Tratamientos de precisión para el cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos: una guía de terapias emergentes

Tabla de contenidos

• Puntos clave
• Por qué es importante esta investigación
• El papel del estrógeno en el cáncer de mama HR+
• Terapias endocrinas estándar
• Cómo se desarrolla la resistencia a la terapia endocrina
• Un nuevo tratamiento en la práctica: elacestrant
• Terapias emergentes en ensayos en fase avanzada
• Qué significa esto para los pacientes
• Limitaciones de la investigación actual
• Recomendaciones para los pacientes
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• El cáncer de mama HR+ es el subtipo más común y el estrógeno impulsa su crecimiento.
• La terapia antiestrogénica más inhibidores de CDK4/6 es el estándar de primera línea para la enfermedad metastásica.
• Las mutaciones de ESR1 surgen en el 20–40 % de los pacientes durante el tratamiento con inhibidores de la aromatasa.
• Elacestrant, un SERD oral, mejoró la supervivencia libre de progresión en el cáncer de mama metastásico con mutación de ESR1.
• Las pruebas genómicas para detectar mutaciones de ESR1 y PIK3CA ayudan a guiar la terapia endocrina personalizada.

Por qué es importante esta investigación

El cáncer de mama es el cáncer más comúnmente diagnosticado en mujeres en todo el mundo. A pesar de los grandes avances en la detección y el tratamiento, sigue siendo una de las principales causas de enfermedad y muerte. Los cánceres de mama se dividen tradicionalmente en tres subtipos según los receptores que expresan: positivo para receptores hormonales (HR+, aproximadamente 7 de cada 10 cánceres de mama), HER2 positivo (HER2+, aproximadamente 2 de cada 10) y triple negativo (aproximadamente 1 de cada 10).

Las células del cáncer de mama HR+ dependen del estrógeno para crecer. Esto hace que comprender cómo el estrógeno impulsa el crecimiento tumoral sea esencial para desarrollar mejores tratamientos. El perfil molecular moderno ha permitido a los médicos profundizar en los genes que controlan el crecimiento, la supervivencia y el movimiento de las células cancerosas. El objetivo es ir más allá del tratamiento único para todos hacia una medicina verdaderamente personalizada.

El enfoque terapéutico para el cáncer de mama HR+ ahora prioriza la terapia endocrina (tratamiento de bloqueo hormonal) y las terapias dirigidas. Estas estrategias buscan interrumpir las señales de estrógeno mientras evitan los efectos secundarios severos de la quimioterapia. Para pacientes con enfermedad metastásica, el enfoque estándar de primera línea combina un inhibidor de la aromatasa (IA) con un inhibidor de CDK4/6. Estas combinaciones han mejorado la supervivencia libre de progresión (SLP, el tiempo que un paciente vive sin que el cáncer crezca), aunque su efecto sobre la supervivencia global (SG) varía entre los ensayos.

Esta revisión de médicos del Beth Israel Deaconess Medical Center, Memorial Sloan Kettering, Winship Cancer Institute, UCLA Health y Massachusetts General Hospital describe cómo está evolucionando el campo. Los autores destacan nuevas terapias que han entrado en la práctica clínica, fármacos prometedores en ensayos en fase avanzada y el papel crucial de las pruebas genómicas para guiar las decisiones de tratamiento.

El papel del estrógeno en el cáncer de mama HR+

El estrógeno impulsa el cáncer de mama HR+ a través de una cadena biológica específica de eventos. En las mujeres premenopáusicas, los ovarios producen estrógeno. En las mujeres posmenopáusicas, el cuerpo convierte los andrógenos (hormonas de tipo masculino) en estrógeno mediante enzimas llamadas aromatasas, que se encuentran en el tejido adiposo. Las células de cáncer de mama que expresan el receptor de estrógeno (RE) dependen del estrógeno para activar genes que promueven el crecimiento y la supervivencia del tumor.

Se han utilizado tres clases principales de fármacos antiestrógenos durante décadas. Cada una funciona de manera diferente para interrumpir este proceso:

• Moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM) — como el tamoxifeno, que se une al RE y bloquea su actividad en el tejido mamario.
• Inhibidores de la aromatasa (IA) — como letrozol, anastrozol y exemestano, que impiden que los andrógenos se conviertan en estrógeno.
• Degradadores selectivos del receptor de estrógeno (SERD) — como fulvestrant, que se unen al RE, lo bloquean y hacen que la célula destruya el receptor por completo.

Estos agentes han sido la base del tratamiento del cáncer de mama HR+ desde la década de 1970. Todos funcionan interrumpiendo la señalización del receptor de estrógeno, pero cada uno tiene un mecanismo y un perfil de efectos secundarios diferentes.

Terapias endocrinas estándar

El tamoxifeno es un SERM que actúa de manera específica según el tejido. En el tejido mamario funciona como un antiestrógeno, suprimiendo el crecimiento tumoral. En otros tejidos puede actuar como un agonista (activador) del estrógeno, lo que explica algunos de sus efectos. El tamoxifeno generalmente se tolera bien. Los efectos secundarios comunes incluyen sofocos y secreción vaginal. Existe un riesgo pequeño pero importante: un aumento de menos del 1% en la probabilidad de coágulos sanguíneos (tromboembolismo venoso) y cáncer del revestimiento uterino (neoplasia maligna endometrial).

Los inhibidores de la aromatasa — letrozol, anastrozol y exemestano — bloquean la enzima aromatasa para que no convierta los andrógenos en estrógeno. Se utilizan en pacientes posmenopáusicas, o en pacientes premenopáusicas que también reciben supresión ovárica con un modulador de la hormona liberadora de hormona luteinizante. Los estudios clínicos han demostrado que las pacientes que toman IA tienen mejores resultados que las que toman tamoxifeno. Sin embargo, los IA tienen sus propios efectos secundarios, que incluyen sofocos, dolor articular (artralgias), sequedad vaginal y pérdida de densidad ósea.

Fulvestrant fue el primer SERD aprobado para el cáncer de mama sensible a la terapia endocrina en estadio avanzado. Se administra mediante inyección, ya sea solo en mujeres posmenopáusicas o combinado con supresión ovárica en mujeres premenopáusicas. Fulvestrant se une al RE y desencadena su degradación a través del sistema de ubiquitina de la célula, eliminando eficazmente el receptor. Generalmente es seguro, pero tiene un inconveniente clave: no es biodisponible por vía oral, lo que significa que no puede tomarse en forma de píldora.

Cómo se desarrolla la resistencia a la terapia endocrina

En el contexto metastásico, el tratamiento prolongado con terapias antiestrógenas conduce inevitablemente a la farmacorresistencia. Los autores clasifican la resistencia en dos tipos amplios: dependiente del RE e independiente del RE.

La resistencia dependiente del RE ocurre cuando las células cancerosas se vuelven resistentes a los fármacos antiestrógenos sin dejar de depender de la señalización del RE para sobrevivir. La causa más común es una mutación adquirida en ESR1, el gen que codifica el propio receptor de estrógeno. Estas mutaciones suelen ocurrir en el dominio de unión al ligando, la parte del receptor donde se une el estrógeno. Dos mutaciones bien conocidas, Y537S y D538G, hacen que el RE se vuelva constitutivamente activo, lo que significa que emite señales incluso sin estrógeno presente. Estas mutaciones también reducen la capacidad de los fármacos para unirse al receptor.

Las mutaciones de ESR1 rara vez están presentes cuando a una paciente se le diagnostica por primera vez una enfermedad metastásica. Sin embargo, surgen durante el tratamiento en aproximadamente el 20% al 40% de las pacientes con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos (de 2 a 4 de cada 10 pacientes). Esto ocurre porque el uso continuo de inhibidores de la aromatasa crea una presión selectiva que favorece el crecimiento de células cancerosas mutadas. Las investigaciones muestran que las mutaciones de ESR1 están vinculadas a respuestas más pobres a los inhibidores de la aromatasa. Curiosamente, el fulvestrant generalmente sigue siendo eficaz en este contexto, aunque se ha informado que una mutación específica (ESR1 Y537S) reduce su actividad antitumoral.

La resistencia independiente del receptor de estrógeno se desarrolla cuando las células cancerosas encuentran formas alternativas de sobrevivir sin depender de la señalización del receptor de estrógeno. Esto implica la activación de vías de señalización "alternativas" que promueven el crecimiento de las células cancerosas. Las alteraciones clave incluyen:

• Genes de receptores tirosina quinasa: FGFR, EGFR y ERBB2
• Genes de la vía de señalización AKT: PIK3CA, PTEN y AKT1
• Genes de la vía de señalización RAS–MAPK: NF1 y KRAS
• Genes de factores de transcripción, como MYC

Estas mutaciones reducen la eficacia de los antiestrógenos. Aun así, los tumores que albergan estas alteraciones a menudo siguen dependiendo de la señalización del receptor de estrógeno debido a la compleja interacción entre vías de señalización. Este conocimiento ha llevado a una estrategia poderosa: inhibir la vía de señalización alternativa puede restaurar la dependencia del tumor al estrógeno, revirtiendo eficazmente el fenotipo resistente a la terapia endocrina.

Este enfoque ya ha producido fármacos aprobados. El inhibidor de PI3K alpelisib está aprobado para pacientes con cáncer de mama avanzado con mutación de PIK3CA. El inhibidor de AKT capivasertib está aprobado para aquellas con enfermedad con alteración de la vía de señalización AKT. Ambos se administran junto con terapia endocrina.

La resistencia a las combinaciones con inhibidores de CDK4/6 sigue un patrón diferente. Las mutaciones en FGFR, KRAS y AKT1 parecen impulsar la resistencia tanto a la terapia antiestrogénica como a los inhibidores de CDK4/6. Por el contrario, las mutaciones de ESR1 y PIK3CA no se correlacionan con la resistencia a estas combinaciones. La pérdida del gen RB1, que codifica una proteína reguladora clave del ciclo celular, puede ser suficiente para causar resistencia a los inhibidores de CDK4/6 incluso en tumores que siguen siendo sensibles a la terapia endocrina.

Un nuevo tratamiento en la práctica: elacestrant

En 2023, la FDA aprobó el elacestrant, el primer degradador selectivo del receptor de estrógeno biodisponible por vía oral. Esta aprobación cambió el panorama del tratamiento para el cáncer de mama avanzado con receptores de estrógeno positivos. A diferencia del fulvestrant, que requiere inyecciones, el elacestrant se presenta en forma de pastilla.

Los estudios preclínicos mostraron que el elacestrant funciona tanto como agente único como en combinación con inhibidores de CDK4/6 o everolimus. Es importante destacar que conservó la actividad antitumoral en modelos de laboratorio de células cancerosas con mutación de ESR1 y resistentes a los inhibidores de CDK4/6. Los resultados del ensayo de fase I confirmaron la actividad clínica en pacientes con mutaciones de ESR1, incluidas aquellas que ya habían recibido inhibidores de CDK4/6 o degradadores selectivos del receptor de estrógeno, con un perfil de efectos secundarios tolerable.

Estos hallazgos llevaron al ensayo de fase III EMERALD, que comparó elacestrant con la monoterapia endocrina estándar. El estudio incluyó a pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores de estrógeno positivos cuya enfermedad había progresado con un inhibidor de CDK4/6 más un inhibidor de la aromatasa o fulvestrant. El grupo de tratamiento estándar recibió fulvestrant u otro inhibidor de la aromatasa, a elección del investigador. Los investigadores evaluaron el estado mutacional de ESR1 mediante un análisis de sangre llamado análisis de ADN tumoral circulante (ADNct) con el ensayo de secuenciación de nueva generación Guardant360.

Los resultados fueron sorprendentes:

• En todas las pacientes (no seleccionadas), elacestrant mejoró la supervivencia libre de progresión con un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 0.70 (IC del 95 %: 0.55–0.88; p = 0.002). Un cociente de riesgos instantáneos inferior a 1 significa que el fármaco redujo el riesgo de progresión del cáncer; un CRI de 0.70 se traduce en un riesgo de progresión un 30% menor.
• En pacientes con enfermedad con mutación de ESR1, el beneficio fue aún mayor: CRI 0.55 (IC del 95 %: 0.39–0.77; p = 0.0005), una reducción del 45% en el riesgo de progresión.
• Un análisis de subgrupos de pacientes que habían recibido fulvestrant previamente también mostró un beneficio continuo: CRI 0.68 (IC del 95 %: 0.52–0.90; p = 0.0049).

Estas estadísticas son altamente significativas. Un valor de p de 0.002 significa que solo hay un 0.2% de probabilidad de que el resultado se haya producido por azar. Para el subgrupo con mutación de ESR1, el valor de p de 0.0005 significa una probabilidad del 0.05%, una evidencia extremadamente sólida.

Las curvas de supervivencia en el ensayo EMERALD revelaron un patrón interesante. Ambos grupos de tratamiento mostraron una caída inicial pronunciada en los primeros meses de terapia, lo que refleja un subgrupo de pacientes con tumores resistentes a la terapia endocrina en este contexto de tratamiento de líneas posteriores. Luego, las curvas se aplanaron y separaron, lo que refleja a las pacientes con enfermedad sensible a la terapia endocrina que obtuvieron un beneficio duradero.

La duración del tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6 puede predecir la respuesta al elacestrant. Las pacientes con tumores con mutación de ESR1 que habían recibido 12 meses o más de tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6 tuvieron una mediana de supervivencia libre de progresión de 8.6 meses con elacestrant versus 1.9 meses con terapia endocrina estándar (CRI 0.41, IC del 95 %: 0.26–0.63). Los autores sugieren que una mayor duración del beneficio del tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6 puede ser un marcador subrogado de enfermedad dependiente de la terapia endocrina.

Los efectos secundarios fueron frecuentes en ambos grupos de tratamiento. Los más frecuentes fueron fatiga, dolor articular (artralgias), náuseas y vómitos (más frecuentes con elacestrant) y elevación de las enzimas hepáticas (transaminitis). Los datos de supervivencia global del estudio EMERALD aún no están maduros.

Los resultados del estudio EMERALD condujeron a la aprobación de elacestrant para pacientes con cáncer de mama avanzado ER+, HER2 negativo que albergan mutaciones de ESR1, específicamente aquellas con progresión de la enfermedad después de al menos una línea previa de terapia endocrina.

Terapias emergentes en ensayos en fase avanzada

Varias otras terapias endocrinas de nueva generación están avanzando en ensayos clínicos. Tres agentes notables son camizestrant, imlunestrant y giredestrant. Cada uno es un SERD oral novedoso diseñado para superar la resistencia, particularmente en la enfermedad con mutación de ESR1.

Camizestrant

Camizestrant es un SERD biodisponible por vía oral que degrada e inhibe el receptor de estrógeno. En estudios de laboratorio, mostró actividad antitumoral tanto en células cancerosas con ESR1 de tipo salvaje como con ESR1 mutado, y en modelos de xenoinjertos derivados de pacientes (PDX): tumores cultivados en ratones a partir de tejido de pacientes. También mostró actividad en combinación con inhibidores de CDK4/6 y con fármacos dirigidos a la vía de señalización PI3K–AKT–mTOR, incluidos capivasertib, alpelisib y everolimus.

El ensayo de fase I SERENA-1 estableció que la monoterapia con camizestrant tiene beneficio clínico y un perfil de seguridad tolerable. El ensayo de fase II SERENA-2 comparó luego camizestrant con fulvestrant. Aproximadamente la mitad de las participantes habían recibido previamente un inhibidor de CDK4/6, y el 36,7 % (aproximadamente 1 de cada 3) tenía una mutación de ESR1 detectable.

Resultados clave del estudio SERENA-2:

• Camizestrant a 75 mg: mediana de supervivencia libre de progresión de 7,2 meses frente a 3,7 meses con fulvestrant (cociente de riesgos instantáneos 0,58; IC del 90 %: 0,41–0,81; valor de p = 0,012).
• Camizestrant a 150 mg: mediana de supervivencia libre de progresión de 7,7 meses frente a 3,7 meses (cociente de riesgos instantáneos 0,67; IC del 90 %: 0,48–0,92; valor de p = 0,016).
• El grupo de dosificación de 300 mg fue suspendido prematuramente por el patrocinador por razones distintas a las preocupaciones de seguridad.

Al igual que con EMERALD, el beneficio fue mayor en pacientes con tumores con alteración de ESR1. Su mediana de supervivencia libre de progresión fue de 6,3 meses con la dosis de 75 mg y de 9,2 meses con la dosis de 150 mg, en comparación con 2,2 meses con fulvestrant. Los cocientes de riesgos instantáneos ajustados fueron de 0,33 (IC del 90 %: 0,18–0,58) para la dosis de 75 mg y de 0,55 (IC del 90 %: 0,33–0,89) para la dosis de 150 mg.

Las pacientes sin mutaciones de ESR1 detectables no tuvieron una supervivencia libre de progresión significativamente diferente con camizestrant en comparación con fulvestrant en ninguna de las dosis.

Un análisis exploratorio que combinó los datos de los grupos de dosis de 75 mg y 150 mg confirmó el beneficio en la enfermedad con mutación de ESR1: mediana de supervivencia libre de progresión de 8 meses frente a 2,2 meses con fulvestrant (cociente de riesgos instantáneos 0,44; IC del 90 %: 0,28–0,68).

La duración de la respuesta también dependió del perfil de mutación del tumor:

• Los tumores con una sola mutación de ESR1 respondieron durante una mediana de 12,9 meses.
• Los tumores con más de una variante de ESR1 respondieron durante una mediana de 4,7 meses.

Un análisis de subgrupos examinó mutaciones de ESR1 específicas. Entre 33 pacientes con las mutaciones ESR1 Y537C/D/N/S, camizestrant produjo una mediana de supervivencia libre de progresión de 9,1 meses frente a 2,3 meses con fulvestrant (cociente de riesgos instantáneos 0,46; IC del 90 %: 0,28–0,76). Entre las pacientes con ESR1 D538G, camizestrant produjo una mediana de supervivencia libre de progresión de 4,5 meses frente a 2,2 meses (cociente de riesgos instantáneos 0,61; IC del 90 %: 0,36–1,03), una tendencia favorable que no alcanzó significación estadística. Los autores advierten que estos tamaños de muestra pequeños significan que los resultados deben interpretarse con precaución.

Los efectos secundarios en el estudio SERENA-2 fueron manejables. La tasa de acontecimientos adversos de grado 3 o superior fue del 12,2 % con camizestrant 75 mg, del 13,7 % con fulvestrant y del 21,9 % con camizestrant 150 mg. Los acontecimientos adversos notables con camizestrant incluyeron bradicardia (frecuencia cardíaca lenta, 13,6 %) y alteraciones visuales (18,4 %). Todos estos acontecimientos fueron de grado 1 o 2 en gravedad.

Imlunestrant

El imlunestrant es otro SERD oral novedoso. En modelos preclínicos, el imlunestrant como agente único mostró actividad antiproliferativa tanto en células de cáncer de mama con mutación de ESR1 como en células de cáncer de mama con ESR1 de tipo salvaje, así como en modelos PDX. También mostró actividad cuando se combinó con otros agentes clínicamente relevantes.

Un ensayo clínico está evaluando actualmente el imlunestrant, administrado solo o con abemaciclib (un inhibidor de CDK4/6), frente a la elección del investigador de fulvestrant o exemestano. El ensayo incluye pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos cuya enfermedad ha progresado con terapia antiestrogénica previa, con o sin un inhibidor de CDK4/6.

Giredestrant

El giredestrant, otro SERD oral, inhibió el crecimiento de células de cáncer de mama con receptores de estrógeno positivos y de xenoinjertos en estudios de laboratorio. Mostró actividad adicional en modelos de tumores con mutación de ESR1, tanto solo como en combinación con inhibidores de CDK4/6.

El ensayo de fase Ia/Ib GO39932 evaluó la monoterapia con giredestrant, con o sin palbociclib y con o sin supresión de la función ovárica. Las participantes habían recibido previamente terapia endocrina para cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con receptores de estrógeno positivos y HER2 negativo. Alrededor del 20 % había recibido fulvestrant previamente, y alrededor del 65 % había recibido un inhibidor de CDK4/6.

Resultados clave de GO39932:

• Se observó beneficio clínico —definido como respuesta tumoral o enfermedad estable durante al menos 6 meses— en el 48,6 % de las 111 participantes de la cohorte de agente único.
• La mayoría de las pacientes (86,4 %) recibió dosis diarias de 30 mg o de 90 a 100 mg.
• Aproximadamente la mitad de todas las pacientes tenían tumores con mutaciones de ESR1 basales.
• Entre las pacientes con mutación de ESR1 que recibieron la dosis de 30 mg, la tasa de beneficio clínico fue del 61,9 %.

Se produjeron efectos secundarios en 72 pacientes (64,9 %, aproximadamente 2 de cada 3). Los más frecuentes fueron fatiga, dolor articular, náuseas, bradicardia, elevación de las enzimas hepáticas (elevaciones de aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa), diarrea y sofocos. Cuatro pacientes requirieron reducciones de dosis. Todos los eventos de bradicardia fueron de grado 1 a 2 en gravedad y dependientes de la dosis.

El ensayo de fase II acelERA está evaluando dosis diarias de 30 mg de giredestrant en comparación con la elección del investigador de terapia endocrina en una población de pacientes similar.

Qué significa esto para los pacientes

Estos hallazgos apuntan a una dirección clara: el tratamiento del cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos se está volviendo cada vez más personalizado. Las pruebas genómicas desempeñan ahora un papel central para emparejar a los pacientes con la terapia adecuada.

Para las pacientes cuyos tumores albergan mutaciones de ESR1, el SERD oral elacestrant (ya aprobado) mejoró la supervivencia libre de progresión, y el camizestrant lo hizo en un ensayo clínico de fase II. El imlunestrant aún se está evaluando en un ensayo clínico de fase III, y el giredestrant mostró una tendencia hacia una mayor supervivencia libre de progresión que no fue estadísticamente significativa. Los autores señalan que, en el conjunto de los medicamentos antiestrogénicos orales emergentes, la magnitud del beneficio ha sido limitada en pacientes muy pretratadas. En el ensayo EMERALD, las pacientes con mutación de ESR1 tuvieron un riesgo de progresión un 45 % menor con elacestrant que con la terapia endocrina estándar. En SERENA-2, las pacientes con mutación de ESR1 tratadas con camizestrant experimentaron una mediana de SLP de 8 a 9,2 meses frente a 2,2 meses con fulvestrant.

Para las pacientes cuyos tumores presentan mutaciones en vías de derivación, como alteraciones de PIK3CA o AKT, los inhibidores dirigidos (alpelisib y capivasertib) son ahora opciones aprobadas. El principio es notable: bloquear la vía de derivación puede restaurar la dependencia del tumor del estrógeno, haciendo que la terapia endocrina vuelva a ser eficaz.

Para las pacientes con enfermedad refractaria a la terapia endocrina, los conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) —fármacos que administran quimioterapia directamente a las células cancerosas a través de proteínas diana como HER2, HER3 y TROP2— representan otra opción emergente, aunque solo se analizan brevemente en las secciones de esta revisión.

Los autores enfatizan que el desarrollo de fármacos está avanzando rápidamente para la población grande y heterogénea de pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos. Se están realizando esfuerzos para identificar las estrategias de combinación óptimas y el mejor enfoque para la secuenciación del tratamiento.

Limitaciones de la investigación actual

Varias advertencias importantes se aplican a estos hallazgos. Los datos de supervivencia global del ensayo EMERALD aún son inmaduros, por lo que todavía no está claro si elacestrant prolonga la vida o solo retrasa la progresión. Los resultados de SERENA-2 provienen de un ensayo de fase II, con subgrupos relativamente pequeños; los análisis de mutaciones específicas de ESR1 incluyeron solo 33 y 23 pacientes respectivamente, y los autores advierten explícitamente que estos resultados deben interpretarse con cautela.

Las pacientes sin mutaciones de ESR1 detectables no se beneficiaron significativamente del camizestrant en comparación con fulvestrant. Esto significa que la prueba de mutaciones es esencial: estos fármacos no son para todas.

La duración de la terapia previa con inhibidores de CDK4/6 como predictor de la respuesta a elacestrant es un hallazgo exploratorio. Necesita validación prospectiva antes de poder utilizarse para guiar las decisiones clínicas. Del mismo modo, la cuestión de si las pacientes deben recibir estos agentes de forma secuencial —por ejemplo, un inhibidor de CDK4/6 tras otro, o un inhibidor de CDK2 tras un inhibidor de CDK4/6— sigue siendo un área de investigación activa.

La revisión también señala que la resistencia a los agentes actuales y emergentes seguirá desarrollándose. Se espera que la investigación en curso sobre los mecanismos moleculares y genómicos de la resistencia tenga un papel integral en la optimización del tratamiento.

Recomendaciones para las pacientes

Para las pacientes que viven con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos, esta investigación sugiere varias conclusiones prácticas:

1. Pregunte sobre las pruebas genómicas. Saber si su tumor porta una mutación de ESR1, una mutación de PIK3CA u otras alteraciones de las vías de señalización puede influir directamente en qué tratamiento es mejor para usted. Las pruebas pueden realizarse en una biopsia del tumor o mediante un análisis de sangre para detectar ADN tumoral circulante.
2. Hable con su oncólogo sobre las opciones de SERD orales. Elacestrant es ahora una opción aprobada para la enfermedad con mutación de ESR1 tras la progresión con terapia endocrina. Otros SERD orales como camizestrant, imlunestrant y giredestrant se encuentran en ensayos en fase avanzada y podrían estar disponibles.
3. Comprenda los perfiles de efectos secundarios. Cada fármaco tiene efectos secundarios diferentes. Elacestrant se asocia con náuseas y fatiga. Camizestrant puede causar frecuencia cardíaca lenta (bradicardia) y alteraciones visuales, aunque fueron leves en los ensayos. Saber qué esperar le ayuda a usted y a su equipo médico a controlar los síntomas de forma temprana.
4. Pregunte sobre los ensayos clínicos. Varios agentes se están probando en ensayos clínicos, incluido imlunestrant con o sin abemaciclib en el ensayo clínico de fase III EMBER-3; el ensayo clínico de fase II acelERA de giredestrant ya ha reclutado a 303 pacientes, y su análisis primario mostró una tendencia hacia una supervivencia libre de progresión más prolongada que no fue estadísticamente significativa.
5. Vigile la salud ósea. Los inhibidores de la aromatasa reducen la densidad ósea. Las exploraciones periódicas de densidad ósea y los suplementos o medicamentos adecuados pueden ayudar a prevenir fracturas.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa que mi cáncer de mama sea positivo para receptores hormonales (HR+)?

Las células del cáncer de mama HR+ dependen del estrógeno para crecer. Alrededor de 7 de cada 10 cánceres de mama son HR+. El tratamiento suele bloquear las señales de estrógeno, utilizando fármacos como tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa o fulvestrant. Estos a menudo se combinan con terapias dirigidas. Este enfoque puede retrasar la progresión de la enfermedad evitando los efectos secundarios de la quimioterapia en muchas pacientes.

¿Por qué mi médico analizaría mi tumor para detectar una mutación de ESR1?

Si usted tiene cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos, puede desarrollarse una mutación de ESR1 durante el tratamiento, especialmente después de los inhibidores de la aromatasa. Esta mutación hace que el cáncer sea resistente a algunos fármacos antiestrógenos. Conocer la mutación ayuda a su médico a elegir un tratamiento que siga funcionando, como elacestrant o ciertos SERD orales nuevos, porque se demostró que estos ayudan a las pacientes con tumores con mutación de ESR1.

¿Qué es elacestrant y quién puede tomarlo?

Elacestrant es la primera píldora de SERD oral aprobada en 2023. Trata el cáncer de mama avanzado ER+, HER2 negativo con una mutación de ESR1. Es para pacientes cuya enfermedad progresó después de al menos una línea de terapia endocrina. En el ensayo EMERALD, las pacientes con mutación de ESR1 que tomaron elacestrant tuvieron un riesgo de progresión un 45 % menor que las que recibieron terapia endocrina estándar.

¿Cuáles son los efectos secundarios comunes de elacestrant?

En el ensayo EMERALD, los efectos secundarios más comunes fueron fatiga, dolor articular, náuseas, vómitos y enzimas hepáticas elevadas. Las náuseas fueron más comunes con elacestrant que con otros tratamientos endocrinos. Los efectos secundarios fueron generalmente manejables. Hable de cualquier síntoma con su equipo médico, ya que el manejo temprano puede ayudarle a mantenerse cómoda durante el tratamiento.

¿Existen otros fármacos SERD orales nuevos además de elacestrant?

Sí, varios SERD orales se encuentran en ensayos clínicos en fase avanzada, incluidos camizestrant, imlunestrant y giredestrant. Camizestrant se evaluó en el ensayo SERENA-2, donde las pacientes con mutaciones de ESR1 tuvieron una mediana de supervivencia libre de progresión de aproximadamente 8 a 9.2 meses, en comparación con 2.2 meses con fulvestrant. Imlunestrant y giredestrant aún se están evaluando en ensayos clínicos.

¿Puedo tener resistencia a la terapia hormonal si tengo mutaciones de PIK3CA o AKT?

Sí. Las mutaciones en PIK3CA, AKT1 o PTEN pueden causar resistencia independiente del receptor de estrógeno, lo que significa que las células cancerosas encuentran otras vías para crecer. Sin embargo, bloquear estas vías alternativas puede restaurar la sensibilidad a la terapia endocrina. El fármaco alpelisib está aprobado para el cáncer de mama avanzado con mutación de PIK3CA, y capivasertib está aprobado para la enfermedad con alteración de la vía AKT. Ambos se toman junto con terapia endocrina.

¿Qué debo preguntarle a mi oncólogo sobre las pruebas genómicas?

Puede preguntar si se debe analizar su tumor para detectar mutaciones de ESR1, PIK3CA, AKT u otras. Las pruebas se pueden realizar en una biopsia del tumor o mediante un análisis de sangre para detectar ADN tumoral circulante. Los resultados ayudan a determinar si nuevos fármacos dirigidos como elacestrant, alpelisib o capivasertib son apropiados para su tipo específico de cáncer de mama.

¿Puede una segunda opinión cambiar mi plan de tratamiento para el cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos con una mutación de ESR1?

En el cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos, la elección del tratamiento ahora depende en gran medida de las pruebas genómicas. Si tiene una mutación de ESR1, se ha demostrado en ensayos que fármacos como elacestrant reducen el riesgo de progresión en un 45% en comparación con la terapia endocrina estándar. Los SERD orales emergentes como camizestrant también parecen ser más eficaces en la enfermedad con mutación de ESR1, pero aún no están aprobados. Una segunda opinión puede ayudar a confirmar que su tumor se analizó correctamente y que el tratamiento propuesto (fármaco aprobado, inhibidor dirigido o ensayo clínico) coincide con la evidencia más reciente. Diagnostic Detectives Network ofrece segundas opiniones expertas independientes.

Información de la fuente

Original article: "Precision therapeutics and emerging strategies for HR-positive metastatic breast cancer"

Published in: Nature Reviews Clinical Oncology, DOI: 10.1038/s41571-024-00935-6

Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares.