Trattamenti di precisione per il carcinoma mammario metastatico con recettori ormonali positivi: una guida alle terapie emergenti

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Perché questa ricerca è importante
• Il ruolo degli estrogeni nel carcinoma mammario HR+
• Terapie endocrine standard
• Come si sviluppa la resistenza alla terapia endocrina
• Un nuovo trattamento nella pratica: Elacestrant
• Terapie emergenti negli studi in fase avanzata
• Cosa significa questo per le pazienti
• Limiti della ricerca attuale
• Raccomandazioni per le pazienti
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Il carcinoma mammario HR+ è il sottotipo più comune e gli estrogeni ne guidano la crescita.
• La terapia anti-estrogenica più gli inibitori di CDK4/6 è lo standard di prima linea per la malattia metastatica.
• Le mutazioni di ESR1 insorgono nel 20–40% delle pazienti durante il trattamento con inibitori dell'aromatasi.
• Elacestrant, un SERD orale, ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione nel carcinoma mammario metastatico con mutazione di ESR1.
• I test genomici per le mutazioni di ESR1 e PIK3CA aiutano a guidare una terapia endocrina personalizzata.

Perché questa ricerca è importante

Il cancro al seno è il tumore più comunemente diagnosticato nelle donne in tutto il mondo. Nonostante i grandi progressi nella diagnosi e nel trattamento, rimane una delle principali cause di malattia e morte. I tumori al seno sono tradizionalmente suddivisi in tre sottotipi in base ai recettori che esprimono: positivo ai recettori ormonali (HR+, circa 7 tumori al seno su 10), HER2-positivo (HER2+, circa 2 su 10) e triplo negativo (circa 1 su 10).

Le cellule del cancro al seno HR+ dipendono dagli estrogeni per crescere. Questo rende essenziale comprendere come gli estrogeni guidano la crescita tumorale per sviluppare trattamenti migliori. La moderna profilazione molecolare ha permesso ai medici di esaminare più a fondo i geni che controllano la crescita, la sopravvivenza e il movimento delle cellule tumorali. L'obiettivo è superare un trattamento uguale per tutti verso una medicina veramente personalizzata.

L'approccio terapeutico per il cancro al seno HR+ ora dà priorità alla terapia endocrina (trattamento che blocca gli ormoni) e alle terapie mirate. Queste strategie mirano a spegnere i segnali degli estrogeni evitando i duri effetti collaterali della chemioterapia. Per i pazienti con malattia metastatica, l'approccio standard di prima linea combina un inibitore dell'aromatasi (IA) con un inibitore di CDK4/6. Queste combinazioni hanno migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS, il tempo in cui un paziente vive senza che il cancro cresca), sebbene il loro effetto sulla sopravvivenza globale (OS) vari tra gli studi.

Questa revisione dei medici del Beth Israel Deaconess Medical Center, del Memorial Sloan Kettering, del Winship Cancer Institute, dell'UCLA Health e del Massachusetts General Hospital descrive come si sta evolvendo il campo. Gli autori evidenziano nuove terapie entrate nella pratica clinica, farmaci promettenti in studi in fase avanzata e il ruolo cruciale dei test genomici nel guidare le decisioni terapeutiche.

Il ruolo degli estrogeni nel cancro al seno HR+

Gli estrogeni guidano il cancro al seno HR+ attraverso una specifica catena biologica di eventi. Nelle donne in premenopausa, le ovaie producono estrogeni. Nelle donne in postmenopausa, il corpo converte gli androgeni (ormoni di tipo maschile) in estrogeni utilizzando enzimi chiamati aromatasi, che si trovano nel tessuto adiposo. Le cellule del cancro al seno che esprimono il recettore degli estrogeni (ER) dipendono dagli estrogeni per attivare i geni che promuovono la crescita e la sopravvivenza del tumore.

Tre classi principali di farmaci anti-estrogeni sono state utilizzate per decenni. Ognuna funziona in modo diverso per interrompere questo processo:

• Modulatori selettivi dei recettori estrogenici (SERM) — come il tamoxifene, che si lega all'ER e ne blocca l'attività nel tessuto mammario.
• Inibitori dell'aromatasi (IA) — come letrozolo, anastrozolo ed exemestane, che impediscono la conversione degli androgeni in estrogeni.
• Degradatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERD) — come il fulvestrant, che si legano all'ER, lo bloccano e inducono la cellula a distruggere completamente il recettore.

Questi agenti sono stati la spina dorsale del trattamento del cancro al seno HR+ dagli anni '70. Funzionano tutti interrompendo la segnalazione del recettore degli estrogeni, ma ognuno ha un meccanismo e un profilo di effetti collaterali diverso.

Terapie endocrine standard

Il tamoxifene è un SERM che agisce in modo tessuto-specifico. Nel tessuto mammario funziona come anti-estrogeno, sopprimendo la crescita tumorale. In altri tessuti può agire come agonista degli estrogeni (attivatore), il che spiega alcuni dei suoi effetti. Il tamoxifene è generalmente ben tollerato. Gli effetti collaterali comuni includono vampate di calore e perdite vaginali. Esiste un rischio piccolo ma importante: un aumento inferiore all'1% della probabilità di coaguli di sangue (tromboembolia venosa) e di cancro del rivestimento uterino (tumore maligno dell'endometrio).

Gli inibitori dell'aromatasi — letrozolo, anastrozolo ed exemestane — bloccano l'enzima aromatasi impedendo la conversione degli androgeni in estrogeni. Sono utilizzati nelle pazienti in postmenopausa, o nelle pazienti in premenopausa che ricevono anche la soppressione ovarica con un modulatore dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante. Studi clinici hanno dimostrato che le pazienti che assumono IA hanno esiti migliori rispetto a quelle che assumono tamoxifene. Tuttavia, gli IA hanno i loro effetti collaterali, tra cui vampate di calore, dolori articolari (artralgie), secchezza vaginale e perdita di densità ossea.

Il fulvestrant è stato il primo SERD approvato per il cancro al seno in stadio avanzato sensibile agli ormoni. Viene somministrato per iniezione, da solo nelle donne in postmenopausa o in combinazione con la soppressione ovarica nelle donne in premenopausa. Il fulvestrant si lega all'ER e ne innesca la degradazione attraverso il sistema ubiquitinico della cellula, eliminando efficacemente il recettore. È generalmente sicuro, ma presenta un limite fondamentale: non è biodisponibile per via orale, il che significa che non può essere assunto come pillola.

Come si sviluppa la resistenza alla terapia endocrina

Nel contesto metastatico, il trattamento prolungato con terapie anti-estrogeniche porta inevitabilmente alla farmacoresistenza. Gli autori classificano la resistenza in due grandi tipi: ER-dipendente ed ER-indipendente.

La resistenza ER-dipendente si verifica quando le cellule tumorali diventano resistenti ai farmaci anti-estrogeni pur dipendendo ancora dalla segnalazione dell'ER per la sopravvivenza. La causa più comune è una mutazione acquisita in ESR1, il gene che codifica il recettore degli estrogeni stesso. Queste mutazioni si verificano tipicamente nel dominio di legame del ligando, la parte del recettore a cui si attaccano gli estrogeni. Due mutazioni ben note, Y537S e D538G, rendono l'ER costitutivamente attivo, il che significa che invia segnali anche in assenza di estrogeni. Queste mutazioni riducono anche la capacità dei farmaci di legarsi al recettore.

Le mutazioni di ESR1 sono raramente presenti quando a una paziente viene diagnosticata per la prima volta una malattia metastatica. Tuttavia, insorgono durante il trattamento in circa il 20%-40% delle pazienti con carcinoma mammario metastatico con recettori ormonali positivi (da 2 a 4 pazienti su 10). Ciò accade perché l'uso continuativo degli inibitori dell'aromatasi crea una pressione selettiva che favorisce la crescita delle cellule tumorali mutate. La ricerca mostra che le mutazioni di ESR1 sono associate a risposte peggiori agli inibitori dell'aromatasi. È interessante notare che il fulvestrant rimane generalmente efficace in questo contesto, sebbene sia stato segnalato che una specifica mutazione (ESR1 Y537S) ne riduca l'attività antitumorale.

La resistenza ER-indipendente si sviluppa quando le cellule tumorali trovano vie alternative per sopravvivere senza dipendere dalla segnalazione del recettore degli estrogeni. Ciò comporta l'attivazione di vie di segnalazione "bypass" che promuovono la crescita delle cellule tumorali. Le alterazioni chiave includono:

• Geni dei recettori tirosin-chinasici: FGFR, EGFR ed ERBB2
• Geni della via di segnalazione AKT: PIK3CA, PTEN e AKT1
• Geni della via di segnalazione RAS–MAPK: NF1 e KRAS
• Geni dei fattori di trascrizione, come MYC

Queste mutazioni riducono l'efficacia degli antiestrogeni. Tuttavia, i tumori che presentano queste alterazioni spesso continuano a dipendere dalla segnalazione del recettore degli estrogeni a causa del complesso crosstalk tra le vie di segnalazione. Questa scoperta ha portato a una strategia efficace: l'inibizione della via di segnalazione bypass può ripristinare la dipendenza del tumore dagli estrogeni, invertendo di fatto il fenotipo endocrino-resistente.

Questo approccio ha già prodotto farmaci approvati. L'inibitore di PI3K alpelisib è approvato per le pazienti con carcinoma mammario avanzato con mutazione di PIK3CA. L'inibitore di AKT capivasertib è approvato per quelle con malattia alterata nella via di segnalazione AKT. Entrambi vengono somministrati insieme alla terapia endocrina.

La resistenza alle combinazioni con inibitori di CDK4/6 segue un modello diverso. Le mutazioni in FGFR, KRAS e AKT1 sembrano determinare la resistenza sia alla terapia antiestrogenica sia agli inibitori di CDK4/6. Al contrario, le mutazioni di ESR1 e PIK3CA non sono correlate alla resistenza a queste combinazioni. La perdita del gene RB1, che codifica per una proteina chiave nella regolazione del ciclo cellulare, può essere sufficiente a causare resistenza agli inibitori di CDK4/6 anche in tumori che rimangono sensibili alla terapia endocrina.

Un nuovo trattamento nella pratica clinica: Elacestrant

Nel 2023, la FDA ha approvato elacestrant, il primo SERD biodisponibile per via orale. Questa approvazione ha cambiato il panorama terapeutico per il carcinoma mammario ER+ in stadio avanzato. A differenza del fulvestrant, che richiede iniezioni, elacestrant si presenta sotto forma di compressa.

Gli studi preclinici hanno dimostrato che elacestrant funziona sia come agente singolo sia in combinazione con gli inibitori di CDK4/6 o everolimus. È importante notare che ha mantenuto l'attività antitumorale nei modelli di laboratorio di cellule tumorali con mutazione di ESR1 e resistenti agli inibitori di CDK4/6. I risultati dello studio di fase I hanno confermato l'attività clinica nelle pazienti con mutazioni di ESR1, comprese quelle che avevano già ricevuto inibitori di CDK4/6 o SERD, con un profilo di effetti collaterali tollerabile.

Questi risultati hanno portato allo studio di fase III EMERALD, che ha confrontato elacestrant con la monoterapia endocrina standard di cura. Lo studio ha arruolato pazienti con carcinoma mammario ER+ in stadio avanzato la cui malattia era progredita durante il trattamento con un inibitore di CDK4/6 più un inibitore dell'aromatasi o fulvestrant. Il braccio di trattamento standard ha ricevuto fulvestrant o un altro inibitore dell'aromatasi a scelta dello sperimentatore. I ricercatori hanno valutato lo stato mutazionale di ESR1 utilizzando un esame del sangue chiamato analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA) con il test di sequenziamento di nuova generazione Guardant360.

I risultati sono stati notevoli:

• In tutte le pazienti (non selezionate), elacestrant ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione con un hazard ratio (HR) di 0,70 (IC al 95% 0,55–0,88; p = 0,002). Un hazard ratio inferiore a 1 significa che il farmaco ha ridotto il rischio di progressione del cancro; un HR di 0,70 si traduce in un rischio di progressione inferiore del 30%.
• Nelle pazienti con malattia con mutazione di ESR1, il beneficio è stato ancora maggiore: HR 0,55 (IC al 95% 0,39–0,77; p = 0,0005), una riduzione del 45% del rischio di progressione.
• Anche un'analisi per sottogruppi delle pazienti che avevano precedentemente ricevuto fulvestrant ha mostrato un beneficio continuativo: HR 0,68 (IC al 95% 0,52–0,90; p = 0,0049).

Queste statistiche sono altamente significative. Un valore p di 0,002 significa che c'è solo una probabilità dello 0,2% che il risultato sia dovuto al caso. Per il sottogruppo con mutazione di ESR1, il valore p di 0,0005 significa una probabilità dello 0,05%, una prova estremamente forte.

Le curve di sopravvivenza nello studio EMERALD hanno rivelato un andamento interessante. Entrambi i bracci di trattamento hanno mostrato un netto calo iniziale nei primi mesi di terapia, che riflette un sottogruppo di pazienti con tumori endocrino-resistenti in questo contesto di trattamento di linea avanzata. Le curve si sono poi appiattite e separate, riflettendo le pazienti con malattia endocrino-sensibile che hanno tratto un beneficio duraturo.

La durata della precedente terapia con inibitori di CDK4/6 può predire la risposta a elacestrant. Le pazienti con tumori con mutazione di ESR1 che avevano ricevuto 12 mesi o più di precedente trattamento con inibitori di CDK4/6 hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione mediana di 8,6 mesi con elacestrant rispetto a 1,9 mesi con la terapia endocrina standard (HR 0,41, IC al 95% 0,26–0,63). Gli autori suggeriscono che una durata maggiore del beneficio derivante dalla precedente inibizione di CDK4/6 possa essere un marcatore surrogato di malattia endocrino-dipendente.

Gli effetti collaterali sono stati comuni in entrambi i bracci di trattamento. I più frequenti sono stati affaticamento, dolore articolare (artralgie), nausea e vomito (più comuni con elacestrant) e aumento degli enzimi epatici (transaminite). I dati di sopravvivenza globale dello studio EMERALD non sono ancora maturi.

I risultati dello studio EMERALD hanno portato all'approvazione di elacestrant per le pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato ER+, HER2-negativo che presenta mutazioni di ESR1, in particolare quelle con progressione della malattia dopo almeno una precedente linea di terapia endocrina.

Terapie emergenti negli studi in fase avanzata

Diverse altre terapie endocrine di nuova generazione stanno avanzando attraverso gli studi clinici. Tre agenti degni di nota sono camizestrant, imlunestrant e giredestrant. Ognuno è un nuovo SERD orale progettato per superare la farmacoresistenza, in particolare nella malattia con mutazione di ESR1.

Camizestrant

Camizestrant è un SERD biodisponibile per via orale che degrada e inibisce il recettore degli estrogeni. Negli studi di laboratorio, ha mostrato attività antitumorale sia nelle cellule tumorali ESR1-wild-type sia in quelle con mutazione di ESR1 e nei modelli di xenotrapianto derivato da paziente (PDX), ovvero tumori cresciuti nei topi a partire da tessuto del paziente. Ha mostrato attività anche in combinazione con gli inibitori di CDK4/6 e con farmaci che hanno come bersaglio la via di segnalazione PI3K–AKT–mTOR, tra cui capivasertib, alpelisib ed everolimus.

Lo studio di fase I SERENA-1 ha stabilito che camizestrant in monoterapia ha un beneficio clinico e un profilo di sicurezza tollerabile. Lo studio di fase II SERENA-2 ha poi confrontato camizestrant con fulvestrant. Circa la metà dei partecipanti aveva ricevuto in precedenza un inibitore di CDK4/6 e il 36,7% (circa 1 su 3) presentava una mutazione di ESR1 rilevabile.

Risultati chiave dello studio SERENA-2:

• Camizestrant alla dose di 75 mg: sopravvivenza libera da progressione mediana di 7,2 mesi rispetto a 3,7 mesi con fulvestrant (HR 0,58, IC al 90% 0,41–0,81; p = 0,012).
• Camizestrant alla dose di 150 mg: sopravvivenza libera da progressione mediana di 7,7 mesi rispetto a 3,7 mesi (HR 0,67, IC al 90% 0,48–0,92; p = 0,016).
• Il braccio di dosaggio da 300 mg è stato interrotto anticipatamente dallo sponsor per motivi diversi da problemi di sicurezza.

Come per lo studio EMERALD, il beneficio è stato maggiore nelle pazienti con tumori con alterazioni di ESR1. La loro sopravvivenza libera da progressione mediana è stata di 6,3 mesi alla dose di 75 mg e di 9,2 mesi alla dose di 150 mg, rispetto a 2,2 mesi con fulvestrant. Gli hazard ratio aggiustati sono stati 0,33 (IC al 90% 0,18–0,58) per la dose da 75 mg e 0,55 (IC al 90% 0,33–0,89) per la dose da 150 mg.

Le pazienti senza mutazioni di ESR1 rilevabili non hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione significativamente diversa con camizestrant rispetto a fulvestrant a nessuna delle due dosi.

Un'analisi esplorativa che ha combinato i dati dei gruppi di dose da 75 mg e 150 mg ha confermato il beneficio nella malattia con mutazione di ESR1: sopravvivenza libera da progressione mediana di 8 mesi rispetto a 2,2 mesi con fulvestrant (HR 0,44, IC al 90% 0,28–0,68).

Anche la durata della risposta dipendeva dal profilo mutazionale del tumore:

• I tumori con una singola mutazione di ESR1 hanno risposto per una mediana di 12,9 mesi.
• I tumori con più di una variante di ESR1 hanno risposto per una mediana di 4,7 mesi.

Un'analisi per sottogruppi ha esaminato specifiche mutazioni di ESR1. Tra le 33 pazienti con le mutazioni ESR1 Y537C/D/N/S, camizestrant ha prodotto una sopravvivenza libera da progressione mediana di 9,1 mesi rispetto a 2,3 mesi con fulvestrant (HR 0,46, IC al 90% 0,28–0,76). Tra le pazienti con ESR1 D538G, camizestrant ha prodotto una sopravvivenza libera da progressione mediana di 4,5 mesi rispetto a 2,2 mesi (HR 0,61, IC al 90% 0,36–1,03), un andamento favorevole che non ha raggiunto la significatività statistica. Gli autori avvertono che le dimensioni ridotte del campione implicano che i risultati debbano essere interpretati con cautela.

Gli effetti collaterali nello studio SERENA-2 sono stati gestibili. Il tasso di eventi avversi di grado 3 o superiore è stato del 12,2% con camizestrant 75 mg, del 13,7% con fulvestrant e del 21,9% con camizestrant 150 mg. Gli eventi avversi degni di nota con camizestrant includevano bradicardia (frequenza cardiaca lenta, 13,6%) e disturbi visivi (18,4%). Tutti questi eventi erano di grado 1 o 2 in termini di gravità.

Imlunestrant

Imlunestrant è un altro nuovo SERD orale. Nei modelli preclinici, imlunestrant in monoterapia ha mostrato attività antiproliferativa sia nelle cellule di carcinoma mammario con mutazione di ESR1 sia in quelle ESR1 wild-type e nei modelli PDX. Ha inoltre mostrato attività quando combinato con altri agenti clinicamente rilevanti.

Uno studio clinico sta attualmente testando imlunestrant, somministrato da solo o con abemaciclib (un inibitore di CDK4/6), rispetto alla scelta dello sperimentatore di fulvestrant o exemestane. Lo studio arruola pazienti con carcinoma mammario HR+ in stadio avanzato la cui malattia è progredita durante una precedente terapia anti-estrogenica, con o senza un inibitore di CDK4/6.

Giredestrant

Giredestrant, un altro SERD orale, ha inibito la crescita di cellule di carcinoma mammario ER+ e di xenotrapianti negli studi di laboratorio. Ha mostrato attività aggiuntiva nei modelli di tumori con mutazione di ESR1, sia da solo sia in combinazione con inibitori di CDK4/6.

Lo studio di fase Ia/Ib GO39932 ha testato giredestrant in monoterapia, con o senza palbociclib e con o senza soppressione ovarica. Le partecipanti avevano precedentemente ricevuto terapia endocrina per carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico ER+, HER2-negativo. Circa il 20% aveva precedentemente ricevuto fulvestrant e circa il 65% aveva ricevuto un inibitore di CDK4/6.

Risultati chiave dello studio GO39932:

• Il beneficio clinico — definito come risposta tumorale o malattia stabile per almeno 6 mesi — è stato osservato nel 48,6% delle 111 partecipanti nella coorte in monoterapia.
• La maggior parte delle pazienti (86,4%) ha ricevuto dosi giornaliere di 30 mg o di 90–100 mg.
• Circa la metà di tutte le pazienti presentava tumori con mutazioni di ESR1 al basale.
• Tra le pazienti con mutazione di ESR1 che ricevevano la dose da 30 mg, il tasso di beneficio clinico è stato del 61,9%.

Gli effetti collaterali si sono verificati in 72 pazienti (64,9%, circa 2 su 3). I più comuni sono stati affaticamento, dolore articolare, nausea, bradicardia, enzimi epatici elevati (aumenti di aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi), diarrea e vampate di calore. Quattro pazienti hanno richiesto riduzioni della dose. Tutti gli eventi di bradicardia erano di grado 1–2 in termini di gravità e dose-dipendenti.

Lo studio di fase II acelERA sta valutando dosi giornaliere di 30 mg di giredestrant rispetto alla scelta dello sperimentatore di terapia endocrina in una popolazione di pazienti simile.

Cosa significa per i pazienti

Questi risultati indicano una direzione chiara: il trattamento del carcinoma mammario metastatico con recettori ormonali positivi sta diventando sempre più personalizzato. I test genomici svolgono ora un ruolo centrale nell'abbinare i pazienti alla terapia giusta.

Per le pazienti i cui tumori presentano mutazioni di ESR1, il SERD orale elacestrant (già approvato) ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione, e camizestrant ha fatto altrettanto in uno studio clinico di fase II. Imlunestrant è ancora in fase di sperimentazione in uno studio clinico di fase III, e giredestrant ha mostrato una tendenza verso una sopravvivenza libera da progressione più lunga che non era statisticamente significativa. Gli autori osservano che, tra i farmaci anti-estrogenici orali emergenti, l'entità del beneficio è stata limitata nelle pazienti pesantemente pretrattate. Nello studio EMERALD, le pazienti con mutazione di ESR1 avevano un rischio di progressione inferiore del 45% con elacestrant rispetto alla terapia endocrina standard. In SERENA-2, le pazienti con mutazione di ESR1 trattate con camizestrant hanno registrato una PFS mediana da 8 a 9,2 mesi rispetto a 2,2 mesi con fulvestrant.

Per le pazienti i cui tumori presentano mutazioni della via di segnalazione alternativa come alterazioni di PIK3CA o AKT, gli inibitori mirati (alpelisib e capivasertib) sono ora opzioni approvate. Il principio è degno di nota: bloccare la via di segnalazione alternativa può ripristinare la dipendenza del tumore dagli estrogeni, rendendo nuovamente efficace la terapia endocrina.

Per le pazienti con malattia refrattaria alla terapia endocrina, i coniugati anticorpo-farmaco (ADC) — farmaci che veicolano la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali tramite proteine bersaglio come HER2, HER3 e TROP2 — rappresentano un'altra opzione emergente, sebbene discussa solo brevemente nelle sezioni di questa revisione.

Gli autori sottolineano che lo sviluppo di farmaci sta procedendo rapidamente per l'ampia ed eterogenea popolazione di pazienti con carcinoma mammario HR+. Sono in corso sforzi per identificare le strategie di combinazione ottimali e il miglior approccio al sequenziamento dei trattamenti.

Limiti della ricerca attuale

A questi risultati si applicano diverse importanti avvertenze. I dati sulla sopravvivenza globale dello studio EMERALD sono ancora immaturi, quindi non è ancora chiaro se elacestrant prolunghi la vita o ritardi solo la progressione. I risultati di SERENA-2 provengono da uno studio di fase II, con sottogruppi relativamente piccoli; le analisi delle specifiche mutazioni di ESR1 hanno coinvolto rispettivamente solo 33 e 23 pazienti, e gli autori avvertono esplicitamente che questi risultati devono essere interpretati con cautela.

Le pazienti senza mutazioni di ESR1 rilevabili non hanno tratto un beneficio significativo da camizestrant rispetto a fulvestrant. Ciò significa che il test delle mutazioni è essenziale: questi farmaci non sono per tutte.

La durata della precedente terapia con inibitori di CDK4/6 come predittore della risposta a elacestrant è un risultato esplorativo. Necessita di una validazione prospettica prima di poter essere utilizzata per guidare le decisioni cliniche. Allo stesso modo, la questione se le pazienti debbano ricevere questi agenti in sequenza — ad esempio, un inibitore di CDK4/6 dopo un altro, o un inibitore di CDK2 dopo un inibitore di CDK4/6 — rimane un'area di ricerca attiva.

La revisione osserva inoltre che la resistenza agli agenti attuali ed emergenti continuerà a svilupparsi. Si prevede che la ricerca in corso sui meccanismi molecolari e genomici della resistenza avrà un ruolo integrale nell'ottimizzazione del trattamento.

Raccomandazioni per le Pazienti

Per le pazienti che vivono con un carcinoma mammario metastatico con recettori ormonali positivi, questa ricerca suggerisce diversi spunti pratici:

1. Chieda informazioni sui test genomici. Sapere se il Suo tumore presenta una mutazione di ESR1, una mutazione di PIK3CA o altre alterazioni delle vie di segnalazione può influenzare direttamente quale trattamento sia migliore per Lei. Il test può essere eseguito su una biopsia tumorale o tramite un esame del sangue per il DNA tumorale circolante.
2. Discuta le opzioni di SERD orali con il Suo oncologo. Elacestrant è ora un'opzione approvata per la malattia con mutazione di ESR1 dopo progressione con la terapia endocrina. Altri SERD orali come camizestrant, imlunestrant e giredestrant sono in studi clinici in fase avanzata e potrebbero diventare disponibili.
3. Comprenda i profili degli effetti collaterali. Ogni farmaco ha effetti collaterali diversi. Elacestrant è associato a nausea e affaticamento. Camizestrant può causare rallentamento del battito cardiaco (bradicardia) e disturbi visivi, sebbene questi siano stati lievi negli studi clinici. Sapere cosa aspettarsi aiuta Lei e il Suo team di cura a gestire i sintomi precocemente.
4. Chieda informazioni sugli studi clinici. Diversi agenti sono in fase di sperimentazione in studi clinici, tra cui imlunestrant con o senza abemaciclib nello studio clinico di fase III EMBER-3; lo studio clinico di fase II acelERA su giredestrant ha già arruolato 303 pazienti e la sua analisi primaria ha mostrato una tendenza verso una sopravvivenza libera da progressione più lunga che non era statisticamente significativa.
5. Monitorare la salute delle ossa. Gli inibitori dell'aromatasi riducono la densità ossea. Scansioni regolari della densità ossea e integratori o farmaci appropriati possono aiutare a prevenire le fratture.

Domande Frequenti

Cosa significa se il mio carcinoma mammario è positivo ai recettori ormonali (HR+)?

Le cellule del carcinoma mammario HR+ dipendono dagli estrogeni per crescere. Circa 7 carcinomi mammari su 10 sono HR+. Il trattamento di solito blocca i segnali degli estrogeni, utilizzando farmaci come tamoxifene, inibitori dell'aromatasi o fulvestrant. Questi sono spesso combinati con terapie mirate. Questo approccio può ritardare la progressione del cancro evitando gli effetti collaterali della chemioterapia in molte pazienti.

Perché il mio medico dovrebbe testare il mio tumore per una mutazione di ESR1?

Se Lei ha un carcinoma mammario metastatico con recettori ormonali positivi, una mutazione di ESR1 può svilupparsi durante il trattamento, specialmente dopo gli inibitori dell'aromatasi. Questa mutazione rende il cancro resistente ad alcuni farmaci anti-estrogeni. Conoscere la mutazione aiuta il Suo medico a scegliere un trattamento che funzioni ancora, come elacestrant o alcuni nuovi SERD orali, perché è stato dimostrato che questi aiutano le pazienti con tumori con mutazione di ESR1.

Cos'è elacestrant e chi può assumerlo?

Elacestrant è la prima pillola SERD orale approvata nel 2023. Tratta il carcinoma mammario in stadio avanzato ER+, HER2-negativo con una mutazione di ESR1. È indicato per le pazienti la cui malattia è progredita dopo almeno una linea di terapia endocrina. Nello studio EMERALD, le pazienti con mutazione di ESR1 che assumevano elacestrant avevano un rischio di progressione inferiore del 45% rispetto a quelle in terapia endocrina standard.

Quali sono gli effetti collaterali comuni di elacestrant?

Nello studio EMERALD, gli effetti collaterali più comuni sono stati affaticamento, dolore articolare, nausea, vomito ed enzimi epatici elevati. La nausea era più comune con elacestrant rispetto ad altri trattamenti endocrini. Gli effetti collaterali erano generalmente gestibili. Discuta qualsiasi sintomo con il Suo team di cura, poiché una gestione precoce può aiutarla a stare meglio durante il trattamento.

Esistono altri nuovi farmaci SERD orali oltre a elacestrant?

Sì, diversi SERD orali sono in sperimentazione in fase avanzata, tra cui camizestrant, imlunestrant e giredestrant. Camizestrant è stato testato nello studio SERENA-2, in cui le pazienti con mutazioni di ESR1 hanno avuto una sopravvivenza libera da progressione mediana di circa 8-9,2 mesi, rispetto ai 2,2 mesi con fulvestrant. Imlunestrant e giredestrant sono ancora in fase di valutazione in studi clinici.

Posso avere una resistenza alla terapia ormonale se ho mutazioni di PIK3CA o AKT?

Sì. Le mutazioni di PIK3CA, AKT1 o PTEN possono causare una resistenza indipendente dal recettore degli estrogeni, il che significa che le cellule tumorali trovano altre vie per crescere. Tuttavia, il blocco di queste vie alternative può ripristinare la sensibilità alla terapia endocrina. Il farmaco alpelisib è approvato per il carcinoma mammario avanzato con mutazione di PIK3CA, e capivasertib è approvato per la malattia con alterazione della via di segnalazione AKT. Entrambi vengono assunti insieme alla terapia endocrina.

Cosa dovrei chiedere al mio oncologo riguardo ai test genomici?

Può chiedere se il suo tumore dovrebbe essere testato per mutazioni di ESR1, PIK3CA, AKT o altre. Il test può essere eseguito su una biopsia tumorale o tramite un esame del sangue per il DNA tumorale circolante. I risultati aiutano a determinare se nuovi farmaci mirati come elacestrant, alpelisib o capivasertib sono appropriati per il suo specifico carcinoma mammario.

Un secondo parere può cambiare il mio piano di trattamento per il carcinoma mammario metastatico con recettori ormonali positivi e una mutazione di ESR1?

Nel carcinoma mammario metastatico con recettori ormonali positivi, la scelta del trattamento dipende ora fortemente dai test genomici. Se lei ha una mutazione di ESR1, farmaci come elacestrant hanno dimostrato negli studi di ridurre il rischio di progressione del 45% rispetto alla terapia endocrina standard. I SERD orali emergenti come camizestrant sembrano anche più efficaci nella malattia con mutazione di ESR1, ma non sono ancora approvati. Un secondo parere può aiutare a confermare che il suo tumore sia stato testato correttamente e che il trattamento proposto — farmaco approvato, inibitore mirato o studio clinico — corrisponda alle evidenze più recenti. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da parte di esperti.

Informazioni sulla fonte

Original article: "Precision therapeutics and emerging strategies for HR-positive metastatic breast cancer"

Published in: Nature Reviews Clinical Oncology, DOI: 10.1038/s41571-024-00935-6

Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria.