Präzise Behandlungen für HR-positives metastasiertes Mammakarzinom: Ein Leitfaden zu neu auftretenden Therapien

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Warum diese Forschung wichtig ist
• Die Rolle von Östrogen bei HR+ Brustkrebs
• Standard endokrine Therapien
• Wie eine Resistenz gegen die endokrine Therapie entsteht
• Eine neue Behandlung in der Praxis: Elacestrant
• Neu auftretende Therapien in späten klinischen Studien
• Was dies für Patientinnen bedeutet
• Einschränkungen der aktuellen Forschung
• Empfehlungen für Patientinnen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• HR+ Brustkrebs ist der häufigste Subtyp, und Östrogen treibt sein Wachstum voran.
• Anti-Östrogen-Therapie plus CDK4/6-Inhibitoren sind der Standard in der Erstlinientherapie bei metastasierter Erkrankung.
• ESR1-Mutationen treten bei 20–40 % der Patientinnen während der Behandlung mit Aromatasehemmern auf.
• Elacestrant, ein oraler SERD, verbesserte das progressionsfreie Überleben bei metastasiertem Brustkrebs mit ESR1-Mutation.
• Genomische Tests auf ESR1- und PIK3CA-Mutationen helfen bei der Steuerung einer personalisierten endokrinen Therapie.

Warum diese Forschung wichtig ist

Brustkrebs ist weltweit die häufigste bei Frauen diagnostizierte Krebsart. Trotz großer Fortschritte in der Früherkennung und Behandlung bleibt er eine führende Ursache für Erkrankungen und Todesfälle. Brustkrebs wird traditionell in drei Subtypen unterteilt, basierend auf den von ihnen exprimierten Rezeptoren: hormonrezeptorpositiv (HR+, etwa 7 von 10 Brustkrebsfällen), HER2-positiv (HER2+, etwa 2 von 10) und triple-negativ (etwa 1 von 10).

HR+-Brustkrebszellen sind auf Östrogen angewiesen, um zu wachsen. Dies macht das Verständnis dafür, wie Östrogen das Tumorwachstum antreibt, entscheidend für die Entwicklung besserer Behandlungen. Moderne molekulare Profiling-Verfahren haben es Ärzten ermöglicht, tiefer in die Gene einzublicken, die das Wachstum, das Überleben und die Bewegung von Krebszellen steuern. Das Ziel ist der Übergang von der Behandlung nach dem Gießkannenprinzip hin zu einer wirklich personalisierten Medizin.

Der therapeutische Ansatz für HR+-Brustkrebs priorisiert heute endokrine Therapien (hormonblockierende Behandlungen) und zielgerichtete Therapien. Diese Strategien zielen darauf ab, Östrogensignale zu unterbinden, während die starken Nebenwirkungen einer Chemotherapie vermieden werden. Für Patientinnen mit metastasierter Erkrankung ist der Standardansatz in der ersten Behandlungslinie die Kombination eines Aromatasehemmers (AI) mit einem CDK4/6-Inhibitor. Diese Kombinationen haben das progressionsfreie Überleben (PFS, die Zeit, die eine Patientin ohne Wachstum des Krebses lebt) verbessert, obwohl ihre Auswirkung auf das Gesamtüberleben (OS) zwischen den Studien variiert.

Dieser Überblick von Ärzten des Beth Israel Deaconess Medical Center, Memorial Sloan Kettering, Winship Cancer Institute, UCLA Health und Massachusetts General Hospital beschreibt, wie sich das Feld entwickelt. Die Autoren heben neue Therapien hervor, die in die klinische Praxis eingezogen sind, vielversprechende Medikamente in späten klinischen Studien sowie die entscheidende Rolle genomischer Tests bei der Steuerung von Behandlungsentscheidungen.

Die Rolle von Östrogen bei HR+-Brustkrebs

Östrogen treibt HR+-Brustkrebs durch eine spezifische biologische Kette von Ereignissen voran. Bei prämenopausalen Frauen produzieren die Eierstöcke Östrogen. Bei postmenopausalen Frauen wandelt der Körper Androgene (männliche Hormone) unter Verwendung von Enzymen namens Aromatasen, die im Fettgewebe zu finden sind, in Östrogen um. Brustkrebszellen, die den Östrogenrezeptor (ER) exprimieren, sind auf Östrogen angewiesen, um Gene anzuschalten, die das Tumorwachstum und das Überleben fördern.

Seit Jahrzehnten werden drei Hauptklassen von Anti-Östrogen-Medikamenten eingesetzt. Jede wirkt unterschiedlich, um diesen Prozess zu unterbrechen:

• Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren (SERMs) — wie Tamoxifen, das an den ER bindet und seine Aktivität im Brustgewebe blockiert.
• Aromatasehemmer (AIs) — wie Letrozol, Anastrozol und Exemestan, die verhindern, dass Androgene in Östrogen umgewandelt werden.
• Selektive Östrogenrezeptor-Degrader (SERDs) — wie Fulvestrant, das an den ER bindet, ihn blockiert und dazu führt, dass die Zelle den Rezeptor vollständig zerstört.

Diese Wirkstoffe sind seit den 1970er Jahren das Rückgrat der Behandlung von HR+-Brustkrebs. Sie alle wirken, indem sie die Östrogenrezeptor-Signalgebung stören, haben jedoch unterschiedliche Mechanismen und Nebenwirkungsprofile.

Standard-Endokrine Therapien

Tamoxifen ist ein SERM, das gewebespezifisch wirkt. Im Brustgewebe wirkt es als Anti-Östrogen und unterdrückt das Tumorwachstum. In anderen Geweben kann es als Östrogen-Agonist (Aktivator) wirken, was einige seiner Effekte erklärt. Tamoxifen wird im Allgemeinen gut vertragen. Häufige Nebenwirkungen sind Hitzewallungen und vaginale Sekrete. Es besteht ein geringes, aber wichtiges Risiko: eine Zunahme um weniger als 1 % für die Wahrscheinlichkeit von Blutgerinnseln (venöse Thromboembolie) und Krebs der Gebärmutterschleimhaut (endometriale Malignität).

Aromatasehemmer — Letrozol, Anastrozol und Exemestan — blockieren das Aromatase-Enzym daran, Androgene in Östrogen umzuwandeln. Sie werden bei postmenopausalen Patientinnen oder bei prämenopausalen Patientinnen eingesetzt, die zusätzlich eine ovariale Suppression mit einem Luteinisierendes-Hormon-Releasing-Hormon-Modulator erhalten. Klinische Studien haben gezeigt, dass Patientinnen, die AIs einnehmen, bessere Ergebnisse erzielen als diejenigen, die Tamoxifen einnehmen. Allerdings haben AIs ihre eigenen Nebenwirkungen, einschließlich Hitzewallungen, Gelenkschmerzen (Arthralgien), vaginale Trockenheit und Verlust der Knochendichte.

Fulvestrant war der erste SERD, der für fortgeschrittenes, endokrin-sensitives Brustkrebs zugelassen wurde. Es wird per Injektion verabreicht, entweder allein bei postmenopausalen Frauen oder kombiniert mit ovarialer Suppression bei prämenopausalen Frauen. Fulvestrant bindet an den ER und löst dessen Abbau über das Ubiquitin-System der Zelle aus, wodurch der Rezeptor effektiv eliminiert wird. Es ist im Allgemeinen sicher, hat jedoch einen entscheidenden Nachteil: es ist nicht oral bioverfügbar, was bedeutet, dass es nicht als Tablette eingenommen werden kann.

Wie sich eine Resistenz gegen die endokrine Therapie entwickelt

Im metastasierten Setting führt eine langfristige Behandlung mit Anti-Östrogen-Therapien unweigerlich zu einer Arzneimittelresistenz. Die Autoren kategorisieren die Resistenz in zwei breite Typen: ER-abhängig und ER-unabhängig.

ER-abhängige Resistenz tritt auf, wenn Krebszellen gegen Anti-Östrogen-Medikamente resistent werden, weiterhin jedoch für ihr Überleben auf die ER-Signalgebung angewiesen sind. Die häufigste Ursache ist eine erworbene Mutation in ESR1, dem Gen, das den Östrogenrezeptor selbst kodiert. Diese Mutationen treten typischerweise in der Liganden-bindenden Domäne auf — dem Teil des Rezeptors, an den Östrogen bindet. Zwei bekannte Mutationen, Y537S und D538G, bewirken, dass der ER konstitutiv aktiv wird, das heißt, er sendet Signale auch ohne Anwesenheit von Östrogen. Diese Mutationen reduzieren zudem die Fähigkeit der Medikamente, an den Rezeptor zu binden.

ESR1-Mutationen sind bei der Erstdiagnose einer metastasierten Erkrankung selten vorhanden. Sie treten jedoch während der Behandlung bei etwa 20 % bis 40 % der Patientinnen mit HR-positivem metastasiertem Mammakarzinom auf (bei 2 bis 4 von jeweils 10 Patientinnen). Dies geschieht, weil die fortgesetzte Anwendung von Aromatasehemmern einen selektiven Druck erzeugt, der das Wachstum mutierter Krebszellen begünstigt. Forschungsergebnisse zeigen, dass ESR1-Mutationen mit einer schlechteren Ansprechrate auf AIs verbunden sind. Interessanterweise bleibt Fulvestrant in diesem Setting im Allgemeinen wirksam, obwohl für eine spezifische Mutation (ESR1 Y537S) berichtet wurde, dass sie die antitumorale Aktivität von Fulvestrant verringert.

ER-unabhängige Resistenz entsteht, wenn Krebszellen alternative Wege finden, um zu überleben, ohne sich auf die ER-Signalgebung zu verlassen. Dabei werden „Umgehungs“-Signalwege aktiviert, die das Wachstum von Krebszellen fördern. Zu den wichtigsten Veränderungen gehören:

• Gene für Rezeptor-Tyrosinkinasen: FGFR, EGFR und ERBB2
• Gene des AKT-Signalwegs: PIK3CA, PTEN und AKT1
• Gene des RAS–MAPK-Signalwegs: NF1 und KRAS
• Gene für Transkriptionsfaktoren, wie z. B. MYC

Diese Mutationen verringern die Wirksamkeit von Anti-Östrogenen. Dennoch sind Tumoren, die diese Veränderungen aufweisen, aufgrund komplexer Querverbindungen zwischen den Signalwegen oft weiterhin auf die ER-Signalgebung angewiesen. Diese Erkenntnis hat zu einer wirksamen Strategie geführt: Die Hemmung des Umgehungs-Signalwegs kann die Abhängigkeit des Tumors von Östrogen wiederherstellen und damit das endokrin-resistente Phänotyp effektiv umkehren.

Dieser Ansatz hat bereits zu zugelassenen Arzneimitteln geführt. Der PI3K-Inhibitor alpelisib ist für Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs und PIK3CA-Mutation zugelassen. Der AKT-Inhibitor capivasertib ist für Patientinnen mit Erkrankungen mit veränderten Signalwegen im AKT-Weg zugelassen. Beide werden zusammen mit einer endokrine Therapie verabreicht.

Die Resistenz gegen Kombinationen aus CDK4/6-Inhibitoren folgt einem anderen Muster. Mutationen in FGFR, KRAS und AKT1 scheinen die Resistenz sowohl gegenüber der Anti-Östrogen-Therapie als auch gegenüber CDK4/6-Inhibitoren zu treiben. Im Gegensatz dazu korrelieren ESR1- und PIK3CA-Mutationen nicht mit einer Resistenz gegen diese Kombinationen. Der Verlust des RB1-Gens, das für ein wichtiges Protein zur Regulation des Zellzyklus kodiert, kann ausreichend sein, um eine Resistenz gegen CDK4/6-Inhibitoren zu verursachen, selbst in Tumoren, die weiterhin empfindlich auf eine endokrine Therapie reagieren.

Eine neue Behandlung in der Praxis: Elacestrant

Im Jahr 2023 hat die FDA elacestrant, den ersten oral verfügbaren SERD, zugelassen. Diese Zulassung hat das Behandlungsspektrum für fortgeschrittenes ER-positives Brustkrebs verändert. Im Gegensatz zu Fulvestrant, das Injektionen erfordert, liegt Elacestrant als Tablette vor.

Präklinische Studien haben gezeigt, dass Elacestrant sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren oder Everolimus wirkt. Wichtig ist, dass es seine antitumorale Aktivität in Labormodellen von ESR1-mutierten, gegen CDK4/6-Inhibitoren resistenten Krebszellen beibehielt. Die Ergebnisse der Phase-I-Studie bestätigten die klinische Wirksamkeit bei Patientinnen mit ESR1-Mutationen, einschließlich solcher, die bereits zuvor CDK4/6-Inhibitoren oder SERDs erhalten hatten, bei einem verträglichen Nebenwirkungsprofil.

Diese Erkenntnisse führten zur Phase-III-Studie EMERALD, die Elacestrant mit der Standard-endokrine Monotherapie verglich. Die Studie schloss Patientinnen mit fortgeschrittenem ER-positivem Brustkrebs ein, deren Erkrankung unter einer CDK4/6-Inhibitor-Kombination plus einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant fortschritt. Der Arm mit der Standardtherapie erhielt die Wahl des Untersuchers zwischen Fulvestrant oder einem anderen Aromatasehemmer. Die Forscher bewerteten den ESR1-Mutationsstatus mittels einer Blutuntersuchung, der Analyse zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) mit dem Guardant360-Next-Generation-Sequencing-Assay.

Die Ergebnisse waren beeindruckend:

• Bei allen Patientinnen (unselektiert) verbesserte Elacestrant das progressionsfreie Überleben mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,70 (95 %-KI 0,55–0,88; P = 0,002). Eine Hazard Ratio unter 1 bedeutet, dass das Medikament das Risiko des Krebsfortschreitens verringerte; eine HR von 0,70 entspricht einem um 30 % geringeren Fortschrittsrisiko.
• Bei Patientinnen mit ESR1-mutiertem Krankheitsverlauf war der Nutzen noch größer: HR 0,55 (95 %-KI 0,39–0,77; P = 0,0005), was einer Verringerung des Fortschrittsrisikos um 45 % entspricht.
• Eine Subgruppenanalyse der Patientinnen, die zuvor Fulvestrant erhalten hatten, zeigte ebenfalls einen anhaltenden Nutzen: HR 0,68 (95 %-KI 0,52–0,90; P = 0,0049).

Diese statistischen Werte sind hochsignifikant. Ein p-Wert von 0,002 bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit, dass das Ergebnis zufällig aufgetreten ist, nur bei 0,2 % liegt. Für die Subgruppe der ESR1-mutierten Erkrankung beträgt der p-Wert 0,0005, was einer Wahrscheinlichkeit von 0,05 % entspricht — ein extrem starker Beleg.

Die Überlebenskurven in der EMERALD-Studie offenbarten ein interessantes Muster. Beide Behandlungsarme zeigten in den ersten Monaten der Therapie einen starken initialen Abfall, was eine Untergruppe von Patientinnen mit endokrin-resistenten Tumoren in diesem späteren Behandlungssetting widerspiegelt. Die Kurven flachten dann ab und trennten sich, was die Patienten mit endokrin-sensibler Erkrankung widerspiegelt, die einen anhaltenden Nutzen zogen.

Die Dauer der vorherigen CDK4/6-Inhibitor-Therapie kann das Ansprechen auf Elacestrant vorhersagen. Patientinnen mit ESR1-mutierten Tumoren, die 12 Monate oder länger zuvor eine CDK4/6-Inhibitor-Behandlung erhalten hatten, hatten ein medianes progressionsfreies Überleben von 8,6 Monaten unter Elacestrant versus 1,9 Monaten unter der Standard-endokrine Therapie (HR 0,41, 95 %-KI 0,26–0,63). Die Autoren schlagen vor, dass eine längere Dauer des Nutzens durch die vorherige CDK4/6-Hemmung ein Surrogatmarker für eine endokrin-abhängige Erkrankung sein kann.

Nebenwirkungen waren in beiden Behandlungsarmen häufig. Die häufigsten waren Müdigkeit, Gelenkschmerzen (Arthralgien), Übelkeit und Erbrechen (häufiger bei Elacestrant) sowie erhöhte Leberenzyme (Transaminasenanstieg). Die Daten zum Gesamtüberleben aus der EMERALD-Studie liegen noch nicht vor.

Die Ergebnisse der EMERALD-Studie führten zur Zulassung von Elacestrant für Patientinnen mit fortgeschrittenem ER+, HER2-negativem Mammakarzinom, die ESR1-Mutationen aufweisen, insbesondere bei solchen mit Krankheitsprogression nach mindestens einer vorherigen Linie endokriner Therapie.

Aufkommende Therapien in späten klinischen Studien

Mehrere weitere endokrine Therapien der nächsten Generation durchlaufen klinische Studien. Drei bemerkenswerte Wirkstoffe sind Camizestrant, Imlunestrant und Giredestrant. Jeder ist ein neuartiges orales SERD, das darauf ausgelegt ist, Resistenzen zu überwinden, insbesondere bei ESR1-mutierten Erkrankungen.

Camizestrant

Camizestrant ist ein oral bioverfügbares SERD, das den Östrogenrezeptor (ER) sowohl degradiert als auch hemmt. In Laborstudien zeigte es antitumorale Aktivität sowohl in ESR1-Wildtyp- als auch in ESR1-mutierten Krebszellen sowie in patientenabgeleiteten Xenograft-(PDX)-Modellen — Tumoren, die aus Patientengewebe in Mäusen gezüchtet wurden. Es zeigte auch Aktivität in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren und mit Wirkstoffen, die den PI3K–AKT–mTOR-Signalweg hemmen, einschließlich Capivasertib, Alpelisib und Everolimus.

Die Phase-I-Studie SERENA-1 hat gezeigt, dass Camizestrant als Monotherapie einen klinischen Nutzen und ein verträgliches Sicherheitsprofil aufweist. In der Phase-II-Studie SERENA-2 wurde Camizestrant dann mit Fulvestrant verglichen. Etwa die Hälfte der Teilnehmerinnen hatte zuvor bereits einen CDK4/6-Inhibitor erhalten, und 36,7 % (etwa 1 von 3) wiesen eine nachweisbare ESR1-Mutation auf.

Wichtige Ergebnisse aus SERENA-2:

• Camizestrant in 75 mg: mediane PFS 7,2 Monate versus 3,7 Monate mit Fulvestrant (HR 0,58, 90%-KI 0,41–0,81; P = 0,012).
• Camizestrant in 150 mg: mediane PFS 7,7 Monate versus 3,7 Monate (HR 0,67, 90%-KI 0,48–0,92; P = 0,016).
• Der Dosierungsarm mit 300 mg wurde vom Sponsor aus Gründen, die nicht mit Sicherheitsbedenken zusammenhingen, vorzeitig beendet.

Wie bei EMERALD war der Nutzen bei Patientinnen mit ESR1-veränderten Tumoren am größten. Ihre mediane PFS betrug 6,3 Monate bei der 75-mg-Dosis und 9,2 Monate bei der 150-mg-Dosis im Vergleich zu 2,2 Monaten mit Fulvestrant. Die adjustierten Hazard-Ratios lagen bei 0,33 (90%-KI 0,18–0,58) für die 75-mg-Dosis und bei 0,55 (90%-KI 0,33–0,89) für die 150-mg-Dosis.

Patientinnen ohne nachweisbare ESR1-Mutationen hatten bei beiden Dosierungen keine signifikant unterschiedliche PFS mit Camizestrant im Vergleich zu Fulvestrant.

Eine explorative Analyse, die Daten aus den Dosierungsgruppen von 75 mg und 150 mg zusammenfasste, bestätigte den Nutzen bei ESR1-mutierten Erkrankungen: eine mediane PFS von 8 Monaten versus 2,2 Monaten mit Fulvestrant (HR 0,44, 90%-KI 0,28–0,68).

Die Dauer des Ansprechens hing auch vom Mutationsprofil des Tumors ab:

• Tumoren mit einer einzelnen ESR1-Mutation sprachen median 12,9 Monate an.
• Tumoren mit mehr als einer ESR1-Variante sprachen median 4,7 Monate an.

Eine Subgruppenanalyse untersuchte spezifische ESR1-Mutationen. Unter 33 Patientinnen mit den ESR1-Y537C/D/N/S-Mutationen führte Camizestrant zu einer medianen PFS von 9,1 Monaten versus 2,3 Monaten mit Fulvestrant (HR 0,46, 90%-KI 0,28–0,76). Unter Patientinnen mit ESR1-D538G führte Camizestrant zu einer medianen PFS von 4,5 Monaten versus 2,2 Monaten (HR 0,61, 90%-KI 0,36–1,03) — ein günstiger Trend, der die statistische Signifikanz nicht erreichte. Die Autoren weisen darauf hin, dass diese kleinen Stichprobengrößen bedeuten, dass die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden sollten.

Die Nebenwirkungen in SERENA-2 waren gut beherrschbar. Die Rate an unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 oder höher lag bei 12,2 % mit Camizestrant 75 mg, bei 13,7 % mit Fulvestrant und bei 21,9 % mit Camizestrant 150 mg. Zu den bemerkenswerten unerwünschten Ereignissen mit Camizestrant gehörten Bradykardie (langsamer Herzschlag, 13,6 %) und Sehstörungen (18,4 %). Alle diese Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2.

Imlunestrant

Imlunestrant ist ein weiteres neuartiges orales SERD. In präklinischen Modellen zeigte Imlunestrant als Monotherapie antiproliferative Aktivität sowohl in ESR1-mutierten als auch in ESR1-wildtypischen Brustkrebszellen sowie in PDX-Modellen. Es zeigte zudem Wirksamkeit in Kombination mit anderen klinisch relevanten Wirkstoffen.

Ein klinischer Test untersucht derzeit Imlunestrant, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Abemaciclib (einem CDK4/6-Inhibitor), im Vergleich zur Wahl des Untersuchers zwischen Fulvestrant und Exemestan. Die Studie rekrutiert Patientinnen mit fortgeschrittenem HR+ Brustkrebs, bei denen die Erkrankung unter vorheriger antiöstrogener Therapie mit oder ohne einen CDK4/6-Inhibitor fortschritt.

Giredestrant

Giredestrant, ein weiteres orales SERD, hemmte in Laborstudien das Wachstum von ER+ Brustkrebszellen und Xenografts. Es zeigte zusätzliche Aktivität in Modellen mit ESR1-mutierten Tumoren, sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit CDK4/6-Inhibitoren.

Die Phase-Ia/Ib-GO39932-Studie testete Giredestrant als Monotherapie, mit oder ohne Palbociclib und mit oder ohne Ovarialfunktionssuppression. Die Teilnehmerinnen hatten zuvor eine endokrine Therapie für lokal fortgeschrittenen oder metastasierten ER+, HER2-negativen Brustkrebs erhalten. Etwa 20 % hatten zuvor Fulvestrant erhalten, und etwa 65 % einen CDK4/6-Inhibitor.

Wichtige Ergebnisse aus GO39932:

• Ein klinischer Nutzen — definiert als Tumoransprechen oder stabiler Krankheitsverlauf für mindestens 6 Monate — wurde bei 48,6 % der 111 Teilnehmerinnen in der Monotherapie-Kohorte beobachtet.
• Die Mehrheit der Patientinnen (86,4 %) erhielt tägliche Dosierungen von entweder 30 mg oder 90–100 mg.
• Etwa die Hälfte aller Patientinnen hatte Tumoren mit ESR1-Mutationen im Ausgangszustand.
• Unter den ESR1-mutierten Patientinnen, die die 30-mg-Dosis erhielten, lag die Rate des klinischen Nutzens bei 61,9 %.

Nebenwirkungen traten bei 72 Patientinnen auf (64,9 %, etwa 2 von 3). Die häufigsten waren Müdigkeit, Gelenkschmerzen, Übelkeit, Bradykardie, erhöhte Leberenzyme (Erhöhungen der Aspartataminotransferase oder Alaninaminotransferase), Durchfall und Hitzewallungen. Vier Patientinnen benötigten Dosisreduktionen. Alle Bradykardie-Ereignisse waren vom Schweregrad Grad 1–2 und dosisabhängig.

Die Phase-II-acelERA-Studie bewertet tägliche Dosierungen von 30 mg Giredestrant im Vergleich zur Wahl des Untersuchers zwischen endokrinen Therapien bei einer ähnlichen Patientinnengruppe.

Was dies für Patientinnen bedeutet

Diese Befunde weisen auf eine klare Richtung hin: Die Behandlung von HR+ metastasiertem Mammakarzinom wird zunehmend personalisiert. Genomische Tests spielen nun eine zentrale Rolle bei der Zuordnung von Patientinnen zur passenden Therapie.

Für Patientinnen, deren Tumoren ESR1-Mutationen aufweisen, verbesserte das orale SERD Elacestrant (bereits zugelassen) das progressionsfreie Überleben, und Camizestrant tat dies in einer Phase-II-Klinischen Studie. Imlunestrant wird derzeit noch in einer Phase-III-Klinischen Studie getestet, und Giredestrant zeigte einen Trend zu einem längeren progressionsfreien Überleben, der jedoch nicht statistisch signifikant war. Die Autoren weisen darauf hin, dass das Ausmaß des Nutzens bei stark vorbehandelten Patientinnen über die neu auftauchenden oralen Antiöstrogen-Medikamente hinweg begrenzt war. In der EMERALD-Studie hatten ESR1-mutierte Patientinnen mit Elacestrant ein um 45 % geringeres Progressionsrisiko als mit der Standard-endokrinen Therapie. In SERENA-2 erfuhren ESR1-mutierte Patientinnen unter Camizestrant ein medianes PFS von 8 bis 9,2 Monaten versus 2,2 Monaten mit Fulvestrant.

Für Patientinnen, deren Tumoren Mutationen in Bypass-Wege wie PIK3CA oder AKT-Veränderungen aufweisen, sind gezielte Inhibitoren (Alpelisib und Capivasertib) nun zugelusste Optionen. Das Prinzip ist bemerkenswert: Die Blockade der Bypass-Wege kann die Abhängigkeit des Tumors vom Östrogen wiederherstellen und die endokrine Therapie erneut wirksam machen.

Für Patientinnen mit endokriner refraktärer Erkrankung stellen Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) — Arzneimittel, die Chemotherapie direkt an Krebszellen liefern, indem sie Proteine wie HER2, HER3 und TROP2 targetieren — eine weitere aufkommende Option dar, die in den Abschnitten dieses Übersichtsartikels jedoch nur kurz diskutiert wird.

Die Autoren betonen, dass die Arzneimittelentwicklung für die große und heterogene Population von Patientinnen mit HR+ Brustkrebs rasch voranschreitet. Es werden Anstrengungen unternommen, um die optimalen Kombinationsstrategien und den besten Ansatz für die Therapiefolge zu identifizieren.

Einschränkungen der aktuellen Forschung

Auf diese Befunde sind mehrere wichtige Einschränkungen anzuwenden. Die Daten zum Gesamtüberleben aus der EMERALD-Studie sind noch unreif, sodass noch nicht klar ist, ob Elacestrant das Leben verlängert oder nur die Progression verzögert. Die Ergebnisse von SERENA-2 stammen aus einer Phase-II-Studie mit relativ kleinen Untergruppen; die Analysen spezifischer ESR1-Mutationen umfassten jeweils nur 33 bzw. 23 Patientinnen, und die Autoren warnen ausdrücklich, dass diese Ergebnisse sorgfältig interpretiert werden sollten.

Patientinnen ohne nachweisbare ESR1-Mutationen profitierten von Camizestrant im Vergleich zu Fulvestrant nicht signifikant. Das bedeutet, dass ein Mutationstest unerlässlich ist — diese Medikamente sind nicht für alle geeignet.

Die Dauer der vorangegangenen CDK4/6-Inhibitor-Therapie als Prädiktor für das Ansprechen auf Elacestrant ist ein explorativer Befund. Sie muss in prospektiven Studien validiert werden, bevor sie zur Steuerung klinischer Entscheidungen genutzt werden kann. Ebenso bleibt die Frage, ob Patientinnen diese Wirkstoffe sequenziell erhalten sollten — beispielsweise einen CDK4/6-Inhibitor nach dem anderen oder einen CDK2-Inhibitor nach einem CDK4/6-Inhibitor — ein Bereich aktiver Forschung.

Der Review weist zudem darauf hin, dass sich Resistenzen gegenüber aktuellen und neu entwickelten Wirkstoffen weiterhin entwickeln werden. Laufende Forschungen zu den molekularen und genomischen Mechanismen der Resistenz werden voraussichtlich eine zentrale Rolle bei der Optimierung der Behandlung spielen.

Empfehlungen für Patientinnen

Für Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem metastasiertem Mammakarzinom deutet diese Forschung auf mehrere praktische Erkenntnisse hin:

1. Fragen Sie nach einem genomischen Test. Die Kenntnis darüber, ob Ihr Tumor eine ESR1-Mutation, eine PIK3CA-Mutation oder andere Veränderungen in Signalwegen aufweist, kann direkt beeinflussen, welche Behandlung für Sie am besten geeignet ist. Der Test kann an einer Tumorgewebsbiopsie oder durch einen Bluttest auf zirkulierende Tumor-DNA durchgeführt werden.
2. Erörtern Sie orale SERD-Optionen mit Ihrem Onkologen. Elacestrant ist nun eine zugelassene Option für ESR1-mutierte Erkrankungen nach einem Fortschreiten unter endokrine Therapie. Andere orale SERDs wie Camizestrant, Imlunestrant und Giredestrant befinden sich in späten klinischen Prüfphasen und könnten bald verfügbar sein.
3. Verstehen Sie die Nebenwirkungsprofile. Jedes Medikament hat unterschiedliche Nebenwirkungen. Elacestrant ist mit Übelkeit und Müdigkeit verbunden. Camizestrant kann eine langsame Herzfrequenz (Bradykardie) und Sehstörungen verursachen, wobei diese in den Prüfungen mild waren. Zu wissen, was zu erwarten ist, hilft Ihnen und Ihrem Behandlungsteam, Symptome frühzeitig zu managen.
4. Fragen Sie nach klinischen Prüfungen. Mehrere Wirkstoffe werden in klinischen Prüfungen untersucht, darunter Imlunestrant mit oder ohne Abemaciclib in der phase-III-Klinischen Prüfung EMBER-3; die phase-II-Klinische Prüfung AcelERA zu Giredestrant hat bereits 303 Patientinnen eingeschlossen, und ihre primäre Analyse zeigte einen Trend zu einem längeren progressionsfreien Überleben, der jedoch nicht statistisch signifikant war.
5. Überwachen Sie die Knochengesundheit. Aromatasehemmer reduzieren die Knochendichte. Regelmäßige Knochendichtemessungen und geeignete Nahrungsergänzungsmittel oder Medikamente können helfen, Frakturen vorzubeugen.

Häufig gestellte Fragen

Was bedeutet es, wenn mein Brustkrebs hormonrezeptorpositiv (HR+) ist?

HR+-Brustkrebszellen sind für ihr Wachstum auf Östrogen angewiesen. Etwa 7 von 10 Brustkrebserkrankungen sind HR+. Die Behandlung blockiert normalerweise Östrogensignale, indem Medikamente wie Tamoxifen, Aromatasehemmer oder Fulvestrant eingesetzt werden. Diese werden oft mit zielgerichteten Therapien kombiniert. Dieser Ansatz kann das Fortschreiten des Krebses verzögern und dabei bei vielen Patientinnen die Nebenwirkungen einer Chemotherapie vermeiden.

Warum würde mein Arzt meinen Tumor auf eine ESR1-Mutation testen?

Wenn Sie ein hormonrezeptorpositives metastasiertes Mammakarzinom haben, kann sich im Laufe der Behandlung, insbesondere nach Einnahme von Aromatasehemmern, eine ESR1-Mutation entwickeln. Diese Mutation macht den Krebs gegen einige Anti-Östrogen-Medikamente resistent. Die Kenntnis der Mutation hilft Ihrem Arzt, eine Behandlung zu wählen, die noch wirkt, wie beispielsweise Elacestrant oder bestimmte neue orale SERDs, da diese bei Patientinnen mit ESR1-mutierten Tumoren als hilfreich erwiesen wurden.

Was ist Elacestrant und wer kann es einnehmen?

Elacestrant ist die erste 2023 zugelassene orale SERD-Pille. Es behandelt fortgeschrittenes ER+, HER2-negatives Brustkrebs mit einer ESR1-Mutation. Es ist für Patientinnen gedacht, deren Erkrankung nach mindestens einer Linie endokrine Therapie fortschritt. In der EMERALD-Prüfung hatten Patientinnen mit ESR1-Mutation, die Elacestrant einnahmen, ein um 45 % geringeres Risiko eines Fortschreitens als diejenigen, die eine Standard-endokrine Therapie erhielten.

Was sind häufige Nebenwirkungen von Elacestrant?

In der EMERALD-Prüfung waren die häufigsten Nebenwirkungen Müdigkeit, Gelenkschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und erhöhte Leberenzyme. Übelkeit war bei Elacestrant häufiger als bei anderen endokrine Therapien. Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen gut behandelbar. Besprechen Sie jegliche Symptome mit Ihrem Behandlungsteam, da ein frühes Management Ihnen helfen kann, während der Behandlung komfortabel zu bleiben.

Gibt es neben Elacestrant weitere neue orale SERD-Medikamente?

Ja, mehrere orale SERDs befinden sich in klinischen Studien der späten Phase, darunter Camizestrant, Imlunestrant und Giredestrant. Camizestrant wurde in der SERENA-2-Studie untersucht, bei der Patientinnen mit ESR1-Mutationen eine mediane progressionsfreie Überlebenszeit von etwa 8 bis 9,2 Monaten aufwiesen, im Vergleich zu 2,2 Monaten unter Fulvestrant. Imlunestrant und Giredestrant werden weiterhin in klinischen Studien bewertet.

Kann ich eine Resistenz gegen die Hormontherapie entwickeln, wenn ich PIK3CA- oder AKT-Mutationen habe?

Ja. Mutationen in PIK3CA, AKT1 oder PTEN können zu einer ER-unabhängigen Resistenz führen, was bedeutet, dass die Krebszellen andere Wege finden, um zu wachsen. Die Blockade dieser Umgehungspfade kann jedoch die Empfindlichkeit gegenüber der endokrine Therapie wiederherstellen. Das Medikament Alpelisib ist für fortgeschrittenes Brustkrebs mit PIK3CA-Mutation zugelassen, und Capivasertib ist für Erkrankungen mit veränderter AKT-Signalweg zugelassen. Beide werden zusammen mit einer endokrine Therapie eingenommen.

Was sollte ich meinen Onkologen bezüglich der genomischen Testung fragen?

Sie können fragen, ob Ihr Tumor auf ESR1-, PIK3CA-, AKT- oder andere Mutationen getestet werden sollte. Die Testung kann an einer Tumorgewebsbiopsie oder durch einen Bluttest auf zirkulierende Tumor-DNA erfolgen. Die Ergebnisse helfen dabei zu bestimmen, ob neue zielgerichtete Medikamente wie Elacestrant, Alpelisib oder Capivasertib für Ihre spezifische Form des Brustkrebses geeignet sind.

Kann eine zweite Meinung meinen Behandlungsplan für hormonrezeptorpositives metastasiertes Mammakarzinom mit einer ESR1-Mutation ändern?

Bei hormonrezeptorpositivem metastasiertem Mammakarzinom hängt die Wahl der Behandlung heute stark von der genomischen Testung ab. Wenn Sie eine ESR1-Mutation haben, haben Studien gezeigt, dass Medikamente wie Elacestrant das Progressionsrisiko im Vergleich zur Standard-endokrine Therapie um 45 % reduzieren. Neuere orale SERDs wie Camizestrant scheinen bei Erkrankungen mit ESR1-Mutation ebenfalls wirksamer zu sein, sind jedoch noch nicht zugelassen. Eine zweite Meinung kann helfen zu bestätigen, dass Ihr Tumor ordnungsgemäß getestet wurde und dass Ihre vorgeschlagene Behandlung – zugelassenes Medikament, zielgerichteter Inhibitor oder klinische Studie – den neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen entspricht. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article: "Precision therapeutics and emerging strategies for HR-positive metastatic breast cancer"

Published in: Nature Reviews Clinical Oncology, DOI: 10.1038/s41571-024-00935-6

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewed Forschung.