Tratamentos de Precisão para Câncer de Mama Metastático com Receptores Hormonais Positivos: Um Guia para Terapias Emergentes

Índice

• Pontos-Chave
• Por Que Esta Pesquisa é Importante
• O Papel do Estrogênio no Câncer de Mama HR+
• Terapias Endócrinas Padrão
• Como se Desenvolve a Resistência à Terapia Endócrina
• Um Novo Tratamento na Prática: Elacestranto
• Terapias Emergentes em Ensaios de Fase Avançada
• O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações da Pesquisa Atual
• Recomendações para Pacientes
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• O câncer de mama HR+ é o subtipo mais comum, e o estrogênio impulsiona seu crescimento.
• A terapia antiestrogênica combinada com inibidores de CDK4/6 é o padrão de primeira linha para doença metastática.
• Mutações ESR1 surgem em 20–40% das pacientes durante o tratamento com inibidores da aromatase.
• O elacestranto, um SERD oral, melhorou a sobrevida livre de progressão no câncer de mama metastático com mutação ESR1.
• O teste genômico para mutações em ESR1 e PIK3CA ajuda a orientar a terapia endócrina personalizada.

Por que esta pesquisa é importante

O câncer de mama é o câncer mais comumente diagnosticado em mulheres em todo o mundo. Apesar dos grandes avanços na detecção e no tratamento, continua sendo uma das principais causas de doença e morte. Os cânceres de mama são tradicionalmente divididos em três subtipos com base nos receptores que expressam: com receptores hormonais positivos (HR+, cerca de 7 em cada 10 cânceres de mama), HER2-positivo (HER2+, cerca de 2 em cada 10) e triplo negativo (cerca de 1 em cada 10).

As células do câncer de mama HR+ dependem do estrogênio para crescer. Isso torna essencial entender como o estrogênio impulsiona o crescimento do tumor para desenvolver melhores tratamentos. O perfil molecular moderno permitiu que os médicos analisassem mais profundamente os genes que controlam o crescimento, a sobrevivência e o movimento das células cancerígenas. O objetivo é ir além do tratamento único para todos em direção a uma medicina verdadeiramente personalizada.

A abordagem terapêutica para o câncer de mama HR+ agora prioriza a terapia endócrina (tratamento de bloqueio hormonal) e as terapias-alvo. Essas estratégias visam interromper os sinais de estrogênio, evitando os efeitos colaterais agressivos da quimioterapia. Para pacientes com doença metastática, a abordagem padrão de primeira linha combina um inibidor da aromatase (IA) com um inibidor de CDK4/6. Essas combinações melhoraram a sobrevida livre de progressão (SLP, o tempo que uma paciente vive sem o crescimento do câncer), embora seu efeito na sobrevida global (SG) varie entre os ensaios.

Esta revisão de médicos do Beth Israel Deaconess Medical Center, Memorial Sloan Kettering, Winship Cancer Institute, UCLA Health e Massachusetts General Hospital descreve como o campo está evoluindo. Os autores destacam novas terapias que entraram na prática clínica, medicamentos promissores em ensaios de fase avançada e o papel crucial do teste genômico na orientação das decisões de tratamento.

O papel do estrogênio no câncer de mama HR+

O estrogênio impulsiona o câncer de mama HR+ por meio de uma cadeia biológica específica de eventos. Em mulheres na pré-menopausa, os ovários produzem estrogênio. Em mulheres na pós-menopausa, o corpo converte androgênios (hormônios de tipo masculino) em estrogênio usando enzimas chamadas aromatases, que são encontradas no tecido adiposo. As células do câncer de mama que expressam o receptor de estrogênio (RE) dependem do estrogênio para ativar genes que promovem o crescimento e a sobrevivência do tumor.

Três classes principais de medicamentos antiestrogênicos têm sido usadas há décadas. Cada uma funciona de maneira diferente para interromper esse processo:

• Moduladores seletivos do receptor estrogênico (SERMs) — como o tamoxifeno, que se liga ao RE e bloqueia sua atividade no tecido mamário.
• Inibidores da aromatase (IAs) — como letrozol, anastrozol e exemestano, que impedem a conversão de androgênios em estrogênio.
• Degradadores seletivos do receptor estrogênico (SERDs) — como o fulvestranto, que se ligam ao RE, bloqueiam-no e fazem com que a célula destrua completamente o receptor.

Esses agentes têm sido a base do tratamento do câncer de mama HR+ desde a década de 1970. Todos funcionam interrompendo a sinalização do receptor de estrogênio, mas cada um tem um mecanismo e um perfil de efeitos colaterais diferentes.

Terapias endócrinas padrão

O tamoxifeno é um SERM que age de maneira tecido-específica. No tecido mamário, funciona como um antiestrogênico, suprimindo o crescimento do tumor. Em outros tecidos, pode atuar como um agonista (ativador) do estrogênio, o que explica alguns de seus efeitos. O tamoxifeno é geralmente bem tolerado. Os efeitos colaterais comuns incluem ondas de calor e corrimento vaginal. Existe um risco pequeno, mas importante: um aumento de menos de 1% na chance de coágulos sanguíneos (tromboembolismo venoso) e câncer do revestimento uterino (malignidade endometrial).

Os inibidores da aromatase — letrozol, anastrozol e exemestano — bloqueiam a enzima aromatase, impedindo a conversão de androgênios em estrogênio. Eles são usados em pacientes na pós-menopausa, ou em pacientes na pré-menopausa que também recebem supressão da função ovariana com um modulador do hormônio liberador do hormônio luteinizante. Estudos clínicos mostraram que pacientes que tomam IAs têm melhores resultados do que aquelas que tomam tamoxifeno. No entanto, os IAs têm seus próprios efeitos colaterais, incluindo ondas de calor, dor nas articulações (artralgias), ressecamento vaginal e perda de densidade óssea.

O fulvestranto foi o primeiro SERD aprovado para câncer de mama sensível à endócrina em estágio avançado. É administrado por injeção, isoladamente em mulheres na pós-menopausa ou combinado com supressão da função ovariana em mulheres na pré-menopausa. O fulvestranto se liga ao RE e desencadeia sua degradação por meio do sistema de ubiquitina da célula, eliminando efetivamente o receptor. Geralmente é seguro, mas tem uma desvantagem fundamental: não é biodisponível por via oral, o que significa que não pode ser tomado como comprimido.

Como se desenvolve a resistência à terapia endócrina

No cenário metastático, o tratamento prolongado com terapias antiestrogênicas leva inevitavelmente à resistência a medicamentos. Os autores categorizam a resistência em dois tipos amplos: dependente de RE e independente de RE.

A resistência dependente de RE ocorre quando as células cancerígenas se tornam resistentes aos medicamentos antiestrogênicos, mas ainda dependem da sinalização do RE para sobreviver. A causa mais comum é uma mutação adquirida no ESR1, o gene que codifica o próprio receptor de estrogênio. Essas mutações geralmente ocorrem no domínio de ligação ao ligante — a parte do receptor onde o estrogênio se liga. Duas mutações bem conhecidas, Y537S e D538G, fazem com que o RE se torne constitutivamente ativo, o que significa que ele dispara sinais mesmo sem a presença de estrogênio. Essas mutações também reduzem a capacidade dos medicamentos de se ligarem ao receptor.

As mutações de ESR1 raramente estão presentes quando uma paciente é diagnosticada pela primeira vez com doença metastática. No entanto, elas surgem durante o tratamento em cerca de 20% a 40% das pacientes com câncer de mama metastático com receptores hormonais positivos (2 a 4 em cada 10 pacientes). Isso acontece porque o uso contínuo de inibidores da aromatase cria uma pressão seletiva que favorece o crescimento de células cancerosas mutadas. Pesquisas mostram que as mutações de ESR1 estão ligadas a respostas mais pobres aos IAs. Curiosamente, o fulvestranto geralmente permanece eficaz nesse cenário, embora tenha sido relatado que uma mutação específica (ESR1 Y537S) reduz sua atividade antitumoral.

A resistência independente de ER se desenvolve quando as células cancerosas encontram formas alternativas de sobreviver sem depender da sinalização de ER. Isso envolve a ativação de vias de "desvio" que promovem o crescimento das células cancerosas. As alterações principais incluem:

• Genes de receptores tirosina quinase: FGFR, EGFR e ERBB2
• Genes da via de sinalização AKT: PIK3CA, PTEN e AKT1
• Genes da via RAS–MAPK: NF1 e KRAS
• Genes de fatores de transcrição, como MYC

Essas mutações reduzem a eficácia dos antiestrogênios. Ainda assim, os tumores que abrigam essas alterações frequentemente continuam a depender da sinalização de ER devido à complexa intercomunicação entre as vias. Essa percepção levou a uma estratégia poderosa: inibir a via de desvio pode restaurar a dependência do tumor ao estrogênio, revertendo efetivamente o fenótipo de resistência endócrina.

Essa abordagem já produziu medicamentos aprovados. O inibidor de PI3K alpelisib é aprovado para pacientes com câncer de mama avançado com mutação de PIK3CA. O inibidor de AKT capivasertib é aprovado para aquelas com doença alterada na via AKT. Ambos são administrados juntamente com a terapia endócrina.

A resistência às combinações com inibidores de CDK4/6 segue um padrão diferente. Mutações em FGFR, KRAS e AKT1 parecem impulsionar a resistência tanto à terapia antiestrogênica quanto aos inibidores de CDK4/6. Em contraste, as mutações de ESR1 e PIK3CA não se correlacionam com a resistência a essas combinações. A perda do gene RB1, que codifica uma proteína reguladora chave do ciclo celular, pode ser suficiente para causar resistência aos inibidores de CDK4/6 mesmo em tumores que permanecem sensíveis à terapia endócrina.

Um Novo Tratamento na Prática: Elacestranto

Em 2023, a FDA aprovou o elacestranto, o primeiro SERD biodisponível por via oral. Essa aprovação mudou o cenário de tratamento para o câncer de mama ER+ em estágio avançado. Ao contrário do fulvestranto, que requer injeções, o elacestranto vem em forma de comprimido.

Estudos pré-clínicos mostraram que o elacestranto funciona tanto como agente único quanto em combinação com inibidores de CDK4/6 ou everolimo. É importante ressaltar que ele manteve a atividade antitumoral em modelos laboratoriais de células cancerosas com mutação de ESR1 e resistentes a inibidores de CDK4/6. Os resultados do ensaio de fase I confirmaram a atividade clínica em pacientes com mutações de ESR1, incluindo aquelas que já haviam recebido inibidores de CDK4/6 ou SERDs, com um perfil de efeitos colaterais tolerável.

Esses achados levaram ao ensaio de fase III EMERALD, que comparou o elacestranto com a monoterapia endócrina padrão de tratamento. O estudo inscreveu pacientes com câncer de mama ER+ em estágio avançado cuja doença havia progredido com um inibidor de CDK4/6 mais um IA ou fulvestranto. O braço de tratamento padrão recebeu a escolha do investigador de fulvestranto ou outro IA. Os pesquisadores avaliaram o status mutacional de ESR1 usando um exame de sangue chamado análise de DNA tumoral circulante (ctDNA) com o ensaio de sequenciamento de próxima geração Guardant360.

Os resultados foram impressionantes:

• Em todas as pacientes (não selecionadas), o elacestranto melhorou a SLP com uma razão de riscos (HR) de 0,70 (IC de 95% 0,55–0,88; P = 0,002). Uma razão de riscos abaixo de 1 significa que o medicamento reduziu o risco de progressão do câncer; uma HR de 0,70 se traduz em um risco 30% menor de progressão.
• Em pacientes com doença com mutação de ESR1, o benefício foi ainda maior: HR 0,55 (IC de 95% 0,39–0,77; P = 0,0005), uma redução de 45% no risco de progressão.
• Uma análise de subgrupo de pacientes que haviam recebido fulvestranto anteriormente também mostrou benefício contínuo: HR 0,68 (IC de 95% 0,52–0,90; P = 0,0049).

Essas estatísticas são altamente significativas. Um valor de p de 0,002 significa que há apenas 0,2% de chance de o resultado ter ocorrido por acaso. Para o subgrupo com mutação de ESR1, o valor de p de 0,0005 significa uma chance de 0,05% — evidência extremamente forte.

As curvas de sobrevida no ensaio EMERALD revelaram um padrão interessante. Ambos os braços de tratamento mostraram uma queda inicial acentuada nos primeiros meses de terapia, refletindo um subgrupo de pacientes com tumores resistentes à endocrinoterapia nesse cenário de tratamento de linha posterior. As curvas então se achataram e se separaram, refletindo pacientes com doença sensível à endocrinoterapia que obtiveram benefício duradouro.

A duração da terapia prévia com inibidor de CDK4/6 pode prever a resposta ao elacestranto. Pacientes com tumores com mutação de ESR1 que haviam recebido 12 meses ou mais de tratamento prévio com inibidor de CDK4/6 tiveram uma SLP mediana de 8,6 meses com elacestranto versus 1,9 meses com terapia endócrina padrão (HR 0,41, IC de 95% 0,26–0,63). Os autores sugerem que uma maior duração do benefício da inibição prévia de CDK4/6 pode ser um marcador substituto de doença dependente de endócrino.

Os efeitos colaterais foram comuns em ambos os braços de tratamento. Os mais frequentes foram fadiga, dor nas articulações (artralgias), náuseas e vômitos (mais comuns com elacestranto) e elevação das enzimas hepáticas (transaminite). Os dados de sobrevida global do EMERALD ainda não estão maduros.

Os resultados do EMERALD levaram à aprovação do elacestranto para pacientes com câncer de mama avançado RE+, HER2-negativo que abrigam mutações ESR1, especificamente aquelas com progressão da doença após pelo menos uma linha anterior de terapia endócrina.

Terapias Emergentes em Ensaios de Fase Avançada

Várias outras terapias endócrinas de próxima geração estão avançando em ensaios clínicos. Três agentes notáveis são o camizestranto, o imlunestranto e o giredestranto. Cada um é um novo SERD oral projetado para superar a resistência, particularmente na doença com mutação ESR1.

Camizestranto

O camizestranto é um SERD biodisponível por via oral que degrada e inibe o RE. Em estudos de laboratório, mostrou atividade antitumoral tanto em células cancerígenas ESR1-tipo selvagem quanto ESR1-mutante e em modelos de xenoenxerto derivado de paciente (PDX) — tumores cultivados em camundongos a partir de tecido do paciente. Também mostrou atividade em combinação com inibidores de CDK4/6 e com medicamentos direcionados à via de sinalização PI3K–AKT–mTOR, incluindo capivasertibe, alpelisibe e everolimo.

O ensaio de fase I SERENA-1 estabeleceu que a monoterapia com camizestranto tem benefício clínico e um perfil de segurança tolerável. O ensaio de fase II SERENA-2 comparou então o camizestranto com o fulvestranto. Cerca de metade dos participantes havia recebido previamente um inibidor de CDK4/6, e 36,7% (cerca de 1 em 3) tinham uma mutação ESR1 detectável.

Principais resultados do SERENA-2:

• Camizestranto a 75 mg: mediana de SLP de 7,2 meses versus 3,7 meses com fulvestranto (RR 0,58, IC de 90% 0,41–0,81; P = 0,012).
• Camizestranto a 150 mg: mediana de SLP de 7,7 meses versus 3,7 meses (RR 0,67, IC de 90% 0,48–0,92; P = 0,016).
• O braço de dosagem de 300 mg foi interrompido precocemente pelo patrocinador por motivos diferentes de preocupações de segurança.

Assim como no EMERALD, o benefício foi maior em pacientes com tumores com alteração de ESR1. A mediana de SLP foi de 6,3 meses na dose de 75 mg e 9,2 meses na dose de 150 mg, em comparação com 2,2 meses com fulvestranto. As razões de risco ajustadas foram 0,33 (IC de 90% 0,18–0,58) para a dose de 75 mg e 0,55 (IC de 90% 0,33–0,89) para a dose de 150 mg.

Pacientes sem mutações ESR1 detectáveis não tiveram SLP significativamente diferente com camizestranto em comparação com fulvestranto em nenhuma das doses.

Uma análise exploratória combinando dados dos grupos de dose de 75 mg e 150 mg confirmou o benefício na doença com mutação ESR1: mediana de SLP de 8 meses versus 2,2 meses com fulvestranto (RR 0,44, IC de 90% 0,28–0,68).

A duração da resposta também dependeu do perfil de mutação do tumor:

• Tumores com uma única mutação ESR1 responderam por uma mediana de 12,9 meses.
• Tumores com mais de uma variante ESR1 responderam por uma mediana de 4,7 meses.

Uma análise de subgrupo examinou mutações ESR1 específicas. Entre 33 pacientes com as mutações ESR1 Y537C/D/N/S, o camizestranto produziu uma mediana de SLP de 9,1 meses versus 2,3 meses com fulvestranto (RR 0,46, IC de 90% 0,28–0,76). Entre pacientes com ESR1 D538G, o camizestranto produziu uma mediana de SLP de 4,5 meses versus 2,2 meses (RR 0,61, IC de 90% 0,36–1,03) — uma tendência favorável que não atingiu significância estatística. Os autores alertam que esses tamanhos de amostra pequenos significam que os resultados devem ser interpretados com cautela.

Os efeitos colaterais no SERENA-2 foram controláveis. A taxa de eventos adversos de grau 3 ou superior foi de 12,2% com camizestranto 75 mg, 13,7% com fulvestranto e 21,9% com camizestranto 150 mg. Eventos adversos notáveis com camizestranto incluíram bradicardia (frequência cardíaca lenta, 13,6%) e distúrbios visuais (18,4%). Todos esses eventos foram de gravidade grau 1 ou 2.

Imlunestranto

O imlunestranto é outro SERD oral inovador. Em modelos pré-clínicos, o imlunestranto em monoterapia demonstrou atividade antiproliferativa tanto em células de câncer de mama com mutação de ESR1 quanto em células de tipo selvagem para ESR1, bem como em modelos PDX. Também demonstrou atividade quando combinado com outros agentes clinicamente relevantes.

Um ensaio clínico está agora testando o imlunestranto, administrado isoladamente ou com abemaciclib (um inibidor de CDK4/6), em comparação com a escolha do investigador de fulvestranto ou exemestano. O ensaio inclui pacientes com câncer de mama HR+ em estágio avançado cuja doença progrediu com terapia antiestrogênica prévia, com ou sem um inibidor de CDK4/6.

Giredestranto

O giredestranto, outro SERD oral, inibiu o crescimento de células de câncer de mama ER+ e de xenoenxertos em estudos laboratoriais. Demonstrou atividade adicional em modelos de tumores com mutação de ESR1, tanto isoladamente quanto em combinação com inibidores de CDK4/6.

O ensaio de fase Ia/Ib GO39932 testou a monoterapia com giredestranto, com ou sem palbociclibe e com ou sem supressão da função ovariana. As participantes haviam recebido terapia endócrina prévia para câncer de mama localmente avançado ou metastático ER+, HER2-negativo. Cerca de 20% haviam recebido fulvestranto anteriormente, e cerca de 65% haviam recebido um inibidor de CDK4/6.

Principais resultados do GO39932:

• Benefício clínico — definido como resposta tumoral ou doença estável por pelo menos 6 meses — foi observado em 48,6% das 111 participantes na coorte de monoterapia.
• A maioria das pacientes (86,4%) recebeu doses diárias de 30 mg ou 90–100 mg.
• Cerca de metade de todas as pacientes apresentava tumores com mutações de ESR1 no início do estudo.
• Entre as pacientes com mutação de ESR1 que receberam a dose de 30 mg, a taxa de benefício clínico foi de 61,9%.

Efeitos colaterais ocorreram em 72 pacientes (64,9%, cerca de 2 em cada 3). Os mais comuns foram fadiga, dor articular, náusea, bradicardia, elevação das enzimas hepáticas (elevações de aspartato aminotransferase ou alanina aminotransferase), diarreia e ondas de calor. Quatro pacientes necessitaram de redução de dose. Todos os eventos de bradicardia foram de gravidade grau 1–2 e dependentes da dose.

O ensaio de fase II acelERA está avaliando doses diárias de 30 mg de giredestranto em comparação com a escolha do investigador de terapia endócrina em uma população de pacientes semelhante.

O Que Isso Significa para os Pacientes

Esses achados apontam para uma direção clara: o tratamento do câncer de mama metastático com receptores hormonais positivos está se tornando cada vez mais personalizado. O teste genômico agora desempenha um papel central na correspondência entre os pacientes e a terapia adequada.

Para pacientes cujos tumores abrigam mutações de ESR1, o SERD oral elacestranto (já aprovado) melhorou a sobrevida livre de progressão, e o camizestranto o fez em um ensaio clínico de fase II. O imlunestranto ainda está sendo testado em um ensaio clínico de fase III, e o giredestranto mostrou uma tendência a uma sobrevida livre de progressão mais longa que não foi estatisticamente significativa. Os autores observam que, entre os medicamentos antiestrogênicos orais emergentes, a magnitude do benefício tem sido limitada em pacientes intensamente pré-tratados. No ensaio EMERALD, pacientes com mutação de ESR1 tiveram um risco 45% menor de progressão com elacestranto do que com a terapia endócrina padrão. No SERENA-2, pacientes com mutação de ESR1 em uso de camizestranto apresentaram uma mediana de SLP de 8 a 9,2 meses versus 2,2 meses com fulvestranto.

Para pacientes cujos tumores apresentam mutações em vias alternativas, como alterações de PIK3CA ou AKT, os inibidores direcionados (alpelisibe e capivasertibe) são agora opções aprovadas. O princípio é notável: o bloqueio da via alternativa pode restaurar a dependência do tumor ao estrogênio, tornando a terapia endócrina eficaz novamente.

Para pacientes com doença refratária à terapia endócrina, os conjugados anticorpo-fármaco (ADCs) — medicamentos que entregam quimioterapia diretamente às células cancerígenas por meio de proteínas-alvo como HER2, HER3 e TROP2 — representam outra opção emergente, embora discutidos apenas brevemente nas seções desta revisão.

Os autores enfatizam que o desenvolvimento de medicamentos está ocorrendo rapidamente para a grande e heterogênea população de pacientes com câncer de mama HR+. Esforços estão em andamento para identificar as estratégias de combinação ideais e a melhor abordagem para o sequenciamento do tratamento.

Limitações da Pesquisa Atual

Várias ressalvas importantes se aplicam a esses achados. Os dados de sobrevida global do ensaio EMERALD ainda são imaturos, portanto ainda não está claro se o elacestranto prolonga a vida ou apenas retarda a progressão. Os resultados do SERENA-2 provêm de um ensaio de fase II, com subgrupos relativamente pequenos; as análises de mutações específicas de ESR1 envolveram apenas 33 e 23 pacientes, respectivamente, e os autores advertem explicitamente que esses resultados devem ser interpretados com cautela.

Pacientes sem mutações detectáveis de ESR1 não se beneficiaram significativamente do camizestranto em comparação com o fulvestranto. Isso significa que o teste de mutação é essencial — esses medicamentos não são para todos.

A duração da terapia prévia com inibidor de CDK4/6 como preditor de resposta ao elacestranto é um achado exploratório. Ela precisa de validação prospectiva antes de poder ser usada para orientar decisões clínicas. Da mesma forma, a questão de saber se os pacientes devem receber esses agentes sequencialmente — por exemplo, um inibidor de CDK4/6 após outro, ou um inibidor de CDK2 após um inibidor de CDK4/6 — permanece uma área de investigação ativa.

A revisão também observa que a resistência a medicamentos atuais e emergentes continuará a se desenvolver. Espera-se que a pesquisa contínua sobre os mecanismos moleculares e genômicos da resistência tenha um papel fundamental na otimização do tratamento.

Recomendações para Pacientes

Para pacientes que vivem com câncer de mama metastático com receptores hormonais positivos, esta pesquisa sugere várias conclusões práticas:

1. Pergunte sobre testes genômicos. Saber se o seu tumor carrega uma mutação ESR1, uma mutação PIK3CA ou outras alterações de vias de sinalização pode influenciar diretamente qual tratamento é melhor para você. O teste pode ser feito em uma biópsia do tumor ou por meio de um exame de sangue para DNA tumoral circulante.
2. Discuta as opções de SERDs orais com seu oncologista. O elacestranto é agora uma opção aprovada para doença com mutação ESR1 após progressão na terapia endócrina. Outros SERDs orais, como camizestranto, imlunestranto e giredestranto, estão em ensaios clínicos de fase avançada e podem se tornar disponíveis.
3. Entenda os perfis de efeitos colaterais. Cada medicamento tem efeitos colaterais diferentes. O elacestranto está associado a náuseas e fadiga. O camizestranto pode causar frequência cardíaca lenta (bradicardia) e distúrbios visuais, embora tenham sido leves nos ensaios. Saber o que esperar ajuda você e sua equipe de cuidados a gerenciar os sintomas precocemente.
4. Pergunte sobre ensaios clínicos. Vários agentes estão sendo testados em ensaios clínicos, incluindo imlunestranto com ou sem abemaciclibe no ensaio clínico de fase III EMBER-3; o ensaio clínico de fase II acelERA do giredestranto já inscreveu 303 pacientes, e sua análise primária mostrou uma tendência para maior sobrevida livre de progressão que não foi estatisticamente significativa.
5. Monitore a saúde óssea. Os inibidores da aromatase reduzem a densidade óssea. Exames regulares de densidade óssea e suplementos ou medicamentos apropriados podem ajudar a prevenir fraturas.

Perguntas Frequentes

O que significa se meu câncer de mama for receptor hormonal positivo (HR+)?

As células do câncer de mama HR+ dependem do estrogênio para crescer. Cerca de 7 em cada 10 cânceres de mama são HR+. O tratamento geralmente bloqueia os sinais de estrogênio, usando medicamentos como tamoxifeno, inibidores da aromatase ou fulvestranto. Estes são frequentemente combinados com terapias-alvo. Essa abordagem pode retardar a progressão da doença, evitando os efeitos colaterais da quimioterapia em muitos pacientes.

Por que meu médico testaria meu tumor para uma mutação ESR1?

Se você tem câncer de mama metastático com receptores hormonais positivos, uma mutação ESR1 pode se desenvolver durante o tratamento, especialmente após inibidores da aromatase. Essa mutação torna o câncer resistente a alguns medicamentos antiestrogênicos. Conhecer a mutação ajuda seu médico a escolher um tratamento que ainda funcione, como elacestranto ou certos novos SERDs orais, porque estes demonstraram ajudar pacientes com tumores com mutação ESR1.

O que é elacestranto e quem pode tomá-lo?

O elacestranto é a primeira pílula de SERD oral aprovada em 2023. Ele trata o câncer de mama avançado ER+, HER2-negativo com uma mutação ESR1. É para pacientes cuja doença progrediu após pelo menos uma linha de terapia endócrina. No ensaio EMERALD, pacientes com mutação ESR1 que tomaram elacestranto tiveram um risco 45% menor de progressão do que aqueles em terapia endócrina padrão.

Quais são os efeitos colaterais comuns do elacestranto?

No ensaio EMERALD, os efeitos colaterais mais comuns foram fadiga, dor nas articulações, náuseas, vômitos e enzimas hepáticas elevadas. A náusea foi mais comum com elacestranto do que com outros tratamentos endócrinos. Os efeitos colaterais foram geralmente controláveis. Discuta quaisquer sintomas com sua equipe de cuidados, pois o manejo precoce pode ajudá-lo a permanecer confortável durante o tratamento.

Existem outros novos medicamentos SERDs orais além do elacestranto?

Sim, vários SERDs orais estão em ensaios clínicos de fase avançada, incluindo camizestranto, imlunestranto e giredestranto. O camizestranto foi testado no ensaio SERENA-2, no qual pacientes com mutação ESR1 tiveram uma sobrevida livre de progressão mediana de cerca de 8 a 9,2 meses, em comparação com 2,2 meses com fulvestranto. O imlunestranto e o giredestranto ainda estão sendo avaliados em ensaios clínicos.

Posso ter resistência à hormonioterapia se tiver mutações em PIK3CA ou AKT?

Sim. Mutações em PIK3CA, AKT1 ou PTEN podem causar resistência independente do receptor de estrogênio, o que significa que as células cancerígenas encontram outras vias para crescer. No entanto, o bloqueio dessas vias alternativas pode restaurar a sensibilidade à terapia endócrina. O medicamento alpelisib é aprovado para câncer de mama avançado com mutação em PIK3CA, e o capivasertib é aprovado para doença com alteração na via AKT. Ambos são administrados em conjunto com a terapia endócrina.

O que devo perguntar ao meu oncologista sobre testes genômicos?

Você pode perguntar se o seu tumor deve ser testado para mutações em ESR1, PIK3CA, AKT ou outras. O teste pode ser feito em uma biópsia do tumor ou por meio de um exame de sangue para DNA tumoral circulante. Os resultados ajudam a determinar se novos medicamentos direcionados, como elacestranto, alpelisib ou capivasertib, são apropriados para o seu tipo específico de câncer de mama.

Uma segunda opinião pode mudar meu plano de tratamento para câncer de mama metastático com receptores hormonais positivos e mutação ESR1?

No câncer de mama metastático com receptores hormonais positivos, a escolha do tratamento agora depende muito dos testes genômicos. Se você tiver uma mutação ESR1, medicamentos como o elacestranto demonstraram em ensaios clínicos reduzir o risco de progressão em 45% em comparação com a terapia endócrina padrão. SERDs orais emergentes, como o camizestranto, também parecem ser mais eficazes na doença com mutação ESR1, mas ainda não foram aprovados. Uma segunda opinião pode ajudar a confirmar que o seu tumor foi testado adequadamente e que o tratamento proposto — medicamento aprovado, inibidor direcionado ou ensaio clínico — corresponde às evidências mais recentes. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article: "Precision therapeutics and emerging strategies for HR-positive metastatic breast cancer"

Published in: Nature Reviews Clinical Oncology, DOI: 10.1038/s41571-024-00935-6

Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisas revisadas por pares.