Ein Patientenleitfaden zur Behandlung von hormonrezeptorpositivem metastasiertem Mammakarzinom

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Einleitung: Verständnis Ihres Krebstyps
• Der aktuelle Standard der Versorgung: CDK4/6-Inhibitoren
• Klinische Überlegungen: Verhalten sich alle CDK4/6-Inhibitoren gleich?
• Behandlungsüberlegungen für spezielle Bevölkerungsgruppen
• Spielt die Biologie Ihres Tumors eine Rolle? Die Bedeutung von Biomarkern
• Zukünftige Richtungen und neue Behandlungsmöglichkeiten in Sicht
• Fazit und wichtige Erkenntnisse
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit endokriner Therapie sind die Standard-First-Line-Behandlung für fortgeschrittenes luminales Mammakarzinom.
• Drei CDK4/6-Inhibitoren (Palbociclib, Abemaciclib, Ribociclib) zeigen in klinischen Studien ähnliche Vorteile beim progressionsfreien Überleben.
• Studien zu Ribociclib und Abemaciclib zeigten einen Vorteil beim Gesamtüberleben, während Studien zu Palbociclib dies nicht taten.
• Prämenopausale Frauen und ältere Patienten profitieren ebenfalls von CDK4/6-Inhibitoren, obwohl die Datenlage für gebrechliche ältere Menschen begrenzt ist.
• Antikörper-Wirkstoff-Konjugate sind eine vielversprechende neue Behandlungsgruppe nach Resistenz gegen die endokrine Therapie.

Einleitung: Verständnis Ihres Krebstyps

Östrogenrezeptor-positives, HER2-negatives Mammakarzinom (oft als luminaler Typ bezeichnet) ist die häufigste Form der Erkrankung und macht etwa 70 % aller Brustkrebsfälle aus. Trotz bestmöglicher Behandlung nach der Erstdiagnose erleiden zwischen 5 % und 25 % der Patienten einen Rückfall. Dieser Krebs kann manchmal viele Jahre nach der ursprünglichen Diagnose zurückkehren.

Ein kleinerer Prozentsatz der Patientinnen wird mit de novo metastasiertem Mammakarzinom (MBC) diagnostiziert, was bedeutet, dass das Krebsleiden zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bereits auf andere Körperregionen übertragen ist. In jüngsten großen klinischen Studien machten diese Patientinnen etwa 30 % der Teilnehmer aus. Es ist entscheidend zu verstehen, dass metastasiertes Mammakarzinom derzeit als nicht heilbar gilt.

Die primären Ziele der Behandlung sind es, den Patienten ein längeres Leben zu ermöglichen, die Lebensqualität zu erhalten oder zu verbessern, Symptome zu managen und ihre persönlichen Wünsche und Behandlungsziele zu respektieren.

Der aktuelle Standard der Versorgung: CDK4/6-Inhibitoren

Die etablierte erste Wahl zur Behandlung des fortgeschrittenen luminalen Mammakarzinoms ist eine Kombination aus endokriner Therapie (ET) und Cyclin-abhängigen Kinasen (CDK) 4/6-Inhibitoren. Dies gilt unabhängig davon, wie weit die Erkrankung fortgeschritten ist. Der Standardansatz beinhaltet den Einsatz mehrerer Behandlungssequenzen mit endokrinen und zielgerichteten Therapien, bis das Krebsleiden Resistenzen entwickelt; in diesem Stadium wird eine palliative Chemotherapie erwogen.

Das Verständnis dafür, warum Krebs resistent gegen die Hormontherapie wird, und die Entwicklung neuer Behandlungsoptionen gehören zu den größten Herausforderungen der aktuellen Krebsforschung. Ein weiterer intensiver Forschungsschwerpunkt liegt auf der Verbesserung der Behandlungen nach dem Versagen der endokrinen Therapie. Die Entwicklung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs) ist besonders vielversprechend, und einige dieser Medikamente werden voraussichtlich bald Teil des Standard-Arsenals im Kampf gegen diese Erkrankung sein.

Klinische Überlegungen: Verhalten sich alle CDK4/6-Inhibitoren gleich?

Basierend auf den Ergebnissen mehrerer großer Phase-III-Klinischen Studien werden drei CDK4/6-Inhibitoren — palbociclib (Ibrance), abemaciclib (Verzenio) und ribociclib (Kisqali) — in Kombination mit einer endokrinen Behandlung eingesetzt. Diese Kombination ist nicht nur eine Standardtherapie, sondern gilt als einer der größten Durchbrüche in der Brustkrebs-Onkologie der letzten zwanzig Jahre.

Die wichtigsten Ergebnisse dieser pivotalen Studien sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst. Aktuelle medizinische Leitlinien empfehlen, dass nahezu jeder Patient mit fortgeschrittenem luminalen Mammakarzinom mit einem CDK4/6-Inhibitor behandelt werden sollte. Diese Empfehlung basiert auf einem klinisch bedeutsamen progressionsfreien Überleben (PFS), das in allen Studien beobachtet wurde.

Wichtige Studienergebnisse:

• PALOMA-2 (Palbociclib + Letrozol): Das mediane PFS betrug 24,8 Monate im Vergleich zu 14,5 Monaten mit Placebo (Hazard Ratio [HR] 0,58).
• MONALEESA-2 (Ribociclib + Letrozol): Das mediane PFS betrug 25,3 Monate im Vergleich zu 16,0 Monaten mit Placebo (HR 0,56). Auch der Vorteil beim Gesamtüberleben (OS) war signifikant (HR 0,76).
• MONARCH-3 (Abemaciclib + nichtsteroidales Antiöstrogen): Das mediane PFS betrug 28 Monate im Vergleich zu 14,7 Monaten mit Placebo (HR 0,54).
• Ähnliche signifikante Vorteile wurden in der zweiten Behandlungssequenz und bei prämenopausalen Frauen beobachtet, wenn die Medikamente mit anderen endokrinen Wirkstoffen wie Fulvestrant kombiniert wurden.

Obwohl die Ergebnisse insgesamt ähnlich sind, gibt es einige Unterschiede. Ein signifikanter Vorteil beim Gesamtüberleben (OS) wurde in Studien mit Ribociclib (MONALEESA-2, -3, -7) und Abemaciclib (MONARCH-2) beobachtet, nicht jedoch in den beiden großen Studien mit Palbociclib (PALOMA-2 und -3). Der Grund für diesen Unterschied ist nicht vollständig geklärt, könnte aber mit der Patientenauswahl oder dem Krankheitsverlauf nach dem Fortschreiten der Erkrankung unter diesen Medikamenten zusammenhängen.

Die optimale Sequenzierung der verschiedenen endokrinen Basistherapien hängt davon ab, welche Medikamente eine Patientin zuvor erhalten hat, wie lange sie darauf angesprochen hat, das Ausmaß der Erkrankung, die Präferenz der Patientin und die Verfügbarkeit der Medikamente. Das längste PFS wird in der Regel erreicht, wenn diese Kombinationen als Erstlinientherapie eingesetzt werden.

Behandlungsüberlegungen für spezielle Bevölkerungsgruppen

Historisch gesehen waren prämenopausale Frauen in Krebsstudien unterrepräsentiert. Die MONALEESA-7-Studie konzentrierte sich speziell auf diese Gruppe (672 Patientinnen) und zeigte, dass der Nutzen der Zugabe eines CDK4/6-Inhibitors zur endokrinen Therapie (mit Ovarialsuppression) vergleichbar mit dem bei postmenopausalen Frauen war. Eine separate Studie fand sogar heraus, dass prämenopausale Patientinnen ein längeres PFS mit Palbociclib + ET (20 Monate) hatten als mit einer Chemotherapie (14,4 Monate), was die Verwendung dieser Kombinationen bei jüngeren Patientinnen unterstützt.

Ältere Patienten sind ebenfalls oft unterrepräsentiert. Eine gemeinsame Analyse von Palbociclib-Studien, die 304 Patientinnen im Alter von 65 Jahren oder älter einschloss, ergab, dass die Wirksamkeit der Behandlung aufrechterhalten wurde, mit einem medianen PFS von 27,5 Monaten für Patientinnen im Alter von 65–74 Jahren. Die Lebensqualität blieb ebenfalls erhalten. Daten für Patientinnen über 75 Jahre oder mit erheblicher Gebrechlichkeit sind jedoch weiterhin begrenzt, und Ärzte müssen bei dieser Bevölkerungsgruppe besondere Aufmerksamkeit auf potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen richten.

Männliche Patienten waren nur für eine große Studie (MONALEESA-3) zugelassen, und obwohl die Rekrutierung schnell voranschritt, wurden letztlich keine eingeschlossen. Eine separate Real-World-Studie schloss zwar eine kleine Anzahl von Männern ein (1,2 %, 39 Patienten), doch diese Zahl ist zu niedrig, um spezifische Schlussfolgerungen zu ziehen. Trotz des Mangels an Daten empfehlen aktuelle Leitlinien, Männern dieselben Behandlungsoptionen anzubieten wie Frauen.

Spielt die Biologie Ihres Tumors eine Rolle? Die Bedeutung von Biomarkern

Die häufigsten molekularen Veränderungen bei dieser Art von Brustkrebs sind Mutationen in den Genen ESR1 und PIK3CA. Eine ESR1-Mutation wird häufig nach einer vorherigen Behandlung mit einem Aromatasehemmer gefunden (bei 30–40 % der Patientinnen) und ist typischerweise mit einer schlechteren Prognose verbunden. Eine PIK3CA-Veränderung tritt bei etwa 40 % der Patientinnen auf und scheint mit einem schlechteren Gesamtüberleben sowie einer Resistenz gegenüber der Chemotherapie in Verbindung zu stehen.

Wichtig ist, dass der Nutzen der Ergänzung einer endokrinen Therapie durch einen CDK4/6-Inhibitor unabhängig davon besteht, ob diese spezifischen Mutationen vorliegen. Forscher unternehmen beispiellose Anstrengungen, um Biomarker zu finden, die vorhersagen, wer am besten auf diese Medikamente anspricht, und nutzen dabei fortschrittliche Gentests.

Zum Beispiel deutete eine große gepoolte Analyse darauf hin, dass Patientinnen mit Veränderungen in bestimmten Genen (FRS2, PRKCA, MDM2, ERBB2, AKT1_E17K, BRCA1/2) einen größeren Nutzen von ribociclib haben könnten, während Veränderungen in anderen Genen (CHD4, BCL11B, ATM, CDKN2A/2B/2C) mit einer Resistenz in Verbindung stehen könnten. Diese Erkenntnisse gelten jedoch weiterhin als hypothesengenerierend und sind noch nicht für den Einsatz in der täglichen klinischen Praxis bereit.

Die Überwachung von Krebs-DNA im Blut (ctDNA) während der Behandlung könnte ein besserer Weg sein, um langfristige Ergebnisse vorherzusagen, als ein einzelner Test zu Beginn. Die PADA-1-Studie zeigte, dass Patientinnen, bei denen das ctDNA einen Anstieg der ESR1-Mutationen aufwies, von einem frühen Wechsel ihrer Behandlung profitieren könnten, bevor der Krebs sichtbare Zeichen des Fortschreitens zeigte.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass zwar enorme Anstrengungen unternommen wurden, um Biomarker zu finden, derzeit jedoch keiner zur Entscheidungsfindung über die Behandlung eingesetzt wird. Das Vorhandensein bestimmter Mutationen und deren Veränderungen im Laufe der Zeit haben jedoch einen klaren prognostischen Wert, das heißt, sie können helfen, den wahrscheinlichen Verlauf der Erkrankung einzuschätzen.

Zukünftige Entwicklungen und neue Behandlungen in Sicht

Wenn der Krebs unter einer Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren fortschreitet, zeigt die molekulare Profilierung häufig neue genetische Veränderungen, wie etwa Störungen im FGFR-Signalweg oder in etwa 5 % der Fälle Mutationen im RB1-Gen. Das Verständnis dieser Resistenzmechanismen ist entscheidend für die Entwicklung der nächsten Therapielinie.

Einer der vielversprechendsten Entwicklungsbereiche sind Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs). Dabei handelt es sich um hochentwickelte Medikamente, die einen potenten Chemotherapeutika direkt an Krebszellen liefern, indem sie ihn an einen Antikörper binden, der diese Zellen gezielt anspricht. Dieser gezielte Ansatz zielt darauf ab, den Schaden für den Krebs zu maximieren und gleichzeitig die Nebenwirkungen für die Patientin zu minimieren. Der Übersichtsartikel weist darauf hin, dass einige dieser ADCs wahrscheinlich bald zum Standardrepertoire der Behandlung gehören werden.

Für den kleinen Teil der Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem metastasiertem Mammakarzinom, die zudem eine vererbte Keimbahn-BRCA-Mutation aufweisen, sind PARP-Inhibitoren wie olaparib oder talazoparib eine wichtige Behandlungsoption. Die optimale Reihenfolge der Anwendung von PARP-Inhibitoren im Vergleich zu CDK4/6-Inhibitoren ist noch unbekannt, aber aufgrund des beim Gesamtüberleben beobachteten Nutzens durch CDK4/6-Inhibitoren werden diese in der Regel zuerst empfohlen.

Fazit und wichtige Erkenntnisse

Das Behandlungsspektrum für hormonrezeptorpositives, HER2-negatives metastasiertes Mammakarzinom wurde durch die Einführung von CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit endokriner Therapie revolutioniert. Dieser Ansatz ist die Standard-First-Line-Therapie für die meisten Patientinnen und bietet eine deutliche Verzögerung des Krankheitsfortschritts sowie bei einigen Medikamenten eine Verbesserung des Gesamtüberlebens.

Die Behandlungsentscheidungen werden individuell basierend auf dem Menopausenstatus, früheren Behandlungen und der allgemeinen Gesundheit der Patientin getroffen. Obwohl umfangreiche Forschungen zur Identifizierung von Biomarkern laufen, die das Ansprechen vorhersagen können, wird keiner davon derzeit routinemäßig zur Therapiewahl eingesetzt. Die Zukunft ist vielversprechend, da mehrere neue Wirkstoffklassen, insbesondere Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, große Hoffnungen für die Behandlung der Erkrankung nach dem Auftreten einer Resistenz gegen aktuelle Standardtherapien wecken.

Häufig gestellte Fragen

Was ist die First-Line-Therapie bei hormonrezeptorpositivem metastasiertem Mammakarzinom?

Die Standard-First-Line-Therapie ist eine Kombination aus endokriner Therapie und einem CDK4/6-Inhibitor. Dieser Ansatz wird für nahezu alle Patientinnen mit fortgeschrittenem luminalen Mammakarzinom empfohlen, unabhängig vom Ausmaß der Erkrankung. Er verzögert das Fortschreiten des Krebses erheblich und verbessert bei einigen Medikamenten das Gesamtüberleben.

Warum kehrt hormonrezeptorpositiver Brustkrebs nach der Behandlung zurück?

Der Krebs kann im Laufe der Zeit eine Resistenz gegen die Hormontherapie entwickeln. Das Verständnis von Resistenzmechanismen ist ein wichtiger Forschungsschwerpunkt. Genetische Veränderungen, wie ESR1-Mutationen nach einer Behandlung mit einem Aromatasehemmer, sind häufig und mit einer schlechteren Prognose verbunden. Neue Behandlungen wie Antikörper-Wirkstoff-Konjugate werden entwickelt, um dieser Resistenz entgegenzuwirken.

Sind alle CDK4/6-Inhibitoren gleich?

Die drei zugelassenen CDK4/6-Inhibitoren (palbociclib, abemaciclib, ribociclib) zeigen ähnliche Vorteile bezüglich des progressionsfreien Überlebens. Ein Vorteil beim Gesamtüberleben wurde jedoch in Studien mit ribociclib und abemaciclib, nicht aber mit palbociclib beobachtet. Der Grund für diesen Unterschied ist unklar und könnte mit der Patientenauswahl oder der Behandlung nach dem Fortschreiten der Erkrankung zusammenhängen.

Richten sich die Behandlungen für diese Krebsart nach Biomarkern?

Derzeit werden keine Biomarker eingesetzt, um die Entscheidung für eine Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren zu treffen. Der Nutzen der Zugabe dieser Arzneimittel scheint unabhängig von häufigen Mutationen wie ESR1 oder PIK3CA zu sein. Die Überwachung von ctDNA auf steigende ESR1-Mutationen während der Behandlung kann jedoch helfen, den Therapieumstellung frühzeitig zu steuern, bevor ein sichtbares Fortschreiten der Erkrankung auftritt.

Wie lange verzögert eine Behandlung mit einem CDK 4/6-Inhibitor plus endokrine Therapie typischerweise das Fortschreiten des Krebses?

In klinischen Studien verzögerte die Kombination eines CDK 4/6-Inhibitors mit endokrine Therapie das Fortschreiten des Krebses im Vergleich zur alleinigen endokrine Therapie signifikant. Zum Beispiel betrug das mediane progressionsfreies Überleben bei ribociclib plus letrozole etwa 25 Monate versus 16 Monate bei placebo, und etwa 28 Monate bei abemaciclib plus einem Aromatasehemmer versus 14,7 Monate bei placebo. Dieser Nutzen zeigte sich in der Erstlinientherapie.

Können prämenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositives metastasiertes Mammakarzinom CDK 4/6-Inhibitoren anwenden?

Ja, prämenopausale Frauen können von CDK 4/6-Inhibitoren profitieren. Die MONALEESA-7-Studie untersuchte diese Gruppe gezielt und stellte fest, dass die Zugabe eines CDK 4/6-Inhibitors zur endokrine Therapie mit Ovarialsuppression einen Nutzen bot, der dem bei postmenopausalen Frauen vergleichbar war. Eine weitere Studie zeigte ein längeres progressionsfreies Überleben mit palbociclib plus endokrine Therapie (20 Monate) im Vergleich zu Chemotherapie (14,4 Monate) bei prämenopausalen Patientinnen.

Sind CDK 4/6-Inhibitoren bei älteren Patienten wirksam?

Ältere Patienten, insbesondere solche im Alter von 65 bis 74 Jahren, können von CDK 4/6-Inhibitoren profitieren. Eine gemeinsame Analyse von palbociclib-Studien mit 304 Patientinnen und Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ergab, dass die Wirksamkeit aufrechterhalten wurde, mit einem medianen progressionsfreies Überleben von 27,5 Monaten für diejenigen im Alter von 65 bis 74 Jahren, und die Lebensqualität wurde ebenfalls beibehalten. Daten für Patientinnen und Patienten über 75 Jahre oder mit erheblicher Gebrechlichkeit sind jedoch begrenzt, und Ärzte müssen auf potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen achten.

Sollte ich vor Beginn einer CDK 4/6-Inhibitor-Behandlung für hormonrezeptorpositives metastasiertes Mammakarzinom eine zweite Meinung einholen?

Eine zweite Meinung kann vor Beginn der Erstlinientherapie mit einem CDK 4/6-Inhibitor plus endokrine Therapie wertvoll sein, da dies die Standardversorgung für nahezu alle Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem luminales Mammakarzinom darstellt. Die Wahl zwischen palbociclib, abemaciclib und ribociclib kann das Gesamtüberleben beeinflussen, und Ihr Arzt kann helfen, die Behandlung an Ihren Menopausenstatus, vorherige Behandlungen und Ihre Gesundheit anzupassen. Eine zweite Meinung kann Ihre Diagnose und Ihren Behandlungsplan bestätigen und möglicherweise klären, ob Biomarker oder klinische Studienoptionen in Betracht kommen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article Title: How I treat endocrine-dependent metastatic breast cancer
Authors: A. Gombos, A. Goncalves, G. Curigliano, R. Bartsch, J. A. Kyte, M. Ignatiadis, A. Awada
Publication: ESMO Open, Volume 8, Issue 2, 2023
This patient-friendly article is based on peer-reviewed research and aims to comprehensively translate the original scientific content for an educated patient audience, preserving all key data, findings, and clinical context.