Aspirin zur Vorbeugung von Darmkrebs beim Lynch-Syndrom: Was die neuesten Forschungsergebnisse für Patienten bedeuten

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Verständnis des Lynch-Syndroms und des Risikos für kolorektales Karzinom
• Krebsvorbeugung im Zeitalter der Präzisionsmedizin
• Aspirin und kolorektales Karzinom: Was die Forschung zeigt
• Die CAPP2-Studie: Wichtige Evidenz für das Lynch-Syndrom
• Risiken und Nebenwirkungen: Die Blutungsgefahr
• Eine Warnung für ältere Erwachsene: Die ASPREE-Studie
• Wie Aspirin im Körper wirkt
• Laufende Forschung: Die Zukunft der Aspirin-Prävention
• Klinische Implikationen: Was dies für Patienten bedeutet
• Limitationen der aktuellen Forschung
• Empfehlungen für Träger des Lynch-Syndroms
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Das Lynch-Syndrom geht mit einem hohen Risiko für kolorektales Karzinom einher, was es zu einer Kandidatur für eine präventive Aspirin-Therapie macht.
• Die CAPP2-Studie zeigte, dass die tägliche Einnahme von 600 mg Aspirin über 2 Jahre das Risiko für kolorektales Karzinom beim Lynch-Syndrom senkte.
• Niedrig dosiertes Aspirin (75–100 mg täglich) kann wirksam sein und weniger Nebenwirkungen verursachen; CAPP3 testet dies.
• Das Hauptrisiko von Aspirin sind Blutungen, insbesondere bei älteren Erwachsenen; ASPREE warnt vor dem Beginn nach dem 70. Lebensjahr.
• Die krebsschützenden Vorteile zeigen sich erst nach etwa 10 Jahren, daher ist ein früher Beginn wichtig.

Verständnis des Lynch-Syndroms und des Risikos für kolorektales Karzinom

Das Lynch-Syndrom ist eines der häufigsten erblichen Krebs-Syndrome. Menschen, die die mit dieser Erkrankung verbundenen genetischen Mutationen tragen, haben ein erheblich erhöhtes Risiko, an mehreren Arten von Krebs zu erkranken, vor allem an kolorektalem Karzinom (CRC). Da das Risiko so gut definiert ist, stellen Träger des Lynch-Syndroms eine ideale Gruppe für das dar, was Forscher als „therapeutische Krebsprävention“ bezeichnen — den Einsatz von Medikamenten, um Krebs zu verhindern, bevor er entsteht, anstatt sich ausschließlich auf die Früherkennung durch Vorsorgeuntersuchungen zu verlassen.

Kolorektales Karzinom bleibt weltweit sowohl in Bezug auf die Häufigkeit des Auftretens als auch auf die Zahl der Todesfälle eine der häufigsten Krebsarten. Die stakes sind für Träger des Lynch-Syndroms besonders hoch, weshalb Forscher dringend nach wirksamen Präventionsstrategien für diese spezifische Bevölkerungsgruppe suchen.

Krebsprävention im Zeitalter der Präzisionsmedizin

Für die Allgemeinbevölkerung bedeutete Krebsprävention traditionell Vorsorgeprogramme, die darauf abzielen, Krebs frühzeitig zu erkennen und die krebsspezifische Sterblichkeit zu senken. Eine kürzlich veröffentlichte Studie mit Fokus auf europäische Länder zeigte erhebliche Unterschiede in der Mortalität und Inzidenz von kolorektalem Karzinom zwischen Ländern mit etablierten Vorsorgeprogrammen und solchen, die diese erst kürzlich eingeführt haben oder gar nicht besitzen. Länder mit umfangreicheren Vorsorgeuntersuchungen wiesen eine signifikante Reduktion der Todesfälle durch kolorektales Karzinom auf. Interessanterweise führt eine hohe Abdeckungsrate bei den Vorsorgeuntersuchungen zunächst zu einem Anstieg der entdeckten Krebsfälle in den ersten und zweiten Durchgängen, gefolgt von einem anschließenden Rückgang. Im Gegensatz dazu blieb die Inzidenz von kolorektalem Karzinom in Ländern ohne Vorsorgeprogramme stabil oder nahm sogar zu.

Traditionelle Vorsorgeprogramme sind für alle Menschen konzipiert, und in Ländern mit öffentlich finanzierter Gesundheitsversorgung ist das Alter oft der einzige Faktor, der darüber entscheidet, wer untersucht wird. Doch im Zeitalter der Präzisionsmedizin argumentieren die Forscher, dass Vorsorgeuntersuchungen personalisiert sein sollten. Sie beziehen sich auf eine Arbeit von Helsingen und Kollegen, die ein Programm zur kolorektalen Krebsvorsorge basierend auf einem prädiktiven Risikomodell vorschlug. Die Expertenkommission schlug vor, dass Personen mit einem Krebsrisiko von 3 % oder höher über 15 Jahre eine Vorsorgeuntersuchung mit einer der verfügbaren Methoden durchführen sollten, während Personen mit einem Risiko unter 3 % möglicherweise überhaupt nicht untersucht werden müssen.

Dieser Ansatz vermeidet unnötige Vorsorgeuntersuchungen für Bevölkerungsgruppen mit sehr niedrigem Risiko. Die Autoren weisen jedoch darauf hin, dass wir auch genauere Screening-Tests für Hochrisikopersonen in Betracht ziehen sollten, um die Wirksamkeit zu verbessern — selbst wenn diese Tests invasiver sind. Diese Strategie erfordert eine aktive Interaktion zwischen Gesundheitsdienstleistern und Patienten, um das individuelle Risiko zu identifizieren und ein Gleichgewicht zwischen medizinischer Versorgung und persönlichen Präferenzen zu finden.

Die Autoren betonen, dass ein angemessenes Bewusstsein für das Krebsrisiko die Einhaltung von Präventionsprogrammen erheblich verbessert. Wenn Menschen ihr eigenes Risiko verstehen, sind sie eher bereit, die empfohlenen Präventionsmaßnahmen umzusetzen.

Der Vorschlag einer präventiven Behandlung mit einem Medikament — das mit möglichen Nebenwirkungen verbunden ist und eine langfristige Einnahme erfordert — macht es besonders wichtig, Personen basierend auf ihrem individuellen Risiko zu stratifizieren. Ein höheres Krankheitsrisiko kann ein anderes Nutzen-Risiko-Verhältnis für eine bestimmte medikamentöse Intervention rechtfertigen.

Eine große Herausforderung in der Krebspräventionsforschung ist die Zeit. Große Kohortenstudien zur Krebsprävention, insbesondere für kolorektales Karzinom, können mindestens zehn Jahre dauern, bevor sie Hinweise auf eine Wirkung auf krebsspezifische Ereignisse liefern. Die Autoren weisen darauf hin, dass der Erfolg der kardiovaskulären Präventionsforschung auf Studien beruhte, die zuverlässige surrogate Biomarker verwendeten — messbare Indikatoren, die Ergebnisse schneller vorhersagen können. Dies unterstützt die Idee, dass präventive Interventionen kurz- bis mittelfristig als wirksam nachgewiesen werden können, unterstreicht aber auch die dringende Notwendigkeit, wirksame Biomarker zu finden und zu validieren, um Hochrisikopersonen zu identifizieren und vorherzusagen, wie gut eine präventive Intervention wirken wird.

Die Rolle von Adenomen als Warnsignal

Der primäre klinische Marker für die Prävention von kolorektalem Karzinom ist das Adenom, eine Art Polyp, der als präkanzeröse Läsion gilt. Die Entfernung von Polypen reduziert das Risiko, an kolorektalem Karzinom zu erkranken. Die Detektion und das Wiederauftreten von Adenomen können auch verwendet werden, um zu bewerten, ob präventive medikamentöse Interventionen wirken.

Eine sehr aktuelle Metaanalyse randomisierter klinischer Studien, die die tägliche Einnahme von Aspirin mit einem Placebo bei gesunden Personen verglich, zeigte einige faszinierende — und etwas widersprüchliche — Ergebnisse:

• Bei 5 Jahren wurde eine signifikante Reduktion der Inzidenz fortgeschrittener Läsionen um 22 % beobachtet (definiert als Adenome mit villöser Komponente, Adenome mit einem Durchmesser von mindestens 1 cm, Adenome mit hochgradiger Dysplasie und/oder invasiver Krebs), jedoch nicht bei 3 oder 10 Jahren.
• Die Wirkung auf fortgeschrittene Läsionen beschränkte sich auf mittlere bis hohe Aspirindosen (mindestens 300 mg pro Tag).
• Bei Adenomen insgesamt wurde ein entgegengesetzter Trend beobachtet: Eine signifikante Reduktion um 16 % wurde bei 3 Jahren mit niedrig dosiertem Aspirin (nicht mehr als 160 mg pro Tag) gesehen.
• Es wurde kein Unterschied in den unerwünschten Ereignissen zwischen der Aspirin- und der Placebo-Gruppe beobachtet.

Die Autoren weisen darauf hin, dass die größte Einschränkung bei der Interpretation dieser Daten in fehlenden Informationen über die Dauer der Aspirineinnahme liegt. Interessanterweise tritt der positive Effekt bei Adenomen frühzeitig mit einer niedrigeren Dosis auf, während der Effekt auf fortgeschrittene Läsionen später mit höheren Dosen erscheint. Dies deutet darauf hin, dass Aspirin in niedriger und hoher Dosierung unterschiedliche Aspekte der Krankheitsbiologie beeinflussen könnte — ein Thema, das der Artikel in seiner Diskussion darüber wieder aufgreift, wie Aspirin im Körper wirkt.

Eine separate systematische Übersicht und Metaanalyse von Veettil und Kollegen untersuchte Bevölkerungsgruppen mit einer früheren Vorgeschichte von kolorektalem Karzinom oder Adenomen. Diese Analyse zeigte, dass die Einnahme von niedrig dosiertem Aspirin über 2 bis 4 Jahre das Wiederauftreten jeglicher Adenome signifikant reduzierte, obwohl die Daten für fortgeschrittene Adenome weniger robust waren. Selektive COX-2-Hemmer (eine Klasse entzündungshemmender Medikamente, sogenannte Coxibe) reduzierten das Wiederauftreten von Adenomen ebenfalls signifikant. Die Daten deuteten jedoch auf einen Trend eines erhöhten Risikos nach Absetzen des Medikaments hin, insbesondere für Coxibe.

Eine weitere große Krebs-Screening-Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Jahren untersuchte traditionelle nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR). Die Einnahme von Ibuprofen in 30 oder mehr Tabletten pro Monat im Vergleich zu weniger als 4 Tabletten pro Monat verringerte das Risiko für fortgeschrittene distale Adenome bei Personen mit Standardrisiko. Aspirin war bei demselben Dosisvergleich wirksamer gegen das Wiederauftreten von Adenomen. Beide NSAR zeigten eine präventive Wirkung auf die Krebsinzidenz — mit Ausnahme von Rektumkarzinom. Die Autoren weisen auf mehrere Einschränkungen dieser Studie hin, darunter fehlende Daten zur NSAR-Einnahme bei proximalen Adenomen, den spezifischen eingenommenen Dosen und der Frage, ob sich die NSAR-Einnahme nach der Basislinie-Bewertung änderte. Diese Lücken machen es schwierig, die Ergebnisse mit Sicherheit zu interpretieren.

Aspirin und kolorektales Karzinom: Was die Forschung zeigt

Mehrere klinische Evidenzlinien unterstützen das potenzielle Rolle von Aspirin in der Krebsprävention. Allerdings wurde seine Anwendung in der täglichen klinischen Praxis durch das mögliche Risiko von Nebenwirkungen — hauptsächlich Blutungen — zurückgehalten.

Die wegweisende Metaanalyse von Rothwell

Eine der wichtigsten Analysen auf diesem Gebiet ist die Metaanalyse von Rothwell und Kollegen. Sie umfasste acht randomisierte klinische Studien, die ursprünglich für die primäre oder sekundäre Prävention vaskulärer Erkrankungen konzipiert waren. Die Teilnehmer wurden randomisiert zugewiesen, Aspirin oder ein Placebo zu erhalten, wobei die Aspirindosen einen weiten Bereich von 75 bis 1200 mg pro Tag abdeckten.

Die Ergebnisse waren beeindruckend. Die Daten zeigten eine Reduktion der Todesfälle durch verschiedene Krebsarten, die nach dem fünften Jahr der Nachbeobachtung begann. Innerhalb des zweiten Jahrzehnts, speziell für kolorektales Karzinom, gab es eine statistisch signifikante Reduktion der Krebstodesfälle um 49 %, die bei noch längerer Nachbeobachtung eine Reduktion von 40 % betrug.

Noch bemerkenswerter reduzierte Aspirin die Inzidenz und Mortalität von kolorektalem Karzinom selbst bei der niedrigen Dosis von 75 mg pro Tag — der üblicherweise zur Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verwendeten Dosis. Die Inzidenz von Dickdarmkrebs ging um 24 % (p = 0,02) zurück, und für proximalen Dickdarmkrebs (Krebs auf der rechten Seite des Dickdarms) betrug die Reduktion 55 % (p = 0,001). Für Rektumkarzinom wurde eine Reduktion von 10 % beobachtet, die jedoch nicht statistisch signifikant war.

Weitere Analysen von Krebsereignissen in randomisierten klinischen Studien zu Aspirin zur kardiovaskulären Prävention ergaben drei wichtige Erkenntnisse:

1. Nachweisbare Vorteile treten bei täglichen Dosen von bereits 75 mg auf.
2. Die krebspräventive Wirkung von Aspirin scheint bei niedrigen Dosen sättigbar zu sein — das bedeutet, dass Dosen, die 10- bis 20-mal höher waren, nicht wirksamer waren als niedrigere Dosen.
3. Eine krebspräventive Wirkung war bei Männern mit hohem kardiovaskulärem Risiko sichtbar, die eine kontrolliert freisetzende Aspirin-Formulierung von 75 mg erhielten.

Beobachtungsstudien: Unterstützende Evidenz mit Dosis- und Zeitmustern

Eine aktuelle Metaanalyse von Beobachtungsstudien fand ein relatives Risiko (RR) von 0,73 (95 %-KI, 0,69–0,78) für kolorektales Karzinom — das bedeutet, Aspirin-Nutzer hatten ein um 27 % niedrigeres Risiko. Dieselbe Analyse fand erhebliche Risikoreduktionen für andere gastrointestinal Krebsarten:

• Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre: RR 0,67 (95 %-KI, 0,57–0,79)
• Adenokarzinom der Speiseröhre und des Magenkardias: RR 0,61 (95 %-KI, 0,49–0,77)
• Magenkrebs: RR 0,64 (95 %-KI, 0,51–0,82)
• Pankreaskarzinom: RR 0,78 (95 %-KI, 0,68–0,89)
• Leber- und Gallenwegskrebs: RR 0,62 (95 %-KI, 0,44–0,79)

Die beobachtete Risikoreduktion war in dieser Analyse bei Darm- und Rektumkarzinomen ähnlich. Im Gegensatz zu den Metaanalysen randomisierter Studien konnte diese Beobachtungsstudie eine Dosis-Wirkungs-Beziehung nachweisen. Bei Betrachtung der Daten aus 11 Studien gab es eine signifikante Risikoreduktion um 10 % bei 75 mg pro Tag, die auf eine Reduktion um 50 % bei 500 mg pro Tag anstieg. Eine zeitabhängige Risikoreduktion wurde ebenfalls über 22 Studien hinweg festgestellt: Bei einer Behandlungsdauer von einem, fünf und zehn Jahren wurden jeweils Reduktionen von 4 %, 19 % und 29 % beobachtet.

Der Zeitpunkt ist entscheidend: Vor und nach der Diagnose

Jüngere Beobachtungsstudien haben die Evidenz gestärkt, dass eine regelmäßige Einnahme von Aspirin das Risiko für kolorektales Karzinom und die damit verbundene spezifische Mortalität senkt. Als die Forscher die Daten nach der Einnahme von Aspirin vor oder nach einer Krebsdiagnose stratifizierten, zeigten sowohl die Aspirineinnahme vor als auch nach der Diagnose eine signifikante Mortalitätsreduktion um 30 bis 40 %.

Die Erkenntnis, dass eine langfristige Aspirineinnahme vor der Diagnose eines nicht-metastasierten kolorektalen Karzinoms mit einer niedrigeren, krebspezifischen Mortalität nach der Diagnose assoziiert sein kann, steht im Einklang mit der Vorstellung, dass Aspirin die Ausbreitung mikroskopischer Krebszellen (Mikrometastasen) verhindern könnte, bevor das Krebsleiden überhaupt diagnostiziert wird.

Forscher haben zudem den Zusammenhang zwischen kardiovaskulärer Gesundheit und Krebsrisiko untersucht. Lau und Kollegen zeigten, dass standardmäßige Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankung mit einem erhöhten Risiko für zukünftigen Krebs bei Teilnehmern der Framingham Heart Study (FHS) und der Prevention of Renal and Vascular End-Stage Disease (PREVEND)-Studie assoziiert sind. Diese prospektiven, longitudinalen, gemeindebasierten Beobachtungskohortenstudien deuten darauf hin, dass die Assoziation zwischen kardiovaskulärer Gesundheit und zukünftigem Krebs auf gemeinsame Risikofaktoren zurückzuführen sein könnte.

Zhang und Kollegen führten eine Studie mit einer großen Population und langem Follow-up durch, die Evidenz dafür liefert, dass ein klarer Nutzen von Aspirin erst nach 10 Jahren Einnahme nachgewiesen wird — und dass dieser Nutzen anhält, unabhängig davon, ob die Personen die Aspirineinnahme fortsetzen oder nicht. Diese 10-jährige Latenzzeit vor dem Eintritt des Nutzens einer aspirinbasierten Chemoprävention wurde in mehreren Studien gezeigt.

Die CAPP2-Studie: Wichtige Evidenz für das Lynch-Syndrom

Die Studie Colorectal Adenoma/Carcinoma Prevention Programme 2 (CAPP2) ist die wegweisende Studie, die speziell die Aspirineinnahme beim Lynch-Syndrom untersucht. In die Studie wurden 861 Teilnehmer mit Lynch-Syndrom rekrutiert, die zufällig der Gabe von täglich 600 mg Aspirin versus Placebo zugeteilt wurden.

Die initären Ergebnisse waren nicht sofort überzeugend, und frühe Analysen zeigten widersprüchliche Ergebnisse. Mit längerem Follow-up wurde jedoch eine signifikante Reduktion der Inzidenz und Mortalität von kolorektalem Karzinom deutlich — ähnlich wie in Studien zu sporadischem (nicht-erblichem) kolorektalem Karzinom beobachtet. Entscheidend war, dass dieser Nutzen bei einer relativ kurzen medianen Behandlungsdauer von nur 2 Jahren erreicht wurde.

Diese Erkenntnis wirft eine wichtige Frage auf: Wenn eine relativ kurze Einnahme hochdosierten Aspirins einen langfristigen Schutz bewirken kann, könnten dann niedrigere Dosen — die mit weniger Nebenwirkungen einhergehen — ebenso wirksam sein? Die laufende CAPP3-Studie ist darauf ausgelegt, genau diese Frage zu beantworten, indem sie verschiedene Aspirindosen bei Trägerinnen und Trägern des Lynch-Syndroms vergleicht.

Auf der Grundlage pharmakologischer Prinzipien und klinischer Daten aus Studien zu sporadischem kolorektalem Karzinom sind die Autoren der Ansicht, dass der präventive Effekt auch mit niedrigdosiertem Aspirin erreichbar sein sollte. Die führenden internationalen Leitlinien empfehlen nun, dass Gesundheitsdienstleister das Gespräch über die Möglichkeit der Verwendung von niedrigdosiertem Aspirin zur Prävention von kolorektalem Karzinom mit allen Trägerinnen und Trägern des Lynch-Syndroms suchen sollten.

Risiken und Nebenwirkungen: Die Blutungsgefahr

Die Hauptgefahr einer Therapie mit niedrigdosiertem Aspirin ist eine Blutung, da Aspirin die Thrombozytenfunktion hemmt — und Thrombozyten eine kritische Komponente der primären Hämostase des Körpers (des Prozesses, der Blutungen stoppt) sind. Bei Patienten im mittleren Alter führt das erhöhte Blutungsrisiko zu einer geschätzten absoluten Mehrzahl von etwa 1 bis 2 schweren Blutungskomplikationen pro 1000 behandelten Patienten, die ein Jahr lang niedrigdosiertes Aspirin einnehmen. Das zusätzliche Risiko ist bei jüngeren Menschen geringer und bei älteren Personen sowie bei solchen mit einer Vorgeschichte von Ulkusblutungen erheblich höher.

Die klinische Entscheidungsfindung über die Aspirineinnahme sollte durch die gleichzeitige Bewertung von drei Faktoren geleitet werden: dem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankung, dem Risiko für kolorektalem Karzinom und dem Blutungsrisiko.

Was die US-amerikanische Präventionsaufgabenkraft (USPSTF) sagt

Die US-amerikanische Präventionsaufgabenkraft (USPSTF) hat spezifische Empfehlungen zur Aspirineinnahme herausgegeben. Historisch empfahl die USPSTF, bei Erwachsenen im Alter von 50–59 oder 60–69 Jahren mit niedrigdosiertem (81 mg/Tag) Aspirin zur primären Prävention von kolorektalem Karzinom zu beginnen, wenn diese:

• ein kardiovaskuläres Risiko von 10 % oder mehr über 10 Jahre haben
• nicht einem erhöhten Blutungsrisiko ausgesetzt sind
• eine Lebenserwartung von mindestens 10 Jahren haben
• bereit sind, täglich niedrigdosiertes Aspirin für mindestens 10 Jahre einzunehmen

Im Gegensatz dazu wurden die Beweise für Personen im Alter von 50 Jahren und jünger oder 70 Jahren und älter als unzureichend eingestuft. Basierend auf neueren Analysen von Primärpräventionsstudien für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und den Ergebnissen der ASPREE-Studie hat die USPSTF ihre Empfehlungen seitdem aktualisiert. Für Erwachsene im Alter von 40 bis 59 Jahren mit einem kardiovaskulären Risiko von 10 % oder mehr über 10 Jahre sollte die Entscheidung, mit einer niedrig dosierten Aspirintherapie zu beginnen, individuell getroffen werden. Die Task Force empfiehlt nun gegen den Beginn einer niedrig dosierten Aspirintherapie zur Primärprävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Erwachsenen im Alter von 60 Jahren oder älter — obwohl Menschen, die kein erhöhtes Blutungsrisiko haben und bereit sind, täglich niedrig dosiertes Aspirin einzunehmen, eher einen Nutzen daraus ziehen.

Eine Warnung für ältere Erwachsene: Die ASPREE-Studie

Die ASPREE-Studie (Aspirin in Reducing Events in the Elderly) gab eine deutliche Warnung vor der Verwendung von Aspirin bei älteren Menschen. Diese große Studie rekrutierte 19.114 Personen mit einem Medianalter von 74 Jahren. Die Nachbeobachtung wurde vorzeitig nach 4,7 Jahren beendet, da die Aspirineinnahme den primären Endpunkt — das Überleben ohne Behinderung (definiert als Überleben ohne Tod, Demenz oder anhaltende körperliche Behinderung) — nicht verbesserte.

Schlimmer noch, es gab eine höhere Rate an hämorrhagischen (Blutungs-)Ereignissen in der Aspirin-Gruppe mit einem Hazard-Ratio von 1,38 (95 %-KI, 1,18–1,62). Am besorgniserregendsten war die höhere Gesamtmortalität im Aspirin-Arm (HR 1,14; 95 %-KI, 1,01–1,29), wobei ein wesentlicher Beitrag von der krebsbedingten Mortalität stammte (HR 1,31; 95 %-KI, 1,10–1,56).

Die Botschaft von ASPREE ist klar: Bei älteren Menschen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Primärprävention mit Aspirin nicht günstig. Die Krebsprävention ist in einer älteren Bevölkerung einfach nicht realistisch, da für den Erhalt des krebshemmenden Schutzes eine lange Behandlungszeit erforderlich ist.

Wie Aspirin im Körper wirkt

Aspirin — chemisch bekannt als Acetylsalicylsäure (ASA) — gehört zur Klasse der Arzneimittel, die als nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) bezeichnet werden. Bei therapeutischen Dosen wirken NSAR, indem sie die Prostanoid-Biosynthese in verschiedenen Zelltypen hemmen, wodurch entzündungshemmende, schmerzlindernde und fiebersenkende Effekte erzielt werden, zusammen mit einer geringeren Inzidenz bestimmter Nebenwirkungen (hauptsächlich Blutungen und Bluthochdruck).

Diese therapeutischen Wirkungen werden hauptsächlich durch die Hemmung der COX-Aktivität des induzierbaren COX-2-Enzyms vermittelt. Aspirin erzeugt analgetische (schmerzlindernde) Effekte bei Dosen von 350–600 mg und entzündungshemmende Effekte bei 1200 mg.

Was Aspirin unter den NSAR einzigartig macht, ist die Art und Weise, wie es an seine Zielstrukturen bindet. Im Gegensatz zu anderen NSAR, die schnell oder langsam reversible Hemmstoffe der COX-Enzyme sind, wird die Bindung von Aspirin an die aktive Stelle von COX von einer kovalenten, irreversiblen Modifikation gefolgt — spezifisch der Acetylierung eines bestimmten Serinrestes an Position 529 in COX-1 und 516 in COX-2. Einmal acetyliert, können diese COX-Enzyme Arachidonsäure nicht mehr in Prostaglandin G2 und H2 umwandeln, die gemeinsamen Substrate, die zur Herstellung verschiedener Prostanoiden benötigt werden.

Warum niedrig dosiertes Aspirin besonders ist: Die Thrombozyten-Verbindung

Aspirin hat eine kurze Halbwertszeit im Körper — nur etwa 20 Minuten. Das bedeutet, dass die Dauer seiner pharmakologischen Wirkung davon abhängt, wie schnell neues COX-2-Protein synthetisiert wird. In Zellen mit einem Zellkern ist der COX-2-Umsatz schnell, daher muss Aspirin alle 4–6 Stunden verabreicht werden, um eine anhaltende Wirkung aufrechtzuerhalten. Die Einnahme von Aspirin einmal täglich in mittlerer bis hoher Dosis führt nur zu einer vorübergehenden Hemmung der COX-2-Aktivität.

Thrombozyten sind jedoch anders. Sie haben keinen Zellkern und exprimieren kein COX-2. Die irreversible Inaktivierung von COX-1 in Thrombozyten durch Aspirin ist lang anhaltend, da Thrombozyten kein neues COX-1-Protein leicht synthetisieren können. Dies ist der Grund, warum niedrige Dosen von Aspirin (75–100 mg), die einmal täglich verabreicht werden, ausreichen, um eine nahezu vollständige, anhaltende Hemmung der Thrombozyten-COX-1-Aktivität während des Intervalls zwischen den Dosen zu verursachen.

Ein weiterer faszinierender Aspekt der Pharmakodynamik von Aspirin ist, dass das Medikament eine frühe hemmende Wirkung auf die Thrombozyten-COX-1 im präsystemischen Kreislauf hat — das heißt, bevor das Medikament die Leber erreicht und teilweise inaktiviert wird. Diese einzigartige Eigenschaft von niedrig dosiertem Aspirin erklärt seine verbesserte gastrointestinale Sicherheit im Vergleich zu hoch dosiertem Aspirin oder nicht-Aspirin-NSAR.

Die Autoren weisen darauf hin, dass die Ergebnisse der Thrombosis Prevention Trial wichtige mechanistische Einblicke bieten. Die krebshemmende Wirkung von Aspirin war bei Männern mit hohem kardiovaskulärem Risiko sichtbar, die mit einer 75 mg kontrolliert freisetzenden Aspirin-Formulierung behandelt wurden, die sehr niedrige Konzentrationen von Aspirin im systemischen Kreislauf produzierte (ca. 0,29 µM). Diese Formulierung wurde speziell entwickelt, um die Hemmung der Thrombozyten-COX-1 in der prähepatischen Durchblutung zu maximieren und gleichzeitig die COX-2-Hemmung anderswo im Körper zu minimieren. Mit anderen Worten, das Medikament wirkte hauptsächlich als Anti-Thrombozyten-Mittel mit begrenzten systemischen Effekten.

Zusätzliche Unterstützung kommt aus der Women's Health Study, in der ein reduziertes Risiko für kolorektales Karzinom im langfristigen beobachtenden Follow-up von Teilnehmern festgestellt wurde, die 100 mg Aspirin an jedem zweiten Tag versus Placebo eingenommen haben. Zusammen genommen deuten diese Erkenntnisse darauf hin, dass der krebshemmende Effekt von Aspirin im Wesentlichen seinen Anti-Thrombozyten-Effekt nachahmt — er ist lang anhaltend und bei niedrigen Dosen sättigbar.

Wie hängen Thrombozyten also mit Darmkrebs zusammen? Thrombozyten werden als Reaktion auf Umweltfaktoren, das Platzen atherosklerotischer Plaques und Schäden der Darmmukosa aktiviert. Aktivierte Thrombozyten setzen eine Vielzahl von Mediatoren frei, die zahlreiche Signalwege auslösen und einen „phänotypischen Wechsel“ in der zellulären Umgebung des Gewebestroma verursachen können. Diese Ereignisse verändern die Interaktionen zwischen Epithel- und Stromazellen und schaffen ein Gewebeumfeld, das die intestinale Neoplasie (abnormes Wachstum) fördert. Ein Schlüsselereignis ist die erhöhte Produktion von Prostaglandin E2 (PGE2) in der Darmmukosa, die in den frühen Stadien der Tumorentwicklung durch COX-1-Aktivität auftritt, in Verbindung mit der Unterdrückung des Prostaglandin-abbauenden Enzyms 15-Prostaglandin-Dehydrogenase (15-PGDH). Später wird COX-2 induziert und erhöht die PGE2-Produktion weiter, was kolorektale Adenome und deren Progression zu Adenokarzinomen fördert.

Direkte Effekte auf die Dickdarmschleimhaut

Die Entwicklung eines neuen Biomarkers — der Messung der Acetylierung von COX-1 an Serin 529 — hat es Forschern ermöglicht, zu zeigen, dass niedrig dosiertes Aspirin tatsächlich normales kolorektales Mukosa-COX-1 acetyliert, wenn auch in geringerem Maße als das Thrombozyten-COX-1. Dieser Effekt ist mit einer reduzierten Produktion von COX-1-abhängigem PGE2 in der kolorektalen Mukosa und einer Verringerung seiner Fähigkeit verbunden, die Phosphorylierung des ribosomalen Proteins S6 (p-S6) zu induzieren. Das Verhältnis von p-S6 zu S6 ist mit der Tumorprogression assoziiert. Der antitumorale Effekt von niedrig dosiertem Aspirin kann also auch funktionieren, indem er die Phosphorylierung von S6 durch Hemmung der COX-1-abhängigen PGE2-Generierung in der kolorektalen Mukosa verhindert — was bedeutet, dass Aspirin eine direkte, lokale Wirkung im Dickdarm hat und nicht nur eine indirekte Wirkung über Thrombozyten.

Die erhöhte PGE2-Produktion kann auch normale Zelltodprozesse (Apoptose) stören, wodurch betroffene Zellen genetische Mutationen ansammeln und schließlich die Kontrolle über die Proliferation verlieren können. Darüber hinaus kann es Immunfunktionen unterdrücken und Tumoren helfen, der immunologischen Überwachung zu entgehen.

Somit kann niedrig dosiertes Aspirin die frühen Ereignisse der intestinalen Tumorbildung auf zwei Wegen beeinflussen: indirekt durch Hemmung der Thrombozytenfunktion und teilweise direkt durch Beeinflussung der COX-1-abhängigen PGE2-Produktion in der Darmmukosa selbst.

Kann Aspirin die COX-2-Induktion verhindern?

Die Induktion von COX-2 in der kolorektalen Mukosa ist mit einer abnormen Zunahme der PGE2-Produktion verbunden, die das Fortschreiten von kolorektalen Adenomen zu Adenokarzinomen fördert. Die Autoren schlagen vor, dass die Thrombozytenaktivierung zur COX-2-Induktion beiträgt, zunächst im stromalen Kompartiment und anschließend in den Epithelzellen des Kolorektums. Niedrig dosiertes Aspirin kann die COX-2-Induktion indirekt verhindern, indem es die Thrombozytenfunktion einschränkt.

Ob niedrig dosiertes Aspirin auch direkt die kolorektale COX-2-Aktivität und die PGE2-Biosynthese hemmen kann, muss noch nachgewiesen werden. Auch ist unbekannt, ob höhere Dosen von Aspirin eine tiefgreifendere Hemmung der COX-2 bewirken und dadurch die antikanzerogene Wirkung verbessern könnten. Mechanistische Studien laufen im Labor der Koautorin Paola Patrignani, um diese Fragen zu beantworten. Dabei wird ein neu entwickelter Aspirin-Biomarker eingesetzt, der das Ausmaß der Acetylierung von COX-2 an Serin 516 im kolorektalen Karzinomgewebe bewertet, zusammen mit Messungen der Prostanoid-Biosynthese in Krebsbiopsien von Patienten, die mit niedriger und mittlerer Aspirindosis behandelt wurden.

Biomarker: Auf dem Weg zu einer personalisierten Aspirintherapie

Der Artikel beschreibt, wie Thrombozyten zirkulierende Proteine und RNAs/microRNAs aus dem Blut aufnehmen können und dabei ein molekulares Repertoire erwerben, das den spezifischen klinischen Zustand des Individuums widerspiegelt. Die Analyse des Inhalts von Thrombozyten (und thrombozytären Mikrovesikeln) — einschließlich des vollständigen Satzes an RNA-Transkripten (Transkriptomik) oder Proteinen (Proteomik) — verspricht einen neuen Ansatz zur Entwicklung einer personalisierten Aspirintherapie.

Die Präzisionsmedizin zielt darauf ab, die Arzneimittelbehandlung auf bestimmte Personen oder Bevölkerungsgruppen zuzuschneiden, um die Wirksamkeit zu verbessern und gleichzeitig Nebenwirkungen zu reduzieren. Die Auswahl der richtigen Zielgruppe erfordert jedoch Informationen über genetische und andere Biomarker in Kombination mit Umwelt- und Lebensstilfaktoren für jede Person. Diese detaillierten Patientendaten können mittels quantitativer Systempharmakologie integriert werden — strukturierte Ansätze, die Ontologie, Analytik, Mathematik und Statistik kombinieren, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Arzneimitteln auf individueller Basis vorherzusagen. In der Zukunft könnte die Auswahl der Patienten für eine Aspirinbehandlung sowie die optimale Dosis mittels maschineller Lernalgorithmen bestimmt werden, die auf demografischen, klinischen, genetischen und biochemischen Informationen basieren, einschließlich Body-Mass-Index (BMI), Diabetesstatus, früheren kardiovaskulären Erkrankungen, Rauchstatus, genetischen Varianten, Entzündungsstatus, der Mikroumgebung (einschließlich Mikrobiota und DNA-Methylierungsstatus) sowie Risikofaktoren für eine erhöhte Blutungsanfälligkeit.

Laufende Forschung: Die Zukunft der Aspirinprävention

Mehrere klinische Studien untersuchen aktiv den optimalen Einsatz von Aspirin zur Krebsprävention. Die ADD-Aspirin randomisierte Studie erforscht die Aspirindosis, die zur Verhinderung eines Rückfalls und zur Verbesserung des Überlebens bei kolorektalem, gastroösophagealem, Brust- und Prostatakrebs erforderlich ist. Diese Studie umfasst drei Arme für Personen unter 75 Jahren (Placebo, 100 mg oder 300 mg tägliches Aspirin) und zwei Arme für Personen ab 75 Jahren (Placebo oder 100 mg tägliches Aspirin).

Die vorliegenden frühen Daten aus der offenen Einführungsphase, verfügbar für 2253 Teilnehmer, sind ermutigend: Dyspepsie Grad 1–2 (Verdauungsstörungen) war das häufigste unerwünschte Ereignis (11 %), und nur 0,5 % der Teilnehmer berichteten über Nebenwirkungen vom Grad 3.

Die laufende CAPP3-Studie bei Lynch-Syndrom-Trägern wird speziell untersuchen, ob niedrigere Aspirindosen genauso wirksam sind wie die in CAPP2 verwendete Dosis von 600 mg.

Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patienten?

Für Träger des Lynch-Syndroms hat die in diesem Artikel zusammengefasste Evidenz mehrere wichtige Implikationen:

• Prävention ist möglich. Die CAPP2-Studie hat gezeigt, dass Aspirin das Risiko für kolorektalen Krebs beim Lynch-Syndrom signifikant reduzieren kann, selbst bei einer relativ kurzen Behandlungsperiode von etwa 2 Jahren.
• Niedrig dosiert kann wirksam sein. Während CAPP2 eine Dosis von 600 mg täglich verwendete, deuten pharmakologische Daten und Studien zu sporadischem kolorektalem Karzinom darauf hin, dass niedrig dosiertes Aspirin (75–100 mg täglich) einen ähnlichen Schutz mit weniger Nebenwirkungen bieten kann.
• Die Wirkung braucht Zeit. Die krebshemmenden Vorteile von Aspirin zeigen sich in der Regel erst nach 10 Jahren Einnahme, daher ist ein früherer Beginn im Leben wichtig.
• Nicht für jeden geeignet. Die ASPREE-Studie warnt davor, mit der Aspirineinnahme bei Menschen über 70 Jahren zu beginnen. Das individuelle Blutungsrisiko muss gegen die potenziellen Vorteile abgewogen werden.
• Die Präzisionsmedizin naht heran. Zukünftige Ansätze könnten genetische, molekulare und klinische Daten nutzen, um zu bestimmen, wer am meisten von Aspirin profitiert und in welcher Dosis.

Die Autoren erklären klar: „Wir zielen darauf ab, diese Intervention systematisch bei allen Lynch-Syndrom-Trägern zu fördern.“ Sie sind der Ansicht, dass die präventive Wirkung von Aspirin beim Lynch-Syndrom auf der Grundlage der aktuellen Evidenz gut genug etabliert ist, um sie jedem Träger anzubieten, der keine Kontraindikationen hat.

Einschränkungen der aktuellen Forschung

Die Autoren erkennen mehrere Einschränkungen in der Evidenzbasis an:

• Post-hoc-Analysen. Ein Großteil der Daten zu Krebsendpunkten stammt aus Studien, die ursprünglich zur Untersuchung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen konzipiert wurden, was bedeutet, dass Krebsereignisse nicht als vorab festgelegte primäre Endpunkte definiert waren. Dies schränkt die Aussagekraft der Schlussfolgerungen ein.
• Widersprüchliche Studienergebnisse. Eine Metaanalyse von Aspirin-Studien bei gesunden Personen zeigte eine Reduktion fortgeschrittener Läsionen nach 5 Jahren, nicht jedoch nach 3 oder 10 Jahren, und dieser Effekt trat nur bei höheren Dosen auf — während niedrigere Dosen nach 3 Jahren Adenome reduzierten. Diese komplexen Muster sind noch nicht vollständig verstanden.
• Fehlende Dosierungsinformationen. Beobachtungsstudien enthalten oft keine genauen Angaben zur exakten Dosis, Dauer und Kontinuität der Aspirineinnahme im Zeitverlauf.
• Unbekannte optimale Dosis. Ob niedrigere Dosen (75–100 mg) tatsächlich genauso wirksam sind wie die in CAPP2 verwendete Dosis von 600 mg, muss noch durch die laufende CAPP3-Studie bestätigt werden.
• Begrenzte direkte Evidenz für die COX-2-Hemmung im Kolorektalbereich. Es ist noch nicht bekannt, ob niedrig dosiertes Aspirin COX-2 im kolorektalen Gewebe direkt hemmt oder ob seine Wirkungen ausschließlich über Thrombozyten und mukosales COX-1 vermittelt werden.
• Vorsicht bei älteren Menschen. Die ASPREE-Studie deutet darauf hin, dass Aspirin die Sterblichkeit bei älteren Erwachsenen erhöhen kann, was unterstreicht, dass das Alter ein zentraler Faktor bei der Entscheidungsfindung sein muss.

Empfehlungen für Trägerinnen und Träger des Lynch-Syndroms

Auf Basis der in diesem Artikel dargelegten Evidenz geben die Autoren und die Italienische Vereinigung zum Studium familiärer und hereditärer gastrointestinaler Tumoren (A.I.F.E.G.) folgende praktische Leitlinien:

1. Das Gespräch suchen. Alle Trägerinnen und Träger des Lynch-Syndroms sollten mit ihrer Ärztin oder ihrem Arzt über die Einnahme von Aspirin zur Prävention von kolorektalem Karzinom sprechen. Führende internationale Leitlinien empfehlen diese Beratung inzwischen als Standardversorgung.
2. Niedrig dosiertes Aspirin erwägen. Während die definitive Studie (CAPP2) eine tägliche Dosis von 600 mg verwendete, deuten pharmakologische Evidenz und Daten zu sporadischem kolorektalem Karzinom darauf hin, dass niedrig dosiertes Aspirin (75–100 mg täglich) einen vergleichbaren Nutzen mit einem besseren Sicherheitsprofil bieten kann. Die laufende CAPP3-Studie wird hierüber weitere definitive Erkenntnisse liefern.
3. Individuelle Risiken bewerten. Die Entscheidung für den Beginn der Aspirineinnahme sollte das kardiovaskuläre Risiko, das Risiko für kolorektales Karzinom und das Blutungsrisiko berücksichtigen. Eine Vorgeschichte mit Ulkusblutungen, ein hohes Alter oder andere Blutungsrisikofaktoren können die Einnahme von Aspirin ratsam erscheinen lassen.
4. Geduld haben. Die krebspräventiven Wirkungen von Aspirin entfalten sich über Jahre — die Daten deuten auf mindestens 10 Jahre hin. Ein früherer Beginn im Erwachsenenalter führt daher eher zu einem Nutzen.
5. Nicht ohne sorgfältige Abwägung nach dem 70. Lebensjahr beginnen. Die ASPREE-Studie warnt davor, Aspirin bei älteren Erwachsenen zu initiieren, da das Risiko für Blutungen und die Gesamtmortalität den Nutzen überwiegen können.
6. An der Vorsorge teilnehmen. Aspirin ist eine Ergänzung zur — kein Ersatz für — regelmäßige Koloskopien und andere Untersuchungen zur Früherkennung von kolorektalem Karzinom. Trägerinnen und Träger des Lynch-Syndroms sollten ihre empfohlenen Überwachungsmaßnahmen fortsetzen.
7. Auf Forschungsergebnisse achten. Die CAPP3- und die ADD-Aspirin-Studien werden entscheidende Daten zur optimalen Dosierung liefern und dazu beitragen, den Bereich der Aspirin-Prävention hin zu einer wirklich personalisierten Medizin zu entwickeln.

Das Zeitalter der Präzisionsmedizin verspricht, die Krebsprävention von einem Ansatz für alle zu einem auf das genetische Profil, molekulare Marker und individuelle Risikofaktoren jedes Einzelnen zugeschnittenen Modell zu transformieren. Für Trägerinnen und Träger des Lynch-Syndroms kann Aspirin eines der ersten — und am leichtesten zugänglichen — Beispiele dieses neuen Paradigmas sein.

Häufig gestellte Fragen

Was ist das Lynch-Syndrom und warum erhöht es das Risiko für kolorektales Karzinom?

Das Lynch-Syndrom ist eine häufige hereditäre Krebsursache, die durch genetische Mutationen verursacht wird. Menschen mit diesen Mutationen haben ein erheblich erhöhtes lebenslanges Risiko für kolorektales Karzinom und andere Krebsarten. Da das Risiko gut definiert ist, sind Trägerinnen und Träger des Lynch-Syndroms eine ideale Gruppe für die medikamentöse Krebsprävention, bei der Medikamente eingesetzt werden, um Krebs zu verhindern, bevor er entsteht.

Kann Aspirin wirklich zur Prävention von kolorektalem Karzinom beim Lynch-Syndrom beitragen?

Ja. Die wegweisende CAPP2-Studie untersuchte 861 Teilnehmer mit Lynch-Syndrom, die täglich 600 mg Aspirin oder ein Placebo einnahmen. Bei verlängerter Nachbeobachtung reduzierte Aspirin die Inzidenz und Mortalität von kolorektalem Karzinom signifikant, obwohl die mediane Behandlungsdauer nur etwa 2 Jahre betrug. Dieser Nutzen ähnelte dem in Studien zu sporadischem kolorektalem Karzinom beobachteten Effekt.

Welche Aspirin-Dosis wird für Träger des Lynch-Syndroms empfohlen?

Die CAPP2-Studie verwendete 600 mg täglich, aber pharmakologische Erkenntnisse und Studien zu sporadischem kolorektalem Karzinom deuten darauf hin, dass eine niedrig dosierte Aspirin-Gabe (75–100 mg täglich) einen ähnlichen Schutz mit weniger Nebenwirkungen bieten könnte. Die laufende CAPP3-Studie vergleicht verschiedene Aspirin-Dosen beim Lynch-Syndrom, um zu bestimmen, ob niedrigere Dosen ebenso wirksam sind.

Was sind die Hauptnebenwirkungen oder Risiken der täglichen Einnahme von Aspirin?

Die Hauptrisikofaktor ist Blutungen, da Aspirin die Thrombozytenfunktion hemmt. Bei Patienten im mittleren Alter führt das erhöhte Risiko zu etwa 1 bis 2 schweren Blutungskomplikationen pro 1000 behandelten Personen innerhalb eines Jahres. Das Risiko ist bei jüngeren Menschen geringer und bei älteren Erwachsenen sowie bei Personen mit einer Vorgeschichte von Ulkusblutungen erheblich höher.

Ich bin über 70 Jahre alt. Sollte ich Aspirin zur Krebsprävention in Betracht ziehen?

Die ASPREE-Studie an 19.114 Personen mit einem mittleren Alter von 74 Jahren ergab, dass Aspirin die lebensqualitätserhaltende Überlebenszeit nicht verbesserte und das Risiko für Blutungen sowie die Gesamtmortalität erhöhte. Daher wird der Beginn einer Aspirin-Einnahme nach dem 70. Lebensjahr zur Primärprävention im Allgemeinen nicht empfohlen, es sei denn, Ihr Arzt identifiziert einen klaren Nutzen, der die Risiken überwiegt.

Wie lange muss ich Aspirin einnehmen, um einen krebshemmenden Nutzen zu sehen?

Die krebshemmenden Vorteile von Aspirin entfalten sich erst nach Jahren. Mehrere Studien zeigen, dass ein klarer Nutzen etwa nach 10 Jahren Einnahme nachweisbar ist. Diese 10-jährige Latenzzeit ist in den Studien konsistent. Daher ist es wahrscheinlicher, dass ein früher Beginn im Erwachsenenalter zu einem Nutzen führt; besprechen Sie daher den Zeitpunkt mit Ihrem Arzt.

Sollte ich die Darmkrebsvorsorge (Koloskopie) fortsetzen, wenn ich Aspirin einnehme?

Ja. Aspirin ist eine Ergänzung zur regelmäßigen Koloskopie und anderen Vorsorgemaßnahmen gegen kolorektale Karzinome, kein Ersatz. Träger des Lynch-Syndroms sollten ihre empfohlene Überwachung auch während der Einnahme von Aspirin fortsetzen. Aspirin reduziert das Risiko, aber die Vorsorge bleibt für die Früherkennung und Prävention von kolorektalem Karzinom unerlässlich.

Sollte ich vor Beginn der Aspirin-Einnahme zur Prävention von Lynch-Syndrom-assoziiertem kolorektalem Karzinom eine zweite Meinung einholen?

Eine zweite Meinung kann Ihnen helfen, die Evidenz für Aspirin beim Lynch-Syndrom abzuwägen, einschließlich der CAPP2-Studie, die zeigte, dass 600 mg täglich über etwa 2 Jahre das Risiko für kolorektale Karzinome reduzierte, und ob eine niedrig dosierte Aspirin-Gabe (75–100 mg) angemessen sein könnte. Es ist wichtig, das individuelle Blutungsrisiko zu besprechen, insbesondere wenn Sie über 70 Jahre alt sind, da die ASPREE-Studie bei älteren Erwachsenen ein erhöhtes Blutungs- und Mortalitätsrisiko fand. Eine zweite Meinung kann klären, ob Aspirin für Sie geeignet ist und wie es in die Koloskopie-Überwachung passt. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Aspirin Colorectal Cancer Prevention in Lynch Syndrome- Recommendations in the Era of Precision Medicine

Authors: Davide Serrano, Paola Patrignani, Vittoria Stigliano, Daniela Turchetti, Stefania Sciallero, Franco Roviello, Alessandro D'Arpino, Ignazio Grattagliano, Salvo Testa, Cristina Oliani, Lucio Bertario, and Bernardo Bonanni

Journal: Genes, 2022, Volume 13, Issue 3, Article 460

DOI: 10.3390/genes13030460

Published: 3 March 2022

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for educational purposes and should not replace professional medical advice. Always consult your healthcare provider before starting, stopping, or changing any medication.