Verständnis der Krebsrisiken beim Lynch-Syndrom nach Gen, Alter und Geschlecht: Was 6.350 Träger den Forschern lehrten

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Was ist das Lynch-Syndrom und warum ist diese Forschung wichtig?
• Wie die Forschung durchgeführt wurde
• Gesamtergebnisse: In der Studie beobachtete Krebserkrankungen
• Wichtige Ergebnisse: Genvarianten von MLH1 und MSH2
• Wichtige Ergebnisse: Genvarianten von MSH6
• Wichtige Ergebnisse: Genvarianten von PMS2
• Überleben nach Krebsdiagnose
• Was diese Ergebnisse für Patienten bedeuten
• Einschränkungen der Studie
• Empfehlungen für Patienten und Familien
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Bei 6.350 Lynch-Syndrom-Trägern, die über 51.646 Jahre hinweg beobachtet wurden, war das Krebsrisiko bei Mutationen in den Genen MLH1 und MSH2 am höchsten.
• Mutationen im Gen MSH6 führten bei Frauen zu einem hohen Risiko für Endometriumkarzinom, aber bei Männern nur zu einem lebenslangen kolorektalen Karzinomrisiko von 18 %.
• Träger von PMS2-Mutationen wiesen vor dem 50. Lebensjahr kein signifikant erhöhtes Krebsrisiko auf, und später nur eine nicht signifikante Zunahme.
• Die Überlebensrate nach zehn Jahren lag bei Darm-, Gebärmutterschleimhaut- und Eierstockkrebs, der vor dem 65. Lebensjahr diagnostiziert wurde, über 80 %.
• Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Leitlinien zum Management des Lynch-Syndroms überarbeitet werden müssen, um den gen-spezifischen und geschlechtsspezifischen Risiken Rechnung zu tragen.

Was ist das Lynch-Syndrom und warum ist diese Forschung wichtig?

Das Lynch-Syndrom (LS) ist die häufigste erbliche Krebs-Syndrom, das schätzungsweise 1 von 300 Menschen betrifft. Es wird durch krankheitsverursachende Mutationen (genannt pathogene Varianten) in einem von vier Genen verursacht, den sogenannten Mismatch-Reparatur-Genen (MMR): MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2. Normalerweise helfen diese Gene dabei, Fehler zu reparieren, die bei der Kopie der DNA während der Zellteilung auftreten. Wenn eines dieser Gene fehlerhaft ist, können Zellen DNA-Schäden ansammeln, die zu Krebs führen können.

Jedes der vier Gene ist mit einem erhöhten Risiko für Krebs in bestimmten Organen verbunden, darunter dem Kolon und Rektum, dem Endometrium (Gebärmutterschleimhaut), den Eierstöcken, dem Magen, dem Dünndarm, der Gallengang, der Pankreas und dem oberen Harntrakt. Genaue Schätzungen dieser Risiken sind für die Planung angemessener Ansätze zur Krebsprävention und Früherkennung unerlässlich. Bisherige Studien waren jedoch durch Faktoren wie retrospektive Designs (Rückschau auf vergangene Daten), fehlende Validierung in unabhängigen Patientengruppen und inkonsistente Klassifizierung genetischer Varianten eingeschränkt.

Frühere Ergebnisse der Prospektiven Lynch-Syndrom-Datenbank (PLSD) lieferten einige überraschende Befunde. Erstens schienen Personen mit MLH1- und MSH2-Mutationen trotz durchgeführter Überwachungskoloskopien (regelmäßige endoskopische Untersuchungen des Dickdarms) ein lebenslanges Risiko für kolorektales Karzinom (CRC) von etwa 50 % zu haben. Zweitens schien es, dass kürzere Intervalle zwischen den Koloskopien die Inzidenz von CRC bei Patienten mit Lynch-Syndrom nicht verringerten. Diese Beobachtungen widersprachen der lang gehegten Annahme, dass kolorektales Karzinom beim Lynch-Syndrom meist aus einem nicht-invasiven Polypenvorstadium (Adenom) entsteht und dass die Entfernung dieser Polypen während der Koloskopie Krebs zuverlässig verhindern kann.

Vorherige PLSD-Analysen zeigten auch kein erhöhtes Krebsrisiko bei PMS2-Trägern vor dem 40. Lebensjahr. Obwohl die Beobachtungsjahre bei älteren PMS2-Trägern begrenzt waren, wurden andere als das Endometrium- und Prostatakarzinom mit dem Lynch-Syndrom assoziierte Krebserkrankungen nicht beobachtet.

Wie die Forschung durchgeführt wurde

Diese Studie war eine internationale, multizentrische prospektive Beobachtungsstudie (das bedeutet, dass die Forscher die Teilnehmer im Zeitverlauf verfolgten), die im Rahmen der PLSD durchgeführt wurde. Sie hatte keine Kontrollgruppe; stattdessen zählten die Forscher die während der Nachbeobachtung bei Trägern pathogener MMR-Genvarianten aufgetretenen Krebserkrankungen.

Teilnehmer, sowohl initiale Patienten (Probanden) als auch ihre Verwandten, wurden für die prospektive Nachbeobachtung in kooperierenden Zentren in 18 Ländern rekrutiert. Genetische Varianten wurden als vererbt angenommen und durch Gentests entweder vor, bei oder nach der Aufnahme in die Studie bestätigt. Um eingeschlossen zu werden, musste jeder Teilnehmer eine erste prospektiv geplante Koloskopie abgeschlossen haben und mindestens ein Jahr Nachbeobachtung hinter sich haben. Krebsdiagnosen, die vor oder im gleichen Alter wie diese erste Koloskopie gestellt wurden, wurden als „vorherige“ Krebserkrankungen gezählt.

Nur Varianten, die in der Datenbank der International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours (InSiGHT) als Klasse 4 oder Klasse 5 (klinisch handlungsrelevant, d. h. definitiv krankheitsverursachend) klassifiziert waren, wurden eingeschlossen. Die Studie wurde in zwei Phasen durchgeführt: Zunächst trug eine neu rekrutierte Validierungskohorte von 3.527 Trägern 26.682 Beobachtungsjahre bei. Zweitens trug die zuvor veröffentlichte Originalkohorte von 2.823 Trägern nach Aktualisierung 24.964 Nachbeobachtungsjahre bei. Vor dem Zusammenführen der beiden Gruppen wurden alle Varianten in der Originalkohorte erneut bewertet, um eine konsistente Klassifizierung sicherzustellen.

Nach dem Zusammenführen bestand der kombinierte Datensatz aus 6.350 Trägern — 3.480 Frauen und 2.870 Männer — die von einem mittleren Alter von 46,8 Jahren (Bereich 25–74 Jahre) an beobachtet wurden und somit 51.646 Beobachtungsjahre erbrachten. Während der prospektiven Nachbeobachtung wurden insgesamt 1.808 Krebserkrankungen diagnostiziert.

Für die statistische Analyse berechneten die Forscher jährliche Inzidenzraten (die Chance, jedes Jahr Krebs zu entwickeln) in 5-Jahres-Altersgruppen von 25 bis 75 Jahren. Sie berechneten auch die kumulative Inzidenz — das Gesamtrisiko, bis zu einem bestimmten Alter Krebs zu entwickeln — beginnend mit dem 25. Lebensjahr. Die Überlebensrate nach der Krebsdiagnose wurde mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt, die den Prozentsatz der Patienten misst, die zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Diagnose noch am Leben sind. Die Überlebensberechnungen wurden auf vor dem 65. Lebensjahr diagnostizierte Krebserkrankungen beschränkt, um den Einfluss anderer altersbedingter Faktoren zu vermeiden, und die Nachbeobachtung wurde zensiert (abgebrochen) bei Organentfernung, letztem bekanntem Kontakt oder Tod, je nachdem, was zuerst eintrat.

Gesamte Ergebnisse: In der Studie beobachtete Krebserkrankungen

Von den 1.808 während der prospektiven Beobachtung diagnostizierten Krebserkrankungen waren die häufigsten Krebsarten des:

• Kolons — 580 Fälle (32,1 % aller Krebserkrankungen)
• Haut — 215 Fälle (11,9 %)
• Endometriums — 173 Fälle (9,6 %)
• Rektums — 127 Fälle (7,0 %)

Hautkrebsarten wurden von allen Zentren nicht konsistent gemeldet und wurden daher von den in dieser Studie präsentierten Risikoberechnungen ausgeschlossen.

Der kombinierte Datensatz umfasste genügend Beobachtungsjahre und Krebsereignisse, um präzise Risiken nach Alter, Gen und Geschlecht im Alter von 25 bis 75 Jahren zu berechnen. Die Validierungs-Kohorte zeigte keine statistisch signifikanten Unterschiede zur ursprünglichen Kohorte hinsichtlich des Risikos für irgendeinen Krebs oder für kolorektales Karzinom (P > 0,05 in allen Altersgruppen), was bestätigte, dass die Ergebnisse reproduzierbar waren.

Wichtige Erkenntnisse: MLH1- und MSH2-Genvarianten

Von den 6.350 Trägerinnen und Trägern in der Studie wiesen 2.607 (41,1 %) pathogene MLH1-Varianten auf und 2.495 (39,3 %) pathogene MSH2-Varianten. Zusammen machten diese beiden Gene mehr als 80 % aller Trägerinnen und Träger des Lynch-Syndroms in der Studie aus.

Pathogene MLH1- und MSH2-Varianten verursachten hochpenetrante, dominant vererbte Krebs-Syndrome — das bedeutet, dass ein sehr großer Anteil der Trägerinnen und Träger im Laufe ihres Lebens an Krebs erkrankte. Die beiden Gene teilten ähnliche Risiken für kolorektales Karzinom, Endometriumkarzinom (Gebärmutter) und Eierstockkrebs. Es gab jedoch wichtige Unterschiede:

• Ältere Trägerinnen und Träger von MSH2-Varianten hatten ein höheres Risiko für Krebs der oberen Harnwege (Harnleiter und Niere), des Prostata, des oberen Gastrointestinaltrakts (Magen, Dünndarm, Gallengang, Gallenblase, Bauchspeicheldrüse) und des Gehirns.
• Männliche Trägerinnen und Träger von MLH1-Varianten hatten ein höheres Risiko als weibliche Trägerinnen und Träger von MLH1-Varianten für Krebs des Kolon, Magens, Dünndarms, Gallengangs, der Gallenblase und der Bauchspeicheldrüse.

Im frühen Erwachsenenalter hatten weibliche und männliche Trägerinnen und Träger von MSH2-Varianten das gleiche hohe Risiko für kolorektales Karzinom. In höheren Altersstufen blieben Trägerinnen und Träger von MSH2-Varianten (einschließlich solcher, die frühere Krebsarten überlebt hatten) einem relativ hohen Risiko für die oben aufgeführten zusätzlichen Krebsarten ausgesetzt.

Wichtige Erkenntnisse: MSH6-Genvarianten

Pathogene MSH6-Varianten wurden bei 841 Trägerinnen und Trägern (13,2 %) der Studienpopulation gefunden. Die Ergebnisse für dieses Gen waren auffällig und haben wichtige Auswirkungen auf die Identifizierung und Beratung von Familien.

MSH6-Varianten verursachten das, was Forscherinnen und Forscher als Geschlechts-limitiertes Merkmal beschreiben: Frauen hatten ein hohes Gesamtkrebsrisiko, das maßgeblich durch gynäkologische (weibliche Fortpflanzungsorgane) Krebsarten bedingt war, während Männer nur ein lebenslanges Risiko von 18 % für kolorektales Karzinom aufwiesen. Die gesamte Penetranz (das Risiko, irgendeinen Krebs zu entwickeln) für MSH6-Varianten war bei Männern signifikant niedriger als bei Frauen — der Unterschied war im Alter von 70 Jahren statistisch signifikant (p < 0,0001, was bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit, dass dieser Unterschied zufällig auftrat, unter 0,01 % liegt).

Spezifisch hatten weibliche und männliche Trägerinnen und Träger von MSH6-Varianten ähnliche, leicht erhöhte Risiken für kolorektales Karzinom, während weibliche Trägerinnen ein hohes Risiko für Endometriumkarzinom im Vergleich zu anderen Organen aufwiesen. Die Autorinnen und Autoren bemerkten, dass dies die Nützlichkeit der Familienanamnese bei der Identifizierung von Familien mit MSH6-assoziiertem Lynch-Syndrom einschränkte — da viele männliche Träger möglicherweise keinen Krebs entwickeln, könnte die Erkrankung in der männlichen Linie einer Familie wie über Generationen hinweg "übersprungen" werden.

Wichtige Erkenntnisse: PMS2-Genvarianten

Pathogene PMS2-Varianten waren in der Studie am seltensten und wurden bei 407 Trägerinnen und Trägern (6,4 %) gefunden. Sehr wichtig ist, dass die Forscherinnen und Forscher kein signifikant erhöhtes Krebsrisiko bei Trägerinnen und Trägern pathogener PMS2-Varianten nachweisen konnten.

Mehrere spezifische Befunde stützen diese Schlussfolgerung:

• Das Krebsrisiko für Trägerinnen und Träger von PMS2 war vor dem 50. Lebensjahr überhaupt nicht erhöht.
• In höheren Altersstufen war das Risiko nur nicht signifikant erhöht — das bedeutet, dass die Zunahme zu gering war, um sie sicher von zufälligen Schwankungen abzugrenzen.
• Bei Trägerinnen und Trägern von PMS2 wurden vor dem 50. Lebensjahr keine Fälle von kolorektalem Karzinom, Endometriumkarzinom, Eierstockkrebs oder Krebs der Harnwege beobachtet — was zu noch niedrigeren Risikoschätzungen führte als in früheren Studien berichtet.

Die Autorinnen und Autoren bemerkten, dass die relativ begrenzte Anzahl an Beobachtungsjahren für ältere Trägerinnen und Träger von PMS2 eine Schwäche der aktuellen Studie darstellt, und forderten eine weitere Erweiterung dieser Gruppe in zukünftigen PLSD-Forschungen. Sie wiesen zudem darauf hin, dass zwar bekannt ist, dass PMS2-Varianten ein seltenes, rezessiv vererbtes Krebs-Syndrom der Kindheit und Jugend namens konstitutionelle Mismatch-Reparatur-Defizienz (CMMRD)-Syndrom verursachen, das Krebsrisiko für erwachsene Trägerinnen und Träger einer einzelnen PMS2-Mutation (Heterozygoten) bei jungen bis mittlere Erwachsenen jedoch nicht erhöht ist und bei älteren Personen unsicher bleibt.

Interessanterweise deuten neuere Studien darauf hin, dass PMS2-Varianten die Entwicklung von kolorektalem Karzinom möglicherweise nicht tatsächlich auslösen. Stattdessen könnte ein Mangel an PMS2-Protein das Fortschreiten bestehender gutartiger Polypen (MMR-profiziente Adenome) zu einem vollständigen kolorektalen Karzinom begünstigen. Wenn dies zutrifft, könnte die Überwachung durch Koloskopie mit Entfernung der Polypen (Polypektomie) bei Trägerinnen und Trägern von PMS2 wirksamer zur Verhinderung von kolorektalem Karzinom sein als bei Trägerinnen und Trägern anderer Gene des Lynch-Syndroms. Dies könnte die niedrige Inzidenz von kolorektalem Karzinom bei PMS2-Trägerinnen und -Trägern in dieser Studie erklären — jedoch nicht die niedrige Inzidenz der anderen beobachteten, mit dem Lynch-Syndrom assoziierten Krebsarten.

Überleben nach Krebsdiagnose

Das Überleben nach einer Krebsdiagnose ist eine entscheidende Information für Patientinnen und Patienten. Die Forscher berechneten das rohe (tatsächlich beobachtete) 5-Jahres- und 10-Jahres-Überleben für die häufigsten Krebsarten bei MLH1-, MSH2- und MSH6-Trägern, die nach Studienbeginn und vor dem 65. Lebensjahr diagnostiziert wurden.

Die meisten Patientinnen und Patienten überlebten zehn Jahre oder länger nach Krebsdiagnosen an den folgenden Orten:

• Kolon — 88 % überlebten 10 Jahre (5-Jahres-Überleben: 95 %)
• Rektum und Sigma — 70 % (5-Jahres-Überleben: 75 %)
• Endometrium — 89 % (5-Jahres-Überleben: 89 %)
• Ovar — 84 % (5-Jahres-Überleben: 84 %)
• Prostata — 70 % (5-Jahres-Überleben: 96 %)
• Brust — 82 % (5-Jahres-Überleben: 92 %)
• Harnleiter und Niere — 67 % (5-Jahres-Überleben: 86 %)
• Harnblase — 68 % (5-Jahres-Überleben: 81 %)
• Magen — 72 % (5-Jahres-Überleben: 72 %)
• Dünndarm — 71 % (5-Jahres-Überleben: 81 %)

Das Überleben war jedoch bei mehreren weniger häufigen Krebsarten deutlich schlechter:

• Bauchspeicheldrüse — nur 29 % überlebten 5 oder 10 Jahre
• Gallengangssystem (Gallengänge) — 42 % überlebten 5 oder 10 Jahre
• Gehirn — nur 15 % überlebten 5 oder 10 Jahre

Diese Überlebenszahlen spiegeln die tatsächlichen Ergebnisse bei Patientinnen und Patienten wider, die in Expertenzentren überwacht und behandelt wurden, und bieten realistische Erwartungen für Menschen mit einer Lynch-assoziierten Krebsdiagnose.

Was diese Erkenntnisse für Patientinnen und Patienten bedeuten

Diese Studie liefert die bis dato präzisesten Schätzungen des Krebsrisikos beim Lynch-Syndrom, aufgeschlüsselt nach Gen, Alter und Geschlecht. Jedes Gen erzählt eine andere Geschichte, und die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die Leitlinien zum Management des Lynch-Syndroms angesichts dieser gen- und geschlechtsspezifischen Risiken überarbeitet werden müssen.

Für Patientinnen und Patienten mit MLH1- oder MSH2-Mutationen bedeutet die hohe Penetranz von Krebs, dass eine intensive Überwachung weiterhin unerlässlich ist. Das Kolonkarzinom-Risiko von etwa 50 % trotz Koloskopie-Überwachung stellt die Annahme in Frage, dass eine Koloskopie allein vollständig schützt. MSH2-Trägerinnen und -Träger können insbesondere von einer wachsamen Beobachtung auf Krebs der oberen Harnwege, der Prostata, des oberen Gastrointestinaltrakts und des Gehirns profitieren, insbesondere im höheren Alter.

Für Patientinnen und Patienten mit MSH6-Mutationen ist die Lage differenzierter. Frauen sind einem erheblichen Risiko für Endometriumkarzinom ausgesetzt, was die Bedeutung gynäkologischer Überwachung unterstreicht. Männer haben ein geringeres Risiko für kolorektales Karzinom, was bedeuten könnte, dass eine weniger intensive Überwachung des Kolons und Rektums angemessen sein könnte — dies muss jedoch durch künftige Leitlinien geklärt werden. Die reduzierte Aussagekraft der Familienanamnese zur Identifizierung von MSH6-Familien ist ebenfalls wichtig für die genetische Beratung.

Für Patientinnen und Patienten mit PMS2-Mutationen wirft das Fehlen eines nachgewiesenen erhöhten Krebsrisikos vor dem 50. Lebensjahr — sowie der einzige nicht signifikante Anstieg in höheren Altersgruppen — die Frage auf, ob die intensiven Überwachungsprotokolle, die für MLH1- und MSH2-Träger konzipiert wurden, auch für PMS2-Träger angemessen sind. Die Autorinnen und Autoren schlugen vor, PMS2-Träger nicht mit MLH1- und MSH2-Trägern für die genetische Beratung oder klinische Versorgung zusammenzufassen, und wiesen darauf hin, dass eine weitere Vergrößerung der PMS2-Gruppe in künftigen Forschungen besonders hilfreich wäre.

Schließlich ist das allgemein gute Prognose für die häufigsten mit dem Lynch-Syndrom assoziierten Krebsarten (Kolon, Endometrium und Ovar) beruhigend: Mehr als 80 % der Patientinnen und Patienten überlebten in dieser Studie mindestens 10 Jahre nach diesen Diagnosen.

Studienlimitationen

Die Autorinnen und Autoren erkannten mehrere wichtige Limitationen dieser Studie an:

• Keine Kontrollgruppe: Die Studie war beobachtend ohne Vergleichsgruppe, sodass die Risikoschätzungen sich auf Daten der Allgemeinbevölkerung beziehen und nicht direkt gemessene Kontrollen verwenden.
• Auswahlverzerrung: Teilnehmende wurden aufgrund der Familien- oder persönlichen Krebsanamnese identifiziert, was dazu geführt haben könnte, dass Personen mit bestehenden, nicht dem Lynch-Syndrom zuzuordnenden krebsprädisponierenden genetischen Varianten oder Umweltfaktoren ausgewählt wurden, die die beobachteten Krebsraten erhöht hätten.
• Überlebensverzerrung: Die lange Nachbeobachtung einiger Teilnehmender könnte Verzerrungen eingeführt haben, die damit zusammenhängen, wer lange genug überlebt hat, um in bestimmte Analysen einbezogen zu werden.
• Eingeschränkte PMS2-Daten: Die relativ geringe Anzahl von PMS2-Trägern, insbesondere in höheren Altersgruppen, begrenzt die Sicherheit der Risikoschätzungen für diese Gruppe.
• Hautkrebs ausgeschlossen: Hautkrebs wurde nicht von allen Zentren systematisch gemeldet und war von den Analysen ausgeschlossen.
• Verschiedene Überwachungsprotokolle: Nachbeobachtungsprotokolle, die Einhaltung der Überwachung und das Krebsstadium bei Diagnose waren keine Untersuchungsparameter und könnten die Ergebnisse beeinflusst haben.
• Rechtscensierung für schwere Krebsarten: Bei selteneren Krebsarten mit schwerer Prognose (Magen, Dünndarm, Gallengang, Pankreas) wurde das Überleben rechtscensiert, wenn diese Krebsarten diagnostiziert wurden, um eine Unterschätzung des Überlebens bei den häufigeren Krebsarten zu vermeiden.

Faktoren, die die beobachteten Krebsrisiken hätten verringern können, umfassen Koloskopie mit Polypektomie und die mögliche Einnahme von Aspirin, einschließlich der Teilnahme an klinischen Studien. Da die Analyse für therapeutische oder prophylaktische Organentfernungen censiert wurde, ist es weniger wahrscheinlich, dass diese Maßnahmen die Ergebnisse beeinflusst haben. Die Autorinnen und Autoren wiesen auch darauf hin, dass eine partielle Kolonresektion oder Rektumkarzinom-Operation in der ursprünglichen Kohorte nachweislich wenig Einfluss auf das Risiko eines nachfolgenden Kolonkarzinoms hatte.

Empfehlungen für Patientinnen und Patienten sowie Familien

Basierend auf dieser Forschung können die folgenden Punkte für Patientinnen und Patienten mit dem Lynch-Syndrom sowie deren Familien hilfreich sein:

1. Kennen Sie Ihr spezifisches Gen. Diese Studie zeigt, dass die Krebsrisiken zwischen MLH1-, MSH2-, MSH6- und PMS2-Mutationen erheblich unterschiedlich sind. Fragen Sie Ihre Ärztin oder Ihren Arzt, welches Gen Sie tragen und was das für Ihren spezifischen Überwachungsplan bedeutet.
2. Folgen Sie den gen-spezifischen Überwachungsempfehlungen. MLH1- und MSH2-Träger sind dem höchsten Risiko ausgesetzt und benötigen in der Regel die intensivste Überwachung. MSH6-Träger sollten besonderen Wert auf gynäkologische Screenings legen. Für PMS2-Träger könnte geraten werden, dass ihre Risiken geringer erscheinen, wobei die Leitlinien sich noch entwickeln.
3. Erörtern Sie die Grenzen der Familienanamnese. Wenn Sie eine MSH6-Mutation tragen, seien Sie sich bewusst, dass Krebs in der Familie scheinbar Generationen überspringen kann, insbesondere über männliche Verwandte. Eine klare Familienanamnese ist bei Lynch-Syndrom-Familien nicht immer vorhanden.
4. Nehmen Sie die kolorektale Überwachung ernst. Auch wenn eine Koloskopie mit Polypektomie das Risiko für kolorektales Karzinom bei MLH1- und MSH2-Trägern möglicherweise nicht vollständig verhindert, bleibt sie der Grundpfeiler der Versorgung und ermöglicht eine Früherkennung, die in dieser Studie mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 95 % für Kolonkarzinom verbunden ist.
5. Seien Sie sich der Prognose bewusst. Wenn bei Ihnen ein Kolon-, Endometrium- oder Ovarialkarzinom diagnostiziert wird, lagen die 10-Jahres-Überlebensraten in dieser Studie bei über 80 %, was eine wichtige Perspektive und Hoffnung bietet.
6. Besprechen Sie die Möglichkeit einer genetischen Beratung. Eine genetische Beratung kann Ihnen helfen, Ihre individuellen Risiken zu verstehen, das Testing für verwandte Personen mit erhöhtem Risiko zu besprechen und eine angemessene Überwachung mit Ihrem medizinischen Team zu koordinieren.
7. Nehmen Sie an Forschungsregistern teil. Die Autoren betonen, dass eine weitere Erweiterung der Prospektive Lynch-Syndrom-Datenbank (PLSD) — insbesondere für PMS2-Träger — dazu beitragen würde, Risikoschätzungen zu präzisieren und die Versorgung zukünftiger Generationen zu verbessern.

Häufig gestellte Fragen

Was ist das Lynch-Syndrom und welche Gene sind beteiligt?

Das Lynch-Syndrom ist die häufigste erbliche Krebsform und betrifft etwa 1 von 300 Menschen. Es wird durch Mutationen in einem von vier Mismatch-Reparatur-Genen (MMR) verursacht: MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2. Diese Gene reparieren normalerweise Fehler bei der DNA-Kopie; defekte Versionen können zu Krebs im Kolon und Rektum, der Gebärmutter, den Eierstöcken, dem Magen und anderen Organen führen.

Wie wurde diese Studie zu den Krebsrisiken des Lynch-Syndroms durchgeführt?

Forscher begleiteten 6.350 Menschen mit Lynch-Syndrom-Mutationen über insgesamt mehr als 51.000 Jahre in Zentren in 18 Ländern. Die Teilnehmer hatten eine erste Koloskopie und mindestens ein Jahr Nachbeobachtung. Die Forscher zählten während der Nachbeobachtung aufgetretene Krebserkrankungen, berechneten die Risiken nach Gen, Alter und Geschlecht und verglichen die Ergebnisse zwischen einer Validierungsgruppe und einer ursprünglichen Gruppe.

Was fand die Studie bezüglich PMS2-Trägern heraus?

Unter 407 PMS2-Trägern konnten die Forscher kein signifikant erhöhtes Krebsrisiko nachweisen. Vor dem 50. Lebensjahr wurden keine kolorektalen, Endometriumkarzinome, Eierstockkrebs oder Harnwegskrebserkrankungen beobachtet. In höheren Altersstufen war der Risikozuwachs zu gering, um ihn sicher von zufälligen Schwankungen zu unterscheiden. Die begrenzte Anzahl der Beobachtungsjahre für ältere PMS2-Träger ist eine bekannte Schwäche.

Wie sind die Überlebensraten nach lynch-assoziierten Krebserkrankungen?

Bei vor dem 65. Lebenszeitpunkt diagnostizierten Krebsarten betrug das 10-Jahres-Überleben 88 % bei Kolonkarzinom, 89 % bei Endometriumkarzinom und 84 % bei Eierstockkrebs. Das Überleben war bei Bauchspeicheldrüsenkrebs mit 29 %, bei Gallenwegskrebs mit 42 % und bei Hirntumoren mit 15 % (sowohl für 5 als auch für 10 Jahre) schlechter. Diese Werte spiegeln die Ergebnisse in Expertenzentren wider.

Sollte die Überwachung je nach dem getragenen Lynch-Syndrom-Gen unterschiedlich sein?

Diese Studie legt nahe, dass sich die Krebsrisiken erheblich zwischen den Genen unterscheiden. MLH1- und MSH2-Träger benötigen in der Regel die intensivste Überwachung, da ihre Risiken am höchsten sind. MSH6-Träger sollten besonderen Wert auf gynäkologische Screenings legen. PMS2-Träger können ein geringeres Risiko haben, doch die Leitlinien entwickeln sich noch weiter. Besprechen Sie immer Ihr spezifisches Gen und Ihren Überwachungsplan mit Ihrem Arzt.

Ich habe das Lynch-Syndrom mit einer PMS2-Mutation, aber mein Arzt empfiehlt die gleiche intensive Screening wie für MLH1. Sollte ich eine zweite Meinung zu meinem Überwachungsplan einholen?

Die Krebsrisiken beim Lynch-Syndrom variieren stark je nach Gen. In einer großen prospektiven Studie mit 6.350 Trägern zeigten PMS2-Mutationen vor dem 50. Lebensjahr kein signifikant erhöhtes Krebsrisiko und später nur eine nicht signifikante Zunahme, während MLH1- und MSH2-Träger viel höhere Risiken aufwiesen. MSH6-Träger, insbesondere Männer, hatten ein geringeres Risiko für Kolonkarzinom, Frauen jedoch ein hohes Risiko für Endometriumkarzinom. Da Leitlinien diese gen-spezifischen Unterschiede möglicherweise nicht vollständig widerspiegeln, kann eine zweite Meinung dabei helfen zu bestätigen, dass Ihr Überwachungsplan Ihrem spezifischen genetischen Risiko entspricht. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf einer in Genetics in Medicine (2020), Band 22, Seiten 15–25, veröffentlichten, peer-reviewten Forschung.

Original title: "Cancer risks by gene, age, and gender in 6350 carriers of pathogenic mismatch repair variants: findings from the Prospective Lynch Syndrome Database"

Authors: Mev Dominguez-Valentin, Julian R. Sampson, Toni T. Seppälä, and colleagues (a full list of authors and affiliations appears at the end of the original paper). The first three authors contributed equally.

DOI: https://doi.org/10.1038/s41436-019-0596-9

Key words: Lynch syndrome; MLH1; MSH2; MSH6; PMS2

Funding and ethics: The study adhered to the principles of the Declaration of Helsinki and was approved by the Oslo University Hospital ethical committee (ref. S-02030) and the Norwegian Data Inspectorate (ref. 2001/2988-2). All genetic testing was performed with informed consent according to local and national requirements.

Hinweis: Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung und dient ausschließlich Bildungszwecken. Er stellt keine medizinische Beratung dar. Patienten sollten ihre individuellen Risiken und Überwachungspläne mit ihren Gesundheitsdienstleistern besprechen.