目录
- 要点
- 为何这项研究至关重要
- 雌激素在HR+乳腺癌中的作用
- 标准内分泌治疗
- 内分泌治疗耐药性的产生机制
- 临床实践中的新疗法：Elacestrant
- 晚期临床试验中的新兴疗法
- 这对患者意味着什么
- 当前研究的局限性
- 给患者的建议
- 常见问题解答
- 信息来源
要点
- HR+乳腺癌是最常见的亚型，雌激素驱动其生长。
- 抗雌激素治疗联合CDK4/6抑制剂是转移性疾病的标准一线治疗方案。
- 在接受芳香化酶抑制剂治疗期间，20–40%的患者会出现ESR1突变。
- Elacestrant是一种口服SERD，在携带ESR1突变的转移性乳腺癌患者中改善了无进展生存期。
- ESR1和PIK3CA突变的基因组检测有助于指导个性化的内分泌治疗。
这项研究为何重要
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症。尽管在检测和治療方面取得了重大进展，它仍然是疾病和死亡的主要原因之一。传统上，乳腺癌根据其所表达的受体分为三种亚型：激素受体阳性（HR+，约占7/10的乳腺癌）、HER2阳性（HER2+，约占2/10）和三阴性（约占1/10）。
HR+乳腺癌细胞依赖雌激素生长。因此，了解雌激素如何驱动肿瘤生长对于开发更好的治疗方法至关重要。现代分子谱分析使医生能够更深入地研究控制癌细胞生长、存活和移动的基因。其目标是从一刀式的治疗转向真正的个性化医疗。
HR+乳腺癌的治疗策略现在优先考虑内分泌治疗（激素阻断治疗）和靶向治疗。这些策略旨在关闭雌激素信号，同时避免化疗的严重副作用。对于转移性疾病患者，标准的一线治疗方案是将芳香化酶抑制剂（AI）与CDK4/6抑制剂联合使用。这些组合已改善了无进展生存期（PFS，即患者癌症未生长的时间），尽管其对总生存期（OS）的影响在不同试验中有所不同。
来自贝斯以色列女执事医疗中心、纪念斯隆-凯特琳癌症中心、温希普癌症研究所、加州大学洛杉矶分校健康中心和麻省总医院医生的这篇综述描述了该领域的发展。作者强调了已进入临床实践的新疗法、处于后期试验中的有前景的药物，以及基因组检测在指导治疗决策中的关键作用。
雌激素在HR+乳腺癌中的作用
雌激素通过特定的生物学事件链驱动HR+乳腺癌。在绝经前女性中，卵巢产生雌激素。在绝经后女性中，身体利用脂肪组织中发现的芳香化酶将雄激素（男性型激素）转化为雌激素。表达雌激素受体（ER）的乳腺癌细胞依赖雌激素来开启促进肿瘤生长和存活的基因。
数十年来，主要使用了三类抗雌激素药物。每种药物通过不同的方式中断这一过程：
- 选择性雌激素受体调节剂（SERMs）——如他莫昔芬，它与ER结合并阻断其在乳腺组织中的活性。
- 芳香化酶抑制剂（AIs）——如来曲唑、阿那曲唑和依西美坦，它们阻止雄激素转化为雌激素。
- 选择性雌激素受体降解剂（SERDs）——如氟维司群，它与ER结合，阻断其活性，并导致细胞完全摧毁该受体。
自1970年代以来，这些药物一直是HR+乳腺癌治疗的基石。它们都通过破坏雌激素受体信号传导起作用，但每种药物的机制和副作用谱不同。
标准内分泌治疗
他莫昔芬是一种SERM，具有组织特异性作用。在乳腺组织中，它作为抗雌激素起作用，抑制肿瘤生长。在其他组织中，它可以作为雌激素激动剂（激活剂），这解释了其部分效应。他莫昔芬通常耐受性良好。常见副作用包括潮热和阴道分泌物。存在一个虽小但重要的风险：血凝块（静脉血栓栓塞）和子宫内膜癌的风险增加不到1%。
芳香化酶抑制剂——来曲唑、阿那曲唑和依西美坦——阻止芳香化酶将雄激素转化为雌激素。它们用于绝经后患者，或同时接受促黄体生成素释放激素调节剂卵巢抑制的绝经前患者。临床研究显示，服用AIs的患者比服用他莫昔芬的患者有更好的预后。然而，AIs也有其自身的副作用，包括潮热、关节痛（关节痛）、阴道干燥和骨密度丧失。
氟维司群是首个获批用于晚期内分泌敏感型乳腺癌的SERD。它通过注射给药，在绝经后女性中单独使用，或在绝经前女性中与卵巢抑制联合使用。氟维司群与ER结合并通过细胞的泛素系统触发其降解，从而有效消除该受体。它通常安全，但有一个关键缺点：它没有口服生物利用度，意味着不能以药片形式服用。
内分泌治疗耐药性的发展
在转移性环境中，长期使用抗雌激素疗法不可避免地会导致药物耐药性。作者将耐药性分为两大类：ER依赖性和ER非依赖性。
ER依赖性耐药发生在癌细胞对抗雌激素药物产生耐药性但仍依赖ER信号传导生存时。最常见的原因是编码雌激素受体本身的ESR1基因获得性突变。这些突变通常发生在配体结合域——即雌激素附着受体的部分。两个著名的突变Y537S和D538G导致ER成为组成型活性，意味着即使没有雌激素存在也会发出信号。这些突变还降低了药物与受体结合的能力。
患者在初诊为转移性疾病时，ESR1突变很少存在。然而，在接受治疗期间，约20%至40%的激素受体阳性（HR+）转移性乳腺癌患者会出现这种突变（每10名患者中有2至4名）。这是因为长期使用芳香化酶抑制剂会产生选择压力，有利于突变癌细胞的生长。研究表明，ESR1突变与对芳香化酶抑制剂的较差反应相关。有趣的是，氟维司群在此类情况下通常仍然有效，尽管有报道指出一种特定的突变（ESR1 Y537S）会降低其抗肿瘤活性。
ER非依赖性耐药发生在癌细胞找到不依赖ER信号传导即可存活的替代途径时。这涉及促进癌细胞生长的“旁路”通路的激活。关键改变包括：
- 受体酪氨酸激酶基因：FGFR、EGFR和ERBB2
- AKT信号通路基因：PIK3CA、PTEN和AKT1
- RAS–MAPK通路基因：NF1和KRAS
- 转录因子基因，例如MYC
这些突变降低了抗雌激素药物的有效性。尽管如此，携带这些改变的肿瘤通常仍依赖ER信号传导，因为通路之间存在复杂的串扰。这一见解催生了一种强有力的策略：抑制旁路通路可以恢复肿瘤对雌激素的依赖性，从而有效地逆转内分泌耐药表型。
这种方法已经产生了获批的药物。PI3K抑制剂alpelisib已获批准用于PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者。AKT抑制剂capivasertib已获批准用于AKT通路改变的患者。两者均与内分泌治疗联合使用。
对CDK4/6抑制剂组合的耐药性遵循不同的模式。FGFR、KRAS和AKT1的突变似乎驱动了对抗雌激素治疗和CDK4/6抑制剂的耐药性。相比之下，ESR1和PIK3CA突变与对这些组合的耐药性无关。RB1基因的丢失（该基因编码一种关键的细胞周期调节蛋白）足以导致对CDK4/6抑制剂的耐药性，即使在仍然对内源性治疗敏感的肿瘤中也是如此。
临床实践中的新疗法：Elacestrant
2023年，FDA批准了elacestrant，这是第一种口服生物利用度的SERD。这一批准改变了晚期ER+乳腺癌的治疗格局。与需要注射的氟维司群不同，elacestrant是片剂形式。
临床前研究表明，elacestrant既可作为单药使用，也可与CDK4/6抑制剂或依维莫司联合使用。重要的是，它在ESR1突变、CDK4/6抑制剂耐药的癌细胞实验室模型中保留了抗肿瘤活性。I期试验结果证实了其在携带ESR1突变的患者中的临床活性，包括那些已经接受过CDK4/6抑制剂或SERD治疗的患者，且副作用耐受性良好。
这些发现导致了III期EMERALD试验的进行，该试验将elacestrant与标准护理内分泌单药治疗进行了比较。该研究纳入了在CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂或氟维司群治疗后疾病进展的晚期ER+乳腺癌患者。标准护理组接受研究者选择的氟维司群或其他芳香化酶抑制剂。研究人员使用名为Guardant360的下一代测序检测，通过循环肿瘤DNA（ctDNA）分析血液测试来评估ESR1突变状态。
结果令人瞩目：
- 在所有患者（未筛选人群）中，elacestrant改善了无进展生存期（PFS），风险比（HR）为0.70（95% CI 0.55–0.88；P = 0.002）。风险比低于1意味着药物降低了癌症进展的风险；HR为0.70相当于进展风险降低30%。
- 在ESR1突变患者中，获益更大：HR 0.55（95% CI 0.39–0.77；P = 0.0005），进展风险降低45%。
- 对先前接受过氟维司群治疗的患者的亚组分析也显示了持续的获益：HR 0.68（95% CI 0.52–0.90；P = 0.0049）。
这些统计数据具有高度显著性。P值为0.002意味着结果由随机机会产生的可能性仅为0.2%。对于ESR1突变亚组，P值为0.0005意味着有0.05%的可能性——这是极其强有力的证据。
EMERALD试验中的生存曲线揭示了一个有趣的模式。两个治疗组在治疗最初几个月内均显示出急剧下降，反映了在这一后线治疗环境中具有内分泌耐药肿瘤的亚组患者。随后曲线变平并分离，反映了从持久获益中受益的内分泌敏感疾病患者。
既往CDK4/6抑制剂治疗的持续时间可能预测对elacestrant的反应。接受过12个月或更长时间既往CDK4/6抑制剂治疗的ESR1突变肿瘤患者，在elacestrant治疗下的中位无进展生存期为8.6个月，而标准内分泌治疗下为1.9个月（HR 0.41，95% CI 0.26–0.63）。作者提出，既往CDK4/6抑制带来的获益持续时间较长可能是内分泌依赖性疾病的替代标志物。
两组治疗中的不良反应均较常见。最常见的包括疲劳、关节痛（关节痛）、恶心和呕吐（elacestrant组更常见），以及肝酶升高（转氨酶升高）。EMERALD研究的总生存期数据尚未成熟。
EMERALD研究的结果促使elacestrant获批用于携带ESR1突变的晚期ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者，特别是那些在接受至少一线内分泌治疗后疾病进展的患者。
晚期试验中的新兴疗法
其他几种新一代内分泌治疗药物正在临床试验中推进。三种值得关注的药物是camizestrant、imlunestrant和giredestrant。每种都是新型口服SERD，旨在克服耐药性，特别是在ESR1突变疾病中。
Camizestrant
Camizestrant是一种具有口服生物利用度的SERD，既能降解又能抑制ER。在实验室研究中，它在ESR1野生型和ESR1突变癌细胞以及患者来源的异种移植（PDX）模型（从患者组织在小鼠体内生长的肿瘤）中均显示出抗肿瘤活性。它还与CDK4/6抑制剂以及靶向PI3K–AKT–mTOR通路的药物（包括capivasertib、alpelisib和everolimus）联合使用显示出活性。
I期SERENA-1试验确立camizestrant单药治疗具有临床获益且安全性可耐受。随后进行的II期SERENA-2试验比较了camizestrant与fulvestrant的疗效。约一半的参与者此前接受过CDK4/6抑制剂治疗，36.7%（约1/3）存在可检测到的ESR1突变。
SERENA-2的关键结果：
- 75 mg剂量的camizestrant：中位无进展生存期（PFS）为7.2个月，而fulvestrant组为3.7个月（HR 0.58，90% CI 0.41–0.81；P = 0.012）。
- 150 mg剂量的camizestrant：中位无进展生存期（PFS）为7.7个月，而fulvestrant组为3.7个月（HR 0.67，90% CI 0.48–0.92；P = 0.016）。
- 300 mg剂量组因非安全性原因由申办方提前终止。
与EMERALD研究类似，ESR1改变肿瘤患者的获益最大。在75 mg剂量下其中位PFS为6.3个月，在150 mg剂量下为9.2个月，而fulvestrant组为2.2个月。调整后的风险比分别为75 mg剂量的0.33（90% CI 0.18–0.58）和150 mg剂量的0.55（90% CI 0.33–0.89）。
对于没有检测到ESR1突变的患者，camizestrant与fulvestrant在任一剂量下的无进展生存期均无显著差异。
一项结合75 mg和150 mg剂量组数据的探索性分析证实了ESR1突变疾病中的获益：中位PFS为8个月，而fulvestrant组为2.2个月（HR 0.44，90% CI 0.28–0.68）。
缓解持续时间也取决于肿瘤的突变谱：
- 具有单个ESR1突变的肿瘤中位缓解持续时间为12.9个月。
- 具有多个ESR1变异的肿瘤中位缓解持续时间为4.7个月。
亚组分析针对特定的ESR1突变进行了考察。在33名携带ESR1 Y537C/D/N/S突变的患者中，camizestrant的中位PFS为9.1个月，而fulvestrant为2.3个月（HR 0.46，90% CI 0.28–0.76）。在携带ESR1 D538G突变的患者中，camizestrant的中位PFS为4.5个月，而fulvestrant为2.2个月（HR 0.61，90% CI 0.36–1.03）——这是一种有利但未达到统计学显著性的趋势。作者警告称，由于样本量较小，结果应谨慎解读。
SERENA-2中的不良反应可控。camizestrant 75 mg组的3级或更高不良事件发生率为12.2%，fulvestrant组为13.7%，camizestrant 150 mg组为21.9%。camizestrant的显著不良反应包括心动过缓（心率缓慢，13.6%）和视觉障碍（18.4%）。所有这些事件均为1级或2级严重程度。
Imlunestrant
Imlunestrant是另一种新型口服SERD。在临床前模型中，单药imlunestrant在ESR1突变型和ESR1野生型乳腺癌细胞以及PDX模型中均显示出抗增殖活性。当与其他具有临床意义的药物联合使用时，它也显示出活性。
目前有一项临床试验正在测试imlunestrant单独使用或与abemaciclib（一种CDK4/6抑制剂）联合使用的疗效，并与研究者选择的fulvestrant或exemestane进行比较。该试验招募的是既往接受过抗雌激素治疗（无论是否联合CDK4/6抑制剂）后疾病进展的晚期HR+乳腺癌患者。
Giredestrant
Giredestrant是另一种口服SERD，在实验室研究中抑制了ER+乳腺癌细胞和异种移植物肿瘤的生长。它在ESR1突变型肿瘤模型中（无论是单药还是与CDK4/6抑制剂联合使用）也显示出额外的活性。
Ia/Ib期GO39932试验测试了giredestrant单药治疗，无论是否联合palbociclib以及无论是否联合卵巢功能抑制。参与者此前曾接受过局部晚期或转移性ER+、HER2阴性乳腺癌的内分泌治疗。约20%的患者此前接受过fulvestrant治疗，约65%的患者接受过CDK4/6抑制剂治疗。
GO39932试验的关键结果：
- 临床获益——定义为肿瘤缓解或疾病稳定至少6个月——在单药组的111名参与者中有48.6%观察到。
- 大多数患者（86.4%）接受了每日30 mg或90–100 mg的剂量。
- 约有一半的患者基线时肿瘤携带ESR1突变。
- 在接受30 mg剂量的ESR1突变型患者中，临床获益率为61.9%。
72名患者（64.9%，约三分之二）出现副作用。最常见的副作用包括疲劳、关节痛、恶心、心动过缓、肝酶升高（天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶升高）、腹泻和潮热。四名患者需要降低剂量。所有心动过缓事件均为1–2级严重程度，且呈剂量依赖性。
II期acelERA试验正在评估每日30 mg剂量的giredestrant与研究者选择的内分泌治疗在类似患者人群中的疗效。
这对患者的意义
这些发现指向一个明确的方向：HR+转移性乳腺癌的治疗正变得越来越个性化。基因组检测现在在为患者匹配正确疗法方面发挥着核心作用。
对于肿瘤携带ESR1突变的患者，口服SERD elacestrant（已获批）改善了无进展生存期，camizestrant在II期临床试验中也达到了这一效果。Imlunestrant仍在III期临床试验中进行测试，而giredestrant显示出无进展生存期延长的趋势，但未达到统计学显著性。作者指出，在新兴的口服抗雌激素药物中，对于经过大量预治疗的患者的获益幅度有限。在EMERALD试验中，ESR1突变型患者使用elacestrant相比标准内分泌治疗，疾病进展风险降低了45%。在SERENA-2研究中，接受camizestrant治疗的ESR1突变型患者的中位无进展生存期为8至9.2个月，而接受fulvestrant治疗的患者为2.2个月。
对于肿瘤具有旁路通路突变（如PIK3CA或AKT改变）的患者，靶向抑制剂（alpelisib和capivasertib）现在是获批的治疗选择。这一原则值得注意：阻断旁路通路可以恢复肿瘤对雌激素的依赖性，使内分泌治疗再次有效。
对于内分泌难治性疾病患者，抗体药物偶联物（ADC）——通过靶向HER2、HER3和TROP2等蛋白质将化疗药物直接递送至癌细胞——代表了另一个新兴的治疗选择，尽管在本综述的章节中仅简要讨论。
作者强调，针对HR+乳腺癌这一庞大且异质性的患者群体，药物研发正在迅速进行。目前正致力于确定最佳联合策略和治疗顺序的最佳方法。
当前研究的局限性
这些发现存在几个重要的注意事项。EMERALD试验的总生存期数据仍不成熟，因此尚不清楚elacestrant是延长生命还是仅延缓疾病进展。SERENA-2的结果来自II期试验，亚组规模相对较小；针对特定ESR1突变的分析分别仅涉及33名和23名患者，作者明确警告应谨慎解释这些结果。
未检测到ESR1突变的患者从camizestrant中获得的获益与fulvestrant相比并不显著。这意味着突变检测至关重要——这些药物并非适合所有人。
既往CDK4/6抑制剂治疗的持续时间作为对elacestrant反应的预测指标是一项探索性发现。在用于指导临床决策之前，需要前瞻性验证。同样，患者是否应序贯接受这些药物——例如，一种CDK4/6抑制剂后接另一种CDK4/6抑制剂，或一种CDK2抑制剂后接一种CDK4/6抑制剂——仍然是积极研究的领域。
综述还指出，对现有和新兴药物的耐药性将持续发展。针对耐药性的分子和基因组机制的持续研究预计将在优化治疗中发挥关键作用。
给患者的建议
对于患有HR+转移性乳腺癌的患者，这项研究提出了几个实用的要点：
- 询问关于基因组检测的事宜。了解您的肿瘤是否携带ESR1突变、PIK3CA突变或其他通路改变，可以直接影响哪种治疗对您最有益。检测可以通过肿瘤活检或针对循环肿瘤DNA的血液测试进行。
- 与您的肿瘤科医生讨论口服SERD选项。对于在内分泌治疗后进展的ESR1突变疾病，elacestrant现已成为一种获批的治疗选择。其他口服SERDs，如camizestrant、imlunestrant和giredestrant，正处于晚期临床试验阶段，未来可能会上市。
- 了解副作用特征。每种药物都有不同的副作用。elacestrant与恶心和疲劳有关。camizestrant可能导致心率缓慢（心动过缓）和视觉障碍，尽管在试验中这些症状较轻。了解预期情况有助于您和您的护理团队早期管理症状。
- 询问关于临床试验的事宜。几种药物正在临床试验中进行测试，包括在III期EMBER-3临床试验中单独或与abemaciclib联合使用的imlunestrant；giredestrant的II期acelERA临床试验已入组303名患者，其主要分析显示无进展生存期延长的趋势，但未达到统计学显著性。
- 监测骨骼健康。芳香化酶抑制剂会降低骨密度。定期进行骨密度扫描以及适当的补充剂或药物可以帮助预防骨折。
常见问题解答
如果我的乳腺癌是激素受体阳性（HR+），这意味着什么？
HR+乳腺癌细胞依赖雌激素生长。大约70%的乳腺癌是HR+。治疗通常使用他莫昔芬、芳香化酶抑制剂或fulvestrant等药物阻断雌激素信号。这些药物常与靶向治疗联合使用。这种方法可以延缓癌症进展，并在许多患者中避免化疗副作用。
为什么我的医生要检测我的肿瘤是否有ESR1突变？
如果您患有HR+转移性乳腺癌，在治疗期间可能会出现ESR1突变，尤其是在使用芳香化酶抑制剂后。这种突变使癌症对某些抗雌激素药物产生耐药性。了解该突变有助于您的医生选择仍然有效的治疗方案，例如elacestrant或某些新型口服SERDs，因为这些药物已被证明对携带ESR1突变的肿瘤患者有益。
什么是elacestrant，谁可以使用它？
elacestrant是2023年获批的首款口服SERD片剂。它用于治疗伴有ESR1突变的晚期ER+、HER2阴性乳腺癌。适用于在内分泌治疗至少一线治疗后疾病进展的患者。在EMERALD试验中，服用elacestrant的ESR1突变患者比接受标准内分泌治疗的患者进展风险降低了45%。
elacestrant的常见副作用有哪些？
在EMERALD试验中，最常见的副作用包括疲劳、关节痛、恶心、呕吐和肝酶升高。与elacestrant相比，其他内分泌治疗引起恶心的情况较少。副作用通常是可以管理的。请与您的护理团队讨论任何症状，因为早期管理可以帮助您在治疗期间保持舒适。
除了elacestrant之外，还有其他新型口服SERD药物吗？
是的，几种口服选择性雌激素受体降解剂（SERDs）正处于晚期临床试验阶段，包括camizestrant、imlunestrant和giredestrant。在SERENA-2试验中，ESR1突变患者的无进展生存期中位数约为8至9.2个月，而使用fulvestrant的患者仅为2.2个月。Imlunestrant和giredestrant仍在临床试验中进行评估。
如果我有PIK3CA或AKT突变，会出现激素治疗耐药吗？
是的。PIK3CA、AKT1或PTEN的突变可能导致ER非依赖性耐药，这意味着癌细胞会寻找其他生长途径。然而，阻断这些旁路途径可以恢复对内分泌治疗的敏感性。Alpelisib已获批用于PIK3CA突变的晚期乳腺癌，capivasertib已获批用于AKT通路改变的相关疾病。这两种药物均需与内分泌治疗联合使用。
我应该向肿瘤科医生询问哪些关于基因组检测的问题？
您可以询问是否应对您的肿瘤进行ESR1、PIK3CA、AKT或其他突变的检测。检测可以通过肿瘤活检或针对循环肿瘤DNA的血液测试进行。结果有助于确定针对您特定乳腺癌的新型靶向药物（如elacestrant、alpelisib或capivasertib）是否适用。
对于伴有ESR1突变的激素受体阳性转移性乳腺癌，第二诊疗意见能否改变我的治疗方案？
在激素受体阳性转移性乳腺癌中，治疗选择现在很大程度上取决于基因组检测结果。如果您有ESR1突变，临床试验已显示elacestrant等药物可将疾病进展风险降低45%，优于标准内分泌治疗。新兴的口服SERDs（如camizestrant）在ESR1突变疾病中也显示出更高的疗效，但尚未获批。第二诊疗意见有助于确认您的肿瘤是否经过了适当的检测，以及您拟定的治疗方案——无论是获批药物、靶向抑制剂还是临床试验——是否与最新证据相符。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见服务。
来源信息
Original article: "Precision therapeutics and emerging strategies for HR-positive metastatic breast cancer"
Published in: Nature Reviews Clinical Oncology, DOI: 10.1038/s41571-024-00935-6
这篇患者友好型文章基于同行评审的研究。
