Traitements de précision pour le cancer du sein métastatique positif aux récepteurs hormonaux : un guide des thérapies émergentes

Table des matières

• Points clés
• Pourquoi cette recherche est importante
• Le rôle des œstrogènes dans le cancer du sein HR+
• Thérapies endocrines standards
• Comment la résistance à la thérapie endocrinienne se développe
• Un nouveau traitement en pratique : l'élanestrant
• Thérapies émergentes aux stades avancés des essais
• Ce que cela signifie pour les patients
• Limitations de la recherche actuelle
• Recommandations pour les patients
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Le cancer du sein HR+ est le sous-type le plus courant, et les œstrogènes stimulent sa croissance.
• La thérapie anti-œstrogénique associée aux inhibiteurs de CDK4/6 est le traitement standard de première intention pour la maladie métastatique.
• Les mutations ESR1 surviennent chez 20 à 40 % des patients pendant le traitement par inhibiteurs de l'aromatase.
• L'élanestrant, un SERD oral, a amélioré la survie sans progression dans le cancer du sein métastatique porteur de mutations ESR1.
• Le test génomique des mutations ESR1 et PIK3CA aide à guider la thérapie endocrinienne personnalisée.

Pourquoi cette recherche est importante

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les femmes dans le monde. Malgré des avancées majeures dans la détection et le traitement, il reste une cause majeure de morbidité et de mortalité. Les cancers du sein sont traditionnellement divisés en trois sous-types en fonction des récepteurs qu'ils expriment : positif aux récepteurs hormonaux (HR+, environ 7 cas sur 10 cancers du sein), HER2-positif (HER2+, environ 2 cas sur 10) et triple négatif (environ 1 cas sur 10).

Les cellules de cancer du sein HR+ dépendent de l'œstrogène pour croître. Cela rend essentiel de comprendre comment l'œstrogène stimule la croissance tumorale afin de développer de meilleurs traitements. Le profilage moléculaire moderne a permis aux médecins d'analyser plus en profondeur les gènes qui contrôlent la croissance, la survie et la mobilité des cellules cancéreuses. L'objectif est de passer d'un traitement unique pour tous à une médecine véritablement personnalisée.

L'approche thérapeutique du cancer du sein HR+ privilégie désormais les thérapies endocrines (traitement bloquant les hormones) et les thérapies ciblées. Ces stratégies visent à éteindre les signaux œstrogéniques tout en évitant les effets secondaires sévères de la chimiothérapie. Pour les patients atteints de la maladie métastatique, l'approche standard de première ligne combine un inhibiteur de l'aromatase (AI) avec un inhibiteur de CDK4/6. Ces combinaisons ont amélioré la survie sans progression (PFS, le temps pendant lequel un patient vit sans que le cancer ne progresse), bien que leur effet sur la survie globale (OS) varie selon les essais.

Cette revue rédigée par des médecins du Beth Israel Deaconess Medical Center, du Memorial Sloan Kettering, du Winship Cancer Institute, de UCLA Health et du Massachusetts General Hospital décrit l'évolution du domaine. Les auteurs mettent en lumière les nouvelles thérapies entrées dans la pratique clinique, les médicaments prometteurs en phase avancée des essais cliniques, et le rôle crucial des tests génomiques pour guider les décisions thérapeutiques.

Le rôle de l'œstrogène dans le cancer du sein HR+

L'œstrogène stimule le cancer du sein HR+ par une chaîne spécifique d'événements biologiques. Chez les femmes préménopausées, les ovaires produisent de l'œstrogène. Chez les femmes ménopausées, le corps convertit les androgènes (hormones de type masculin) en œstrogène à l'aide d'enzymes appelées aromatases, présentes dans le tissu adipeux. Les cellules cancéreuses du sein qui expriment le récepteur à l'œstrogène (ER) dépendent de l'œstrogène pour activer les gènes qui favorisent la croissance tumorale et la survie.

Trois classes principales de médicaments anti-œstrogènes sont utilisées depuis des décennies. Chacune agit différemment pour interrompre ce processus :

• Modulateurs sélectifs du récepteur à l'œstrogène (SERMs) — tels que le tamoxifène, qui se lie au ER et bloque son activité dans le tissu mammaire.
• Inhibiteurs de l'aromatase (AIs) — tels que le létrozole, l'anastrozole et l'exémestane, qui empêchent la conversion des androgènes en œstrogène.
• Dégradeurs sélectifs du récepteur à l'œstrogène (SERDs) — tels que le fulvestrant, qui se lient au ER, le bloquent et provoquent la destruction complète du récepteur par la cellule.

Ces agents constituent la base du traitement du cancer du sein HR+ depuis les années 1970. Ils agissent tous en perturbant la signalisation du récepteur à l'œstrogène, mais chacun possède un mécanisme d'action et un profil d'effets secondaires différents.

Thérapies endocriniennes standards

Le tamoxifène est un SERM qui agit de manière spécifique aux tissus. Dans le tissu mammaire, il agit comme un anti-œstrogène, supprimant la croissance tumorale. Dans d'autres tissus, il peut agir comme un agoniste (activateur) de l'œstrogène, ce qui explique certains de ses effets. Le tamoxifène est généralement bien toléré. Les effets secondaires courants incluent les bouffées de chaleur et les pertes vaginales. Un risque faible mais important existe : une augmentation inférieure à 1 % du risque de caillots sanguins (thromboembolie veineuse) et de cancer de la muqueuse utérine (malignité endométriale).

Les inhibiteurs de l'aromatase — létrozole, anastrozole et exémestane — bloquent l'enzyme aromatase empêchant la conversion des androgènes en œstrogène. Ils sont utilisés chez les patientes ménopausées, ou chez les patientes préménopausées qui reçoivent également une suppression ovarienne avec un modulateur de l'hormone libérant la gonadotrophine (LHRH). Des études cliniques ont montré que les patientes prenant des AIs ont de meilleurs résultats que celles prenant du tamoxifène. Cependant, les AIs ont leurs propres effets secondaires, notamment des bouffées de chaleur, des douleurs articulaires (arthralgies), une sécheresse vaginale et une perte de densité osseuse.

Le fulvestrant a été le premier SERD approuvé pour le cancer du sein endocrino-sensible à un stade avancé. Il est administré par injection, seul chez les femmes ménopausées ou combiné à une suppression ovarienne chez les femmes préménopausées. Le fulvestrant se lie au ER et déclenche sa dégradation via le système ubiquitine de la cellule, éliminant efficacement le récepteur. Il est généralement sûr, mais il présente un inconvénient majeur : il n'est pas biodisponible par voie orale, ce qui signifie qu'il ne peut pas être pris sous forme de comprimé.

Comment la résistance aux thérapies endocriniennes se développe

Dans le contexte métastatique, un traitement prolongé par des thérapies anti-œstrogènes conduit inévitablement à une résistance médicamenteuse. Les auteurs catégorisent la résistance en deux grands types : dépendante du ER et indépendante du ER.

La résistance dépendante du ER se produit lorsque les cellules cancéreuses deviennent résistantes aux médicaments anti-œstrogènes tout en continuant de dépendre de la signalisation du ER pour leur survie. La cause la plus courante est une mutation acquise dans ESR1, le gène qui code pour le récepteur à l'œstrogène lui-même. Ces mutations se produisent généralement dans le domaine de liaison au ligand — la partie du récepteur où l'œstrogène se fixe. Deux mutations bien connues, Y537S et D538G, rendent le ER constitutivement actif, c'est-à-dire qu'il émet des signaux même en l'absence d'œstrogène. Ces mutations réduisent également la capacité des médicaments à se lier au récepteur.

Les mutations ESR1 sont rarement présentes au moment du diagnostic initial d'une maladie métastatique. Cependant, elles apparaissent pendant le traitement chez environ 20 % à 40 % des patients atteints de cancer du sein métastatique HR+ (2 à 4 patients sur 10). Cela se produit parce que l'utilisation continue d'inhibiteurs de l'aromatase crée une pression sélective qui favorise la croissance des cellules cancéreuses mutées. Des recherches montrent que les mutations ESR1 sont associées à de moins bonnes réponses aux IAA. Fait intéressant, le fulvestrant reste généralement efficace dans ce contexte, bien qu'une mutation spécifique (ESR1 Y537S) ait été signalée comme réduisant son activité antitumorale.

La résistance indépendante des récepteurs aux œstrogènes (ER) se développe lorsque les cellules cancéreuses trouvent d'autres moyens de survivre sans dépendre de la signalisation ER. Cela implique l'activation de voies « de contournement » qui favorisent la croissance des cellules cancéreuses. Les altérations clés incluent :

• Gènes des kinases tyrosine réceptrices : FGFR, EGFR et ERBB2
• Gènes de la voie de signalisation AKT : PIK3CA, PTEN et AKT1
• Gènes de la voie RAS–MAPK : NF1 et KRAS
• Gènes des facteurs de transcription, tels que MYC

Ces mutations réduisent l'efficacité des anti-œstrogènes. Toutefois, les tumeurs portant ces altérations continuent souvent de dépendre de la signalisation ER en raison d'interactions complexes entre les voies. Cette compréhension a conduit à une stratégie puissante : inhiber la voie de contournement peut restaurer la dépendance de la tumeur aux œstrogènes, inversant ainsi efficacement le phénotype de résistance endocrinienne.

Cette approche a déjà donné lieu à l'approbation de médicaments. L'inhibiteur PI3K alpelisib est approuvé pour les patients atteints de cancer du sein avancé porteur d'une mutation PIK3CA. L'inhibiteur AKT capivasertib est approuvé pour ceux présentant une maladie avec altération de la voie AKT. Les deux sont administrés en association avec une thérapie endocrinienne.

La résistance aux combinaisons d'inhibiteurs de CDK4/6 suit un schéma différent. Des mutations dans FGFR, KRAS et AKT1 semblent être à l'origine de la résistance à la fois au traitement anti-œstrogénique et aux inhibiteurs de CDK4/6. En revanche, les mutations ESR1 et PIK3CA ne sont pas corrélées avec une résistance à ces combinaisons. La perte du gène RB1, qui code pour une protéine clé de la régulation du cycle cellulaire, peut suffire à provoquer une résistance aux inhibiteurs de CDK4/6, même dans les tumeurs qui restent sensibles à la thérapie endocrinienne.

Un nouveau traitement en pratique : l'elacestrant

En 2023, la FDA a approuvé l'elacestrant, le premier SERD biodisponible par voie orale. Cette approbation a changé le paysage thérapeutique du cancer du sein ER+ à un stade avancé. Contrairement au fulvestrant, qui nécessite des injections, l'elacestrant se présente sous forme de comprimé.

Des études précliniques ont montré que l'elacestrant fonctionne à la fois en monothérapie et en combinaison avec des inhibiteurs de CDK4/6 ou de l'évérolimus. Fait important, il a conservé son activité antitumorale dans des modèles de laboratoire de cellules cancéreuses résistantes aux inhibiteurs de CDK4/6 et porteuses d'une mutation ESR1. Les résultats de l'essai de phase I ont confirmé une activité clinique chez les patients porteurs de mutations ESR1, y compris ceux ayant déjà reçu des inhibiteurs de CDK4/6 ou des SERD, avec un profil d'effets secondaires tolérable.

Ces résultats ont conduit à l'essai de phase III EMERALD, qui a comparé l'elacestrant à la thérapie endocrinienne standard en monothérapie. L'étude a inclus des patients atteints de cancer du sein ER+ à un stade avancé dont la maladie avait progressé sous un inhibiteur de CDK4/6 associé à un IAA ou au fulvestrant. Le bras de traitement standard a reçu le choix de l'investigateur : fulvestrant ou un autre IAA. Les chercheurs ont évalué le statut mutationnel ESR1 à l'aide d'un test sanguin appelé analyse de l'ADN tumoral circulant (ctDNA) avec la plateforme de séquençage de nouvelle génération Guardant360.

Les résultats ont été frappants :

• Chez tous les patients (non sélectionnés), l'elacestrant a amélioré la survie sans progression avec un rapport de cotes (HR) de 0,70 (IC à 95 % 0,55–0,88 ; P = 0,002). Un HR inférieur à 1 signifie que le médicament a réduit le risque de progression du cancer ; un HR de 0,70 se traduit par un risque de progression réduit de 30 %.
• Chez les patients atteints d'une maladie portant une mutation ESR1, le bénéfice était encore plus grand : HR 0,55 (IC à 95 % 0,39–0,77 ; P = 0,0005), soit une réduction de 45 % du risque de progression.
• Une analyse de sous-groupe des patients ayant précédemment reçu du fulvestrant a également montré un bénéfice continu : HR 0,68 (IC à 95 % 0,52–0,90 ; P = 0,0049).

Ces statistiques sont hautement significatives. Une valeur de p de 0,002 signifie qu'il n'y a que 0,2 % de chances que le résultat soit dû au hasard. Pour le sous-groupe porteur d'une mutation ESR1, la valeur de p de 0,0005 signifie une chance de 0,05 % — une preuve extrêmement forte.

Les courbes de survie de l'essai EMERALD ont révélé un schéma intéressant. Les deux bras de traitement ont montré une chute initiale marquée au cours des premiers mois de thérapie, reflétant un sous-groupe de patients atteints de tumeurs résistantes aux endocrines dans ce contexte de traitement ultérieur. Les courbes se sont ensuite aplaties et séparées, reflétant les patients atteints d'une maladie sensible aux endocrines qui ont tiré un bénéfice durable.

La durée du traitement antérieur par inhibiteur de CDK4/6 peut prédire la réponse à l'elacestrant. Les patients atteints de tumeurs porteuses d'une mutation ESR1 qui avaient reçu 12 mois ou plus de traitement antérieur par inhibiteur de CDK4/6 avaient une survie sans progression médiane de 8,6 mois sous elacestrant contre 1,9 mois sous thérapie endocrinienne standard (HR 0,41, IC à 95 % 0,26–0,63). Les auteurs suggèrent qu'une durée plus longue de bénéfice tirée de l'inhibition antérieure de CDK4/6 peut être un marqueur substitut de la maladie dépendante des œstrogènes.

Les effets indésirables étaient fréquents dans les deux bras de traitement. Les plus courants étaient la fatigue, les douleurs articulaires (arthralgies), les nausées et les vomissements (plus fréquents avec l’elacestrant) et l’élévation des enzymes hépatiques (transaminite). Les données de survie globale issues de l’étude EMERALD ne sont pas encore matures.

Les résultats de l’étude EMERALD ont conduit à l’approbation de l’elacestrant pour les patients atteints d’un cancer du sein avancé ER+, HER2-négatif porteurs de mutations ESR1, spécifiquement ceux ayant une progression de la maladie après au moins une ligne précédente de thérapie endocrinienne.

Thérapies émergentes en phase tardive des essais

Plusieurs autres thérapies endocrines de nouvelle génération sont en cours d’essais cliniques. Trois agents notables sont le camizestrant, l’imlunestrant et le giredestrant. Chacun est un SERD oral novel conçu pour surmonter la résistance, en particulier dans les maladies à mutation ESR1.

Camizestrant

Le camizestrant est un SERD biodisponible par voie orale qui dégrade et inhibe le récepteur aux œstrogènes (ER). Dans des études in vitro, il a montré une activité antitumorale dans les cellules cancéreuses ESR1 de type sauvage et mutées ESR1, ainsi que dans des modèles de xénogreffes dérivés de patients (PDX) — tumeurs cultivées chez la souris à partir de tissus de patients. Il a également montré une activité en association avec des inhibiteurs de CDK4/6 et avec des médicaments ciblant la voie PI3K–AKT–mTOR, y compris le capivasertib, l’alpelisib et l’évérolimus.

L’essai de phase I SERENA-1 a établi que la monothérapie par camizestrant présente un bénéfice clinique et un profil de tolérance acceptable. L’essai de phase II SERENA-2 a ensuite comparé le camizestrant au fulvestrant. Environ la moitié des participants avaient précédemment reçu un inhibiteur de CDK4/6, et 36,7 % (environ 1 sur 3) présentaient une mutation ESR1 détectable.

Résultats clés de SERENA-2 :

• Camizestrant à 75 mg : survie sans progression médiane de 7,2 mois contre 3,7 mois avec le fulvestrant (HR 0,58, IC 90 % 0,41–0,81 ; P = 0,012).
• Camizestrant à 150 mg : survie sans progression médiane de 7,7 mois contre 3,7 mois (HR 0,67, IC 90 % 0,48–0,92 ; P = 0,016).
• Le bras de dosage à 300 mg a été arrêté prématurément par le promoteur pour des raisons autres que des préoccupations de sécurité.

Comme dans EMERALD, le bénéfice était le plus important chez les patients atteints de tumeurs avec une altération ESR1. Leur survie sans progression médiane était de 6,3 mois à la dose de 75 mg et de 9,2 mois à la dose de 150 mg, contre 2,2 mois avec le fulvestrant. Les hazards ratios ajustés étaient de 0,33 (IC 90 % 0,18–0,58) pour la dose de 75 mg et de 0,55 (IC 90 % 0,33–0,89) pour la dose de 150 mg.

Les patients sans mutation ESR1 détectable n’avaient pas de survie sans progression significativement différente avec le camizestrant par rapport au fulvestrant à aucune des deux doses.

Une analyse exploratoire combinant les données des groupes de dose 75 mg et 150 mg a confirmé le bénéfice dans la maladie à mutation ESR1 : survie sans progression médiane de 8 mois contre 2,2 mois avec le fulvestrant (HR 0,44, IC 90 % 0,28–0,68).

La durée de la réponse dépendait également du profil mutationnel de la tumeur :

• Les tumeurs avec une seule mutation ESR1 ont répondu pendant une médiane de 12,9 mois.
• Les tumeurs avec plus d’une variante ESR1 ont répondu pendant une médiane de 4,7 mois.

Une analyse en sous-groupe a examiné des mutations ESR1 spécifiques. Parmi 33 patients présentant les mutations ESR1 Y537C/D/N/S, le camizestrant a produit une survie sans progression médiane de 9,1 mois contre 2,3 mois avec le fulvestrant (HR 0,46, IC 90 % 0,28–0,76). Parmi les patients présentant la mutation ESR1 D538G, le camizestrant a produit une survie sans progression médiane de 4,5 mois contre 2,2 mois (HR 0,61, IC 90 % 0,36–1,03) — une tendance favorable qui n’a pas atteint la signification statistique. Les auteurs mettent en garde que ces petits effectifs impliquent que les résultats doivent être interprétés avec prudence.

Les effets indésirables dans SERENA-2 étaient gérables. Le taux d’événements indésirables de grade 3 ou supérieur était de 12,2 % avec le camizestrant à 75 mg, de 13,7 % avec le fulvestrant et de 21,9 % avec le camizestrant à 150 mg. Les événements indésirables notables avec le camizestrant comprenaient une bradycardie (ralentissement du rythme cardiaque, 13,6 %) et des troubles visuels (18,4 %). Tous ces événements étaient de gravité grade 1 ou 2.

Imlunestrant

L’imlunestrant est un autre SERD oral novateur. Dans des modèles précliniques, l’imlunestrant en monothérapie a montré une activité antiproliférative dans les cellules de cancer du sein porteuses de mutations ESR1 et de type sauvage ESR1, ainsi que dans des modèles de xénogreffes patient-derived (PDX). Il a également démontré une activité lorsqu’il est combiné à d’autres agents cliniquement pertinents.

Un essai clinique teste actuellement l’imlunestrant, administré seul ou avec l’abemaciclib (un inhibiteur de CDK4/6), par rapport au choix de l’investigateur entre le fulvestrant et l’exémestane. L’essai inclut des patients atteints d’un cancer du sein HR+ à un stade avancé dont la maladie a progressé après une thérapie anti-œstrogénique antérieure, avec ou sans inhibiteur de CDK4/6.

Giredestrant

Le giredestrant, un autre SERD oral, a inhibé la croissance des cellules et xénogreffes de cancer du sein ER+ dans des études en laboratoire. Il a montré une activité supplémentaire dans des modèles de tumeurs porteuses de mutations ESR1, à la fois en monothérapie et combiné avec des inhibiteurs de CDK4/6.

L’essai GO39932 de phase Ia/Ib a testé la monothérapie au giredestrant, avec ou sans palbociclib et avec ou sans suppression de la fonction ovarienne. Les participants avaient précédemment reçu une thérapie endocrinienne pour un cancer du sein ER+, HER2-négatif localement avancé ou métastatique. Environ 20 % avaient précédemment reçu du fulvestrant, et environ 65 % avaient reçu un inhibiteur de CDK4/6.

Résultats clés de GO39932 :

• Un bénéfice clinique — défini comme une réponse tumorale ou une maladie stable pendant au moins 6 mois — a été observé chez 48,6 % des 111 participants du groupe en monothérapie.
• La majorité des patients (86,4 %) ont reçu des doses quotidiennes de 30 mg ou de 90 à 100 mg.
• Environ la moitié de tous les patients avaient des tumeurs présentant des mutations ESR1 au début du traitement.
• Parmi les patients porteurs de mutations ESR1 recevant la dose de 30 mg, le taux de bénéfice clinique était de 61,9 %.

Des effets indésirables sont survenus chez 72 patients (64,9 %, environ 2 sur 3). Les plus fréquents étaient la fatigue, les douleurs articulaires, les nausées, la bradycardie, l’élévation des enzymes hépatiques (augmentations de l’aspartate aminotransférase ou de l’alanine aminotransférase), la diarrhée et les bouffées de chaleur. Quatre patients ont nécessité une réduction de dose. Tous les événements de bradycardie étaient de grade 1 à 2 en sévérité et dépendants de la dose.

L’essai acelERA de phase II évalue des doses quotidiennes de 30 mg de giredestrant par rapport au choix de l’investigateur en matière de thérapie endocrinienne dans une population de patients similaire.

Ce que cela signifie pour les patients

Ces résultats indiquent une orientation claire : le traitement du cancer du sein métastatique HR+ devient de plus en plus personnalisé. Les tests génomiques jouent désormais un rôle central dans l’association des patients au bon traitement.

Pour les patients dont les tumeurs portent des mutations ESR1, le SERD oral elacestrant (déjà approuvé) a amélioré la survie sans progression, et le camizestrant l’a fait dans un essai clinique de phase II. L’imlunestrant est encore testé dans un essai clinique de phase III, et le giredestrant a montré une tendance vers une survie sans progression plus longue qui n’était pas statistiquement significative. Les auteurs notent que, parmi les nouveaux médicaments anti-œstrogéniques oraux émergents, l’ampleur du bénéfice a été limitée chez les patients lourdement traités précédemment. Dans l’essai EMERALD, les patients porteurs de mutations ESR1 ont présenté un risque de progression réduit de 45 % avec l’elacestrant par rapport à la thérapie endocrinienne standard. Dans SERENA-2, les patients porteurs de mutations ESR1 traités par camizestrant ont atteint une survie sans progression médiane de 8 à 9,2 mois contre 2,2 mois avec le fulvestrant.

Pour les patients dont les tumeurs présentent des mutations de voies de contournement telles que PIK3CA ou des altérations AKT, des inhibiteurs ciblés (alpelisib et capivasertib) sont désormais des options approuvées. Le principe est notable : bloquer la voie de contournement peut restaurer la dépendance de la tumeur à l’œstrogène, rendant la thérapie endocrinienne à nouveau efficace.

Pour les patients atteints d’une maladie refractaire aux thérapies endocriniennes, les conjugués anticorps-médicament (ADC) — des médicaments qui délivrent la chimiothérapie directement aux cellules cancéreuses en ciblant des protéines telles que HER2, HER3 et TROP2 — représentent une autre option émergente, bien qu’ils soient discutés brièvement dans les sections de cette revue.

Les auteurs soulignent que le développement de médicaments progresse rapidement pour la grande population hétérogène de patients atteints d’un cancer du sein HR+. Des efforts sont en cours pour identifier les stratégies de combinaison optimales et la meilleure approche pour la séquence des traitements.

Limites de la recherche actuelle

Plusieurs mises en garde importantes s’appliquent à ces résultats. Les données de survie globale issues de l’essai EMERALD sont encore immature, il n’est donc pas encore clair si l’elacestrant prolonge la vie ou retarde uniquement la progression. Les résultats de SERENA-2 proviennent d’un essai de phase II, avec des sous-groupes relativement petits ; les analyses des mutations ESR1 spécifiques ont porté sur seulement 33 et 23 patients respectivement, et les auteurs mettent explicitement en garde contre une interprétation trop hâtive de ces résultats.

Les patients sans mutations ESR1 détectables n'ont pas bénéficié significativement de camizestrant par rapport au fulvestrant. Cela signifie que le test mutationnel est essentiel — ces médicaments ne conviennent pas à tout le monde.

La durée du traitement antérieur par inhibiteurs de CDK4/6 en tant que prédicteur de la réponse à l'elacestrant est un résultat exploratoire. Il doit être validé de manière prospective avant de pouvoir guider les décisions cliniques. De même, la question de savoir si les patients devraient recevoir ces agents de manière séquentielle — par exemple, un inhibiteur de CDK4/6 après l'autre, ou un inhibiteur de CDK2 après un inhibiteur de CDK4/6 — reste un domaine d'investigation active.

La revue note également que la résistance aux agents actuels et émergents continuera de se développer. Les recherches en cours sur les mécanismes moléculaires et génomiques de la résistance devraient jouer un rôle intégral dans l'optimisation du traitement.

Recommandations pour les patients

Pour les patients vivant avec un cancer du sein métastatique positif aux récepteurs hormonaux, cette recherche suggère plusieurs enseignements pratiques :

1. Demandez des tests génomiques. Savoir si votre tumeur porte une mutation ESR1, une mutation PIK3CA ou d'autres altérations de voie peut influencer directement le meilleur traitement pour vous. Le test peut être réalisé sur une biopsie tumorale ou par un test sanguin pour l'ADN tumoral circulant.
2. Discutez des options de SERD oraux avec votre oncologue. L'elacestrant est désormais une option approuvée pour la maladie à mutation ESR1 après progression sous thérapie endocrinienne. D'autres SERD oraux tels que camizestrant, imlunestrant et giredestrant sont en essais de phase tardive et pourraient devenir disponibles.
3. Comprenez les profils d'effets indésirables. Chaque médicament a des effets indésirables différents. L'elacestrant est associé à des nausées et une fatigue. Le camizestrant peut provoquer un ralentissement du rythme cardiaque (bradycardie) et des troubles visuels, bien que ceux-ci aient été légers lors des essais. Savoir quoi attendre vous aide, vous et votre équipe soignante, à gérer les symptômes précocement.
4. Demandez des essais cliniques. Plusieurs agents sont testés dans le cadre d'essais cliniques, notamment l'imlunestrant avec ou sans abemaciclib dans l'essai clinique de phase III EMBER-3 ; l'essai clinique de phase II acelERA sur le giredestrant a déjà inclus 303 patients, et son analyse principale a montré une tendance vers une survie sans progression plus longue qui n'était pas statistiquement significative.
5. Surveillez la santé osseuse. Les inhibiteurs de l'aromatase réduisent la densité osseuse. Des analyses régulières de la densité osseuse et des suppléments ou médicaments appropriés peuvent aider à prévenir les fractures.

Questions fréquemment posées

Que signifie si mon cancer du sein est positif aux récepteurs hormonaux (HR+) ?

Les cellules de cancer du sein HR+ dépendent des œstrogènes pour croître. Environ 7 cancers du sein sur 10 sont HR+. Le traitement bloque généralement les signaux des œstrogènes, en utilisant des médicaments comme le tamoxifène, les inhibiteurs de l'aromatase ou le fulvestrant. Ceux-ci sont souvent combinés à des thérapies ciblées. Cette approche peut retarder la progression du cancer tout en évitant les effets secondaires de la chimiothérapie chez de nombreux patients.

Pourquoi mon médecin testerait-il ma tumeur pour une mutation ESR1 ?

Si vous avez un cancer du sein métastatique positif aux récepteurs hormonaux, une mutation ESR1 peut se développer pendant le traitement, en particulier après les inhibiteurs de l'aromatase. Cette mutation rend le cancer résistant à certains médicaments anti-œstrogènes. Connaître la mutation aide votre médecin à choisir un traitement qui fonctionne encore, comme l'elacestrant ou certains nouveaux SERD oraux, car ceux-ci ont montré qu'ils aidaient les patients atteints de tumeurs à mutation ESR1.

Qu'est-ce que l'elacestrant et qui peut le prendre ?

L'elacestrant est le premier comprimé SERD oral approuvé en 2023. Il traite le cancer du sein avancé ER+, HER2-négatif avec une mutation ESR1. Il est destiné aux patients dont la maladie a progressé après au moins une ligne de thérapie endocrinienne. Lors de l'essai EMERALD, les patients à mutation ESR1 prenant de l'elacestrant avaient un risque de progression réduit de 45 % par rapport à ceux sous thérapie endocrinienne standard.

Quels sont les effets indésirables courants de l'elacestrant ?

Lors de l'essai EMERALD, les effets indésirables les plus courants étaient la fatigue, les douleurs articulaires, les nausées, les vomissements et l'élévation des enzymes hépatiques. Les nausées étaient plus fréquentes avec l'elacestrant qu'avec d'autres traitements endocriniens. Les effets indésirables étaient généralement gérables. Discutez de tout symptôme avec votre équipe soignante, car une prise en charge précoce peut vous aider à rester à l'aise pendant le traitement.

Existe-t-il d'autres nouveaux médicaments SERD oraux en plus de l'elacestrant ?

Oui, plusieurs SERD oraux sont en phase avancée d'essais cliniques, notamment le camizestrant, l'imlunestrant et le giredestrant. Le camizestrant a été évalué dans l'essai SERENA-2, où les patients porteurs de la mutation ESR1 ont présenté une survie sans progression médiane d'environ 8 à 9,2 mois, contre 2,2 mois sous fulvestrant. L'imlunestrant et le giredestrant sont toujours en cours d'évaluation dans des essais cliniques.

Puis-je développer une résistance à l'hormonothérapie si je présente des mutations PIK3CA ou AKT ?

Oui. Les mutations de PIK3CA, AKT1 ou PTEN peuvent entraîner une résistance indépendante du récepteur aux œstrogènes (ER), ce qui signifie que les cellules cancéreuses trouvent d'autres voies pour se développer. Cependant, le blocage de ces voies de contournement peut restaurer la sensibilité à l'hormonothérapie. Le médicament alpelisib est approuvé pour le cancer du sein avancé porteur de la mutation PIK3CA, et le capivasertib est approuvé pour les maladies présentant une altération de la voie AKT. Les deux sont pris en association avec une hormonothérapie.

Que dois-je demander à mon oncologue concernant les tests génomiques ?

Vous pouvez demander si votre tumeur doit être testée pour détecter les mutations ESR1, PIK3CA, AKT ou d'autres. Les tests peuvent être réalisés sur une biopsie tumorale ou par une prise de sang pour l'ADN tumoral circulant. Les résultats aident à déterminer si de nouveaux médicaments ciblés comme l'elacestrant, l'alpelisib ou le capivasertib sont appropriés pour votre cancer du sein spécifique.

Un deuxième avis peut-il modifier mon plan de traitement pour un cancer du sein métastatique positif aux récepteurs hormonaux avec une mutation ESR1 ?

Dans le cancer du sein métastatique positif aux récepteurs hormonaux, le choix du traitement dépend désormais fortement des tests génomiques. Si vous présentez une mutation ESR1, des médicaments comme l'elacestrant ont démontré dans des essais cliniques une réduction du risque de progression de 45 % par rapport à l'hormonothérapie standard. De nouveaux SERD oraux émergents, tels que le camizestrant, semblent également plus efficaces dans les maladies porteuses de la mutation ESR1, mais ils ne sont pas encore approuvés. Un deuxième avis peut aider à confirmer que votre tumeur a été correctement testée et que votre traitement proposé — médicament approuvé, inhibiteur ciblé ou essai clinique — correspond aux dernières preuves scientifiques. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article: "Precision therapeutics and emerging strategies for HR-positive metastatic breast cancer"

Published in: Nature Reviews Clinical Oncology, DOI: 10.1038/s41571-024-00935-6

Cet article destiné aux patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs.