按基因、年龄和性别了解林奇综合征的癌症风险：6,350名携带者给研究人员带来的启示

目录

• 要点
• 什么是林奇综合征以及为何这项研究至关重要
• 研究是如何进行的
• 总体发现：研究中观察到的癌症
• 关键发现：MLH1和MSH2基因变异
• 关键发现：MSH6基因变异
• 关键发现：PMS2基因变异
• 癌症确诊后的生存情况
• 这些发现对患者的意义
• 研究局限性
• 对患者和家庭的建议
• 常见问题解答
• 信息来源

要点

• 在随访51,646年的6,350名林奇综合征携带者中，MLH1和MSH2突变带来的癌症风险最高。
• MSH6突变导致女性子宫内膜癌风险较高，但男性终生结直肠癌风险仅为18%。
• PMS2携带者在50岁之前未显示显著增加的癌症风险，之后仅显示非显著增加。
• 在65岁之前确诊的结肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌的十年生存率超过80%。
• 作者得出结论，林奇综合征的管理指南可能需要修订，以反映特定基因和性别相关的风险。

什么是林奇综合征，以及这项研究为何重要

林奇综合征（LS）是最常见的遗传性癌症综合征，影响估计约每300人中就有1人患病。它是由四个被称为错配修复（MMR）基因的基因之一的致病突变（称为致病变异）引起的：MLH1、MSH2、MSH6和PMS2。通常，这些基因有助于修复细胞分裂过程中DNA复制时出现的错误。当其中一个基因出现故障时，细胞可能会积累DNA损伤，从而导致癌症。

这四个基因中的每一个都与特定器官癌症风险增加有关，包括结直肠（结肠和直肠）、子宫内膜（子宫内壁）、卵巢、胃、小肠、胆管、胰腺和上尿路。准确估计这些风险对于规划适当的癌症预防和早期诊断方法至关重要。然而，以前的研究受到包括回顾性设计（回顾过去的数据）、缺乏在独立患者群体中的验证以及遗传变异分类不一致等因素的限制。

前瞻性林奇综合征数据库（PLSD）的早期发现产生了一些令人惊讶的结果。首先，尽管接受了结肠镜检查监测（定期结肠镜检查），但携带MLH1和MSH2突变的人似乎有约50%的终生结直肠癌（CRC）风险。其次，结肠镜检查之间的间隔缩短似乎并未降低林奇综合征患者中CRC的发生率。这些观察结果挑战了长期持有的假设，即林奇综合征中的结直肠癌通常从非浸润性息肉前体（腺瘤）发展而来，并且在结肠镜检查期间切除这些息肉可以可靠地预防癌症。

以前的PLSD分析还显示，PMS2携带者在40岁之前癌症风险没有增加。尽管在较老的PMS2携带者中观察年限有限，但未观察到除子宫内膜癌和前列腺癌以外的林奇相关癌症。

研究是如何进行的

这项研究是通过PLSD进行的一项国际多中心前瞻性观察性研究（意味着研究人员随着时间的推移跟踪参与者）。它没有对照组；相反，研究人员计算了在致错配修复基因变异携带者随访期间发生的癌症数量。

参与者，包括初始患者（先证者）及其亲属，在18个国家的合作中心招募进行前瞻性随访。遗传变异被假定为遗传性的，并通过在研究纳入前、时或后进行的基因检测得到确认。为了被纳入，每位参与者需要完成首次前瞻性计划的结肠镜检查，并且在之后至少有一年的随访时间。在首次结肠镜检查之前或同时确诊的癌症被计为“既往”癌症。

仅包括在国际胃肠道遗传性肿瘤学会（InSiGHT）数据库中被分类为4类或5类（具有临床行动意义，即明确致病）的变异。该研究分两个阶段进行：首先，新招募的由3,527名携带者组成的验证队列贡献了26,682个观察年。其次，更新后的先前发表的由2,823名携带者组成的原始队列贡献了24,964个随访年。在合并两组之前，对所有原始队列中的变异进行了重新评估，以确保分类一致。

合并后，综合数据集包括6,350名携带者——3,480名女性和2,870名男性——他们从平均年龄46.8岁（范围25–74岁）开始接受随访，提供了51,646个观察年。在前瞻性随访期间共确诊了1,808例癌症。

对于统计分析，研究人员计算了25岁至75岁每5岁年龄组的年发病率（每年患癌的机会）。他们还计算了累积发病率——即到特定年龄患癌的总体风险——从25岁开始。癌症确诊后的生存率使用Kaplan–Meier法进行估算，该方法测量诊断后各个时间点仍存活的患者的百分比。生存计算仅限于在65岁之前确诊的癌症，以避免其他年龄相关因素的影响，随访在器官切除、最后一次已知联系或死亡时（以先到者为准）被截尾。

总体发现：研究中观察到的癌症

在前瞻性观察期间确诊的1,808例癌症中，最常见的是以下部位的癌症：

• 结肠——580例（所有癌症的32.1%）
• 皮肤——215例（11.9%）
• 子宫内膜——173例（9.6%）
• 直肠——127例（7.0%）

并非所有中心都一致报告皮肤癌，因此在本研究 presented 的风险计算中将其排除。

合并数据集包含了足够的观察年限和癌症事件，以便计算25岁至75岁之间按年龄、基因和性别划分的精确风险。验证队列在患任何癌症的风险以及结直肠癌的风险方面与原始队列相比均无统计学显著差异（所有年龄段的P > 0.05），证实了研究结果的可重复性。

主要发现：MLH1和MSH2基因变异

在研究的6,350名携带者中，2,607名（41.1%）携带致病性MLH1变异，2,495名（39.3%）携带致病性MSH2变异。这两种基因合计占研究中所有林奇综合征携带者的80%以上。

致病性MLH1和MSH2变异导致高外显率显性癌症综合征——这意味着很大比例的携带者在其一生中会患癌。这两种基因在结直肠癌、子宫内膜癌（子宫）和卵巢癌的风险方面相似。然而，存在重要差异：

• 年长的MSH2携带者面临更高的上尿路（输尿管和肾脏）、前列腺、上消化道（胃、小肠、胆管、胆囊、胰腺）和脑部癌症风险。
• 男性MLH1携带者患结肠癌、胃癌、小肠癌、胆管癌、胆囊癌和胰腺癌的风险高于女性MLH1携带者。

在成年早期，两性的MSH2携带者患结直肠癌的高风险相同。在较高年龄时，MSH2携带者（包括那些已存活下来的早期癌症患者）对上述列出的其他癌症仍保持相对较高的风险。

主要发现：MSH6基因变异

在研究人群中，841名携带者（13.2%）发现了致病性MSH6变异。该基因的结果令人瞩目，对家庭识别和咨询具有重要影响。

MSH6变异导致研究人员描述的性别限制性状：女性总体癌症风险较高，主要由妇科（女性生殖系统）癌症驱动；而男性患结直肠癌的终生风险仅为18%。MSH6变异的总体癌症外显率（患任何癌症的风险）在男性中显著低于女性——这种差异在70岁时具有统计学意义（p < 0.0001，意味着这种差异由随机机会产生的可能性小于0.01%）。

具体而言，两性的MSH6携带者患结直肠癌的风险相似，均为轻度增加，而女性携带者与其他器官相比，患子宫内膜癌的风险较高。作者指出，这限制了家族史在识别与MSH6相关的林奇综合征家庭中的有用性——因为许多男性携带者可能不会患癌，该状况在家族的男性一侧可能看似“跳过”了一代。

主要发现：PMS2基因变异

致病性PMS2变异在研究中最为罕见，仅在407名携带者（6.4%）中发现。非常重要的一点是，研究人员报告称他们未证实致病性PMS2变异携带者的癌症风险显著增加。

几项具体发现支持这一结论：

• PMS2携带者在50岁之前的癌症风险完全没有增加。
• 在较高年龄时，风险仅呈无统计学显著性增加——意味着这种增加幅度太小，无法自信地将其与随机变异区分开来。
• 在PMS2携带者中，50岁之前未观察到结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌或尿路癌症——给出的风险估计值甚至低于先前研究报告的数值。

作者指出，年长PMS2携带者的观察年限相对有限是当前研究的弱点，他们呼吁在未来的PLSD研究中进一步扩大该群体。他们还指出，虽然已知PMS2变异会导致一种罕见的儿童和青少年期隐性遗传癌症综合征，即体质错配修复缺陷综合征，但成年携带单个PMS2突变（杂合子）的携带者在青年至中年期的癌症风险并未增加，且在年长个体中的风险仍不确定。

有趣的是，最近的研究表明，PMS2变异可能实际上并不启动结直肠癌的发展。相反，PMS2蛋白缺乏可能有利于现有的非癌性息肉（错配修复 proficient 腺瘤）进展为完整的结直肠癌。如果这是正确的，那么通过切除息肉（息肉切除术）进行的监测结肠镜检查对于预防PMS2携带者的结直肠癌可能比对其他林奇综合征基因携带者更有效。这有助于解释本研究中PMS2携带者中观察到的低结直肠癌发病率——但这无法解释观察到的其他林奇相关癌症的低发病率。

癌症诊断后的生存情况

癌症确诊后的生存期是患者至关重要的信息。研究人员计算了 粗（实际观察到的）5年和10年生存率，针对在入组后、65岁之前确诊的 MLH1、MSH2 和 MSH6 基因携带者中最常见的癌症。

大多数患者在以下癌症确诊后 存活十年或更久：

• 结肠 — 88% 存活10年（5年生存率：95%）
• 直肠和乙状结肠 — 70%（5年生存率：75%）
• 子宫内膜 — 89%（5年生存率：89%）
• 卵巢 — 84%（5年生存率：84%）
• 前列腺 — 70%（5年生存率：96%）
• 乳腺 — 82%（5年生存率：92%）
• 输尿管和肾脏 — 67%（5年生存率：86%）
• 膀胱 — 68%（5年生存率：81%）
• 胃 — 72%（5年生存率：72%）
• 小肠 — 71%（5年生存率：81%）

然而，对于几种较少见的癌症，生存率则低得多：

• 胰腺 — 仅 29% 存活5年或10年
• 胆道（胆管） — 42% 存活5年或10年
• 脑部 — 仅 15% 存活5年或10年

这些生存数据反映了在专家中心接受监测和治疗的患者中的实际结果，为林奇综合征相关癌症确诊患者提供了现实的预期。

这些发现对患者的意义

本研究提供了迄今为止最精确的林奇综合征癌症风险估算，按基因、年龄和性别细分。每个基因的情况各不相同，作者得出结论，鉴于这些基因特异性和性别特异性的风险，林奇综合征的管理指南可能需要修订。

对于 MLH1 或 MSH2 突变 患者，癌症的高外显率意味着强化监测仍然至关重要。尽管进行了结肠镜检查监测，但约50%的结直肠癌风险挑战了“仅靠结肠镜检查即可完全提供保护”的假设。特别是 MSH2 基因携带者，可能在较高龄时从对上尿路、前列腺、上消化道和脑部癌症的警惕中获益。

对于携带MSH6突变的患者，情况更为复杂。女性面临较高的子宫内膜癌风险，这凸显了妇科监测的重要性。男性患结直肠癌的风险较低，这可能意味着可以适度减少结直肠监测的强度——但这需要由未来的指南来确定。家族史在识别MSH6家族中的效用降低，这对遗传咨询也很重要。

对于携带PMS2突变的患者，50岁之前未证实癌症风险增加，且仅在较大年龄时有不显著的增加，这引发了一个问题：为MLH1和MSH2携带者设计的密集监测方案是否适合PMS2携带者。作者建议，在遗传咨询或临床护理中，不应将PMS2携带者与MLH1和MSH2携带者归为一类，并指出未来研究中扩大PMS2人群规模将特别有帮助。

最后，最常见的林奇综合征相关癌症（结肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌）通常预后良好，这令人欣慰：在本研究中，超过80%的患者在这些诊断后存活至少10年。

研究局限性

作者承认本研究的几个重要局限性：

• 无对照组：该研究为观察性研究，没有比较组，因此风险估计是相对于一般人群数据，而非直接测量的对照组。
• 选择偏倚：参与者因癌症的家族史或个人史而被识别，这可能筛选出共存的非林奇综合征癌症易感遗传变异或环境因素，从而可能增加观察到的癌症发生率。
• 生存者偏倚：部分参与者的长期随访可能引入了与谁存活足够长时间以纳入某些分析相关的偏倚。
• PMS2数据有限：PMS2携带者数量相对较少，尤其是在较大年龄组中，这限制了该群体风险估计的确定性。
• 排除皮肤癌：并非所有中心都系统报告皮肤癌，因此将其排除在分析之外。
• 监测方案差异：随访方案、对监测的依从性以及诊断时的癌症分期均非研究参数，可能会影响结果。
• 严重癌症的右删失：对于预后较差的较少见癌症（胃癌、小肠癌、胆管癌、胰腺癌），在诊断这些癌症时对生存数据进行了右删失处理，以避免低估更常见癌症的生存率。

可能降低观察到的癌症风险的因素包括结肠镜检查和息肉切除术，以及可能的阿司匹林使用，包括参与临床试验。由于分析对治疗性或预防性器官切除进行了删失，这些措施不太可能影响研究结果。作者还指出，先前研究表明，在原队列中，部分结肠切除术或直肠癌手术对后续结肠癌风险的影响很小。

对患者和家庭的建议

基于这项研究，以下要点可能对林奇综合征患者及其家庭有所帮助：

1. 了解您的特定基因。 本研究表明，MLH1、MSH2、MSH6和PMS2突变的癌症风险存在显著差异。请咨询您的医生您携带哪个基因，以及这对您的具体监测计划意味着什么。
2. 遵循符合基因的监测方案。 MLH1和MSH2携带者面临最高风险，通常需要最密集的监测。MSH6携带者应特别注意妇科筛查。PMS2携带者可能会被告知其风险似乎较低，尽管指南仍在发展中。
3. 讨论家族史的局限性。 如果您携带MSH6突变，请注意癌症可能会在代际间“跳过”，尤其是通过男性亲属。林奇综合征家族中并不总是存在清晰的家族史。
4. 重视结直肠监测。 尽管结肠镜检查和息肉切除术可能无法完全预防MLH1和MSH2携带者的结直肠癌，但它仍然是护理的基石，并能够实现早期检测，本研究中结肠癌的5年生存率为95%。
5. 了解预后情况。 如果您被诊断患有结肠癌、子宫内膜癌或卵巢癌，本研究中超过80%的10年生存率提供了重要的视角和希望。
6. 建议与遗传咨询师沟通。 遗传咨询可帮助您了解自身的具体风险，讨论对高风险亲属进行检测，并与医疗团队协调适当的监测方案。
7. 参与研究登记库。 作者强调，进一步扩大 PLSD（特别是针对 PMS2 携带者）将有助于完善风险估算并改善后代的护理质量。

常见问题解答

林奇综合征是什么？涉及哪些基因？

林奇综合征是最常见的遗传性癌症综合征，影响约 1/300 的人群。它由四个错配修复（MMR）基因中的一个发生突变引起：MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2。这些基因通常负责修复 DNA 复制错误，而功能异常的版本可能导致结肠、子宫、卵巢、胃和其他器官的癌症。

这项关于林奇综合征癌症风险的研究是如何进行的？

研究人员在 18 个国家的中心对 6,350 名携带林奇综合征突变的人群进行了超过 51,000 人年的随访。参与者接受了首次结肠镜检查，并至少有一年的随访期。研究人员统计了随访期间发生的癌症，按基因、年龄和性别计算风险，并比较了验证组与原始组之间的发现结果。

研究对 PMS2 携带者发现了什么？

在 407 名 PMS2 携带者中，研究人员未发现癌症风险有显著增加。50 岁之前未观察到结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌或泌尿系统癌症。在较大年龄时，风险增加幅度太小，无法与随机变异明确区分。对年长 PMS2 携带者的观察年限有限，这是一个已指出的弱点。

林奇综合征相关癌症的生存率是多少？

对于在 65 岁之前确诊的癌症，结肠癌的 10 年生存率为 88%，子宫内膜癌为 89%，卵巢癌为 84%。胰腺癌的生存率较低，为 29%；胆道系统为 42%；脑部肿瘤在 5 年和 10 年的生存率均为 15%。这些数据反映了在专家中心的治疗结果。

根据我携带的林奇综合征基因不同，监测方案是否应有所区别？

本研究提示癌症风险因基因而异。MLH1 和 MSH2 携带者通常需要最密集的监测，因为他们的风险最高。MSH6 携带者应特别注意妇科筛查。PMS2 携带者的风险可能较低，但指南仍在不断完善中。请务必与您的医生讨论您具体的基因类型和监测计划。

我患有林奇综合征并携带 PMS2 突变，但我的医生建议进行与 MLH1 相同的密集筛查。我是否应该就我的监测计划寻求第二诊疗意见？

林奇综合征的癌症风险因基因而异。在一项针对 6,350 名携带者的大型前瞻性研究中，PMS2 突变在 50 岁之前未显示癌症风险显著增加，之后仅显示非显著性增加，而 MLH1 和 MSH2 携带者的风险要高得多。MSH6 携带者（尤其是男性）的结直肠癌风险较低，但女性的子宫内膜癌风险较高。由于指南可能未能完全反映这些基因特异性差异，寻求第二诊疗意见可帮助您确认监测计划是否与您的特定遗传风险相符。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

这篇患者友好型文章基于发表在 Genetics in Medicine（2020 年），第 22 卷，第 15–25 页的同行评审研究。

Original title: "Cancer risks by gene, age, and gender in 6350 carriers of pathogenic mismatch repair variants: findings from the Prospective Lynch Syndrome Database"

Authors: Mev Dominguez-Valentin, Julian R. Sampson, Toni T. Seppälä, and colleagues (a full list of authors and affiliations appears at the end of the original paper). The first three authors contributed equally.

DOI: https://doi.org/10.1038/s41436-019-0596-9

Key words: Lynch syndrome; MLH1; MSH2; MSH6; PMS2

Funding and ethics: The study adhered to the principles of the Declaration of Helsinki and was approved by the Oslo University Hospital ethical committee (ref. S-02030) and the Norwegian Data Inspectorate (ref. 2001/2988-2). All genetic testing was performed with informed consent according to local and national requirements.

注：这篇患者友好型文章基于同行评审研究，旨在用于教育目的。它不构成医疗建议。患者应与医疗保健提供者讨论其个人风险和监测计划。