Compreendendo os Riscos de Câncer na Síndrome de Lynch por Gene, Idade e Sexo: O Que 6.350 Portadores Ensinaram aos Pesquisadores

Índice

• Pontos-chave
• O Que É a Síndrome de Lynch e Por Que Esta Pesquisa É Importante
• Como a Pesquisa Foi Conduzida
• Achados Gerais: Cânceres Observados no Estudo
• Achados Principais: Variantes dos Genes MLH1 e MSH2
• Achados Principais: Variantes do Gene MSH6
• Achados Principais: Variantes do Gene PMS2
• Sobrevida Após o Diagnóstico de Câncer
• O Que Esses Achados Significam para os Pacientes
• Limitações do Estudo
• Recomendações para Pacientes e Famílias
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-chave

• Em 6.350 portadores da síndrome de Lynch acompanhados por 51.646 anos, as mutações MLH1 e MSH2 apresentaram os maiores riscos de câncer.
• As mutações MSH6 causaram alto risco de câncer de endométrio em mulheres, mas apenas 18% de risco de câncer colorretal ao longo da vida em homens.
• Os portadores de PMS2 não mostraram risco de câncer significativamente aumentado antes dos 50 anos e apenas um aumento não significativo posteriormente.
• A sobrevida em dez anos excedeu 80% para os cânceres de cólon, endométrio e ovário diagnosticados antes dos 65 anos.
• As diretrizes de manejo da síndrome de Lynch podem precisar de revisão para refletir os riscos específicos por gene e por sexo, concluíram os autores.

O que é a síndrome de Lynch e por que esta pesquisa é importante

A síndrome de Lynch (SL) é a síndrome de câncer hereditário mais comum, afetando cerca de 1 em cada 300 pessoas. É causada por mutações causadoras de doença (chamadas variantes patogênicas) em um dos quatro genes conhecidos como genes de reparo de erros de pareamento do DNA (MMR): MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Normalmente, esses genes ajudam a reparar erros que ocorrem quando o DNA é copiado durante a divisão celular. Quando um desses genes está defeituoso, as células podem acumular danos no DNA que podem levar ao câncer.

Cada um dos quatro genes está associado a riscos aumentados de cânceres em órgãos específicos, incluindo o cólon e reto, endométrio (revestimento do útero), ovários, estômago, intestino delgado, ducto biliar, pâncreas e trato urinário superior. Estimativas precisas desses riscos são essenciais para planejar abordagens apropriadas de prevenção e diagnóstico precoce do câncer. No entanto, estudos anteriores foram limitados por fatores como desenhos retrospectivos (análise de dados passados), falta de validação em grupos independentes de pacientes e classificação inconsistente de variantes genéticas.

Descobertas anteriores do Banco de dados prospectivo da síndrome de Lynch (PLSD) produziram alguns resultados surpreendentes. Primeiro, pessoas com mutações em MLH1 e MSH2 pareciam ter um risco ao longo da vida de câncer colorretal (CCR) de aproximadamente 50%, apesar de serem submetidas a colonoscopia de vigilância (exames regulares do cólon por endoscopia). Segundo, intervalos mais curtos entre as colonoscopias não pareceram reduzir a incidência de CCR em pacientes com síndrome de Lynch. Essas observações desafiaram a suposição antiga de que o câncer colorretal na síndrome de Lynch geralmente se desenvolve a partir de um pólipo precursor não invasivo (adenoma) e que a remoção desses pólipos durante a colonoscopia pode prevenir o câncer de forma confiável.

Análises anteriores do PLSD também não mostraram aumento no risco de câncer em portadores de PMS2 antes dos 40 anos de idade. Embora os anos de observação tenham sido limitados em portadores mais velhos de PMS2, não foram observados cânceres associados à síndrome de Lynch além dos de endométrio e próstata.

Como a pesquisa foi conduzida

Este estudo foi um estudo observacional prospectivo internacional e multicêntrico (ou seja, os pesquisadores acompanharam os participantes ao longo do tempo) conduzido por meio do PLSD. Não houve grupo de controle; em vez disso, os pesquisadores contaram os cânceres que se desenvolveram durante o acompanhamento em portadores de variantes patogênicas dos genes MMR.

Os participantes, incluindo tanto os pacientes iniciais (casos-índice) quanto seus familiares, foram recrutados para acompanhamento prospectivo em centros colaboradores em 18 países. As variantes genéticas foram consideradas herdadas e foram confirmadas por teste genético antes, no momento ou após a inclusão no estudo. Para ser incluído, cada participante precisava ter completado uma primeira colonoscopia planejada prospectivamente e ter pelo menos um ano de acompanhamento posterior. Os cânceres diagnosticados antes ou na mesma idade da primeira colonoscopia foram contados como cânceres "prévios".

Foram incluídas apenas variantes classificadas como classe 4 ou classe 5 (clinicamente acionáveis, ou seja, definitivamente causadoras de doença) no banco de dados da International Society for Gastrointestinal Hereditary Tumours (InSiGHT). O estudo foi conduzido em duas fases: primeiro, uma coorte de validação recém-recrutada de 3.527 portadores contribuiu com 26.682 anos de observação. Segundo, a coorte original publicada anteriormente, de 2.823 portadores, contribuiu com 24.964 anos de acompanhamento após atualização. Antes de mesclar os dois grupos, todas as variantes da coorte original foram reavaliadas para garantir uma classificação consistente.

Após a fusão, o conjunto de dados combinado compreendeu 6.350 portadores — 3.480 mulheres e 2.870 homens — que foram acompanhados a partir de uma idade média de 46,8 anos (faixa de 25 a 74 anos), fornecendo 51.646 anos de observação. Um total de 1.808 cânceres foi diagnosticado durante o acompanhamento prospectivo.

Para a análise estatística, os pesquisadores calcularam as taxas de incidência anual (a chance de desenvolver câncer a cada ano) em faixas etárias de 5 anos, dos 25 aos 75 anos. Também calcularam a incidência acumulada — o risco geral de desenvolver câncer até uma determinada idade — a partir dos 25 anos. A sobrevida após o diagnóstico de câncer foi estimada pelo método de Kaplan-Meier, que mede a porcentagem de pacientes ainda vivos em vários momentos após o diagnóstico. Os cálculos de sobrevida foram limitados aos cânceres diagnosticados antes dos 65 anos para evitar a influência de outros fatores relacionados à idade, e o acompanhamento foi censurado (interrompido) na remoção do órgão, último contato conhecido ou óbito, o que ocorresse primeiro.

Descobertas gerais: cânceres observados no estudo

Entre os 1.808 cânceres diagnosticados durante a observação prospectiva, os mais frequentes foram os cânceres de:

• Cólon — 580 casos (32,1% de todos os cânceres)
• Pele — 215 casos (11,9%)
• Endométrio — 173 casos (9,6%)
• Reto — 127 casos (7,0%)

Os cânceres de pele não foram relatados de forma consistente por todos os centros e, portanto, foram excluídos dos cálculos de risco apresentados neste estudo.

O conjunto de dados combinado incluiu anos de observação e eventos de câncer suficientes para calcular riscos precisos por idade, gene e sexo dos 25 aos 75 anos. A coorte de validação não apresentou diferenças estatisticamente significativas em relação à coorte original nem para o risco de qualquer câncer nem para o risco de câncer colorretal (P > 0,05 em todas as idades), confirmando que os achados eram reprodutíveis.

Principais achados: variantes dos genes MLH1 e MSH2

Dos 6.350 portadores no estudo, 2.607 (41,1%) eram portadores de variantes patogênicas de MLH1 e 2.495 (39,3%) eram portadores de variantes patogênicas de MSH2. Juntos, esses dois genes representaram mais de 80% de todos os portadores de síndrome de Lynch no estudo.

As variantes patogênicas de MLH1 e MSH2 causaram síndromes de câncer dominantes de alta penetrância — o que significa que uma proporção muito grande de portadores desenvolveu câncer durante a vida. Os dois genes compartilharam riscos semelhantes para câncer colorretal, de endométrio (útero) e de ovário. No entanto, houve diferenças importantes:

• Portadores mais velhos de MSH2 apresentaram riscos mais altos de câncer do trato urinário superior (ureter e rim), próstata, trato gastrointestinal superior (estômago, intestino delgado, ducto biliar, vesícula biliar, pâncreas) e cérebro.
• Portadores do sexo masculino de MLH1 apresentaram riscos mais altos do que portadoras do sexo feminino de MLH1 para câncer de cólon, estômago, intestino delgado, ducto biliar, vesícula biliar e pâncreas.

No início da vida adulta, portadores de MSH2 de ambos os sexos apresentaram o mesmo risco alto de câncer colorretal. Em idades mais avançadas, os portadores de MSH2 (incluindo aqueles que haviam sobrevivido a cânceres anteriores) permaneceram com risco relativamente alto para os cânceres adicionais listados acima.

Principais achados: variantes do gene MSH6

Variantes patogênicas de MSH6 foram encontradas em 841 portadores (13,2%) da população do estudo. Os resultados para esse gene foram marcantes e têm implicações importantes para a forma como as famílias são identificadas e aconselhadas.

As variantes de MSH6 causaram o que os pesquisadores descrevem como uma característica limitada ao sexo: as mulheres apresentaram um risco geral alto de câncer, impulsionado em grande parte por cânceres ginecológicos (do sistema reprodutor feminino), enquanto os homens apresentaram apenas um risco de 18% de câncer colorretal ao longo da vida. A penetrância geral do câncer (risco de desenvolver qualquer câncer) para variantes de MSH6 foi significativamente menor em homens do que em mulheres — a diferença foi estatisticamente significativa aos 70 anos (p < 0,0001, o que significa que há menos de 0,01% de chance de essa diferença ter ocorrido por acaso).

Especificamente, portadores de MSH6 de ambos os sexos apresentaram riscos semelhantes e modestamente aumentados de câncer colorretal, enquanto portadoras do sexo feminino apresentaram riscos altos de câncer de endométrio em comparação com outros órgãos. Os autores observaram que isso limitava a utilidade do histórico familiar na identificação de famílias com síndrome de Lynch associada a MSH6 — porque muitos portadores do sexo masculino podem não desenvolver câncer, a condição poderia parecer "pular" gerações no lado masculino de uma família.

Principais achados: variantes do gene PMS2

As variantes patogênicas de PMS2 foram as menos comuns no estudo, encontradas em 407 portadores (6,4%). Muito importante, os pesquisadores relataram que não demonstraram um risco de câncer significativamente aumentado em portadores de variantes patogênicas de PMS2.

Vários achados específicos apoiam essa conclusão:

• O risco de câncer para portadores de PMS2 não aumentou em nada antes dos 50 anos de idade.
• Em idades mais avançadas, o risco foi apenas aumentado de forma não significativa — o que significa que o aumento foi pequeno demais para ser distinguido com confiança da variação aleatória.
• Nenhum câncer colorretal, de endométrio, de ovário ou do trato urinário foi observado antes dos 50 anos em portadores de PMS2 — resultando em estimativas de risco ainda mais baixas do que as relatadas em estudos anteriores.

Os autores observaram que o número relativamente limitado de anos de observação para portadores mais velhos de PMS2 é uma limitação do estudo atual e pediram uma expansão adicional desse grupo em pesquisas futuras do PLSD. Eles também apontaram que, embora se saiba que as variantes de PMS2 causam uma síndrome de câncer rara, herdada de forma recessiva, da infância e adolescência chamada deficiência constitucional de reparo de erros de pareamento (CMMRD), o risco de câncer para portadores adultos de uma única mutação de PMS2 (heterozigotos) não está aumentado em adultos jovens e de meia-idade e permanece incerto em indivíduos mais velhos.

Curiosamente, estudos recentes sugeriram que as variantes de PMS2 podem não iniciar de fato o desenvolvimento do câncer colorretal. Em vez disso, a deficiência da proteína PMS2 pode favorecer a progressão de pólipos não cancerosos existentes (adenomas proficientes em MMR) para câncer colorretal completo. Se isso estiver correto, a colonoscopia de vigilância com remoção de pólipos (polipectomia) poderia ser mais eficaz na prevenção do câncer colorretal em portadores de PMS2 do que em portadores de outros genes da síndrome de Lynch. Isso poderia ajudar a explicar a baixa incidência de câncer colorretal observada em portadores de PMS2 neste estudo — mas não pode explicar a baixa incidência dos outros cânceres associados a Lynch observados.

Sobrevida após o diagnóstico de câncer

A sobrevida após o diagnóstico de câncer é uma informação crucial para os pacientes. Os pesquisadores calcularam a sobrevida bruta (realmente observada) em 5 e 10 anos para os cânceres mais comuns em portadores de mutações em MLH1, MSH2 e MSH6 diagnosticados após entrarem no estudo e antes dos 65 anos.

A maioria dos pacientes sobreviveu dez anos ou mais após os seguintes cânceres:

• Cólon — 88% sobreviveram 10 anos (sobrevida em 5 anos: 95%)
• Reto e sigmoide — 70% (em 5 anos: 75%)
• Endométrio — 89% (em 5 anos: 89%)
• Ovário — 84% (em 5 anos: 84%)
• Próstata — 70% (em 5 anos: 96%)
• Mama — 82% (em 5 anos: 92%)
• Ureter e rim — 67% (em 5 anos: 86%)
• Bexiga urinária — 68% (em 5 anos: 81%)
• Estômago — 72% (em 5 anos: 72%)
• Intestino delgado — 71% (em 5 anos: 81%)

No entanto, a sobrevida foi muito menor para vários cânceres menos comuns:

• Pâncreas — apenas 29% sobreviveram 5 ou 10 anos
• Vias biliares (ductos biliares) — 42% sobreviveram 5 ou 10 anos
• Cérebro — apenas 15% sobreviveram 5 ou 10 anos

Esses números de sobrevida refletem os desfechos reais em pacientes que estavam sob vigilância e tratamento em centros de referência, fornecendo expectativas realistas para pacientes diagnosticados com cânceres associados à síndrome de Lynch.

O Que Esses Achados Significam para os Pacientes

Este estudo fornece as estimativas de risco de câncer mais precisas até o momento para a síndrome de Lynch, discriminadas por gene, idade e sexo. Cada gene conta uma história diferente, e os autores concluem que as diretrizes de manejo da síndrome de Lynch podem exigir revisão à luz desses riscos específicos por gene e por sexo.

Para pacientes com mutações em MLH1 ou MSH2, a alta penetrância do câncer significa que a vigilância intensiva continua essencial. O risco de câncer colorretal de aproximadamente 50% apesar da vigilância por colonoscopia desafia a suposição de que a colonoscopia isoladamente é totalmente protetora. Portadores de mutações em MSH2, em particular, podem se beneficiar de vigilância para cânceres do trato urinário superior, próstata, trato gastrointestinal superior e cérebro, especialmente em idades mais avançadas.

Para pacientes com mutações no MSH6, a mensagem é mais sutil. As mulheres enfrentam um risco substancial de câncer de endométrio, ressaltando a importância da vigilância ginecológica. Os homens têm um risco menor de câncer colorretal, o que pode significar que uma vigilância colorretal menos intensiva poderia ser apropriada — embora isso precise ser determinado por diretrizes futuras. A utilidade reduzida do histórico familiar na identificação de famílias com MSH6 também é importante para o aconselhamento genético.

Para pacientes com mutações no PMS2, a falta de demonstração de aumento do risco de câncer antes dos 50 anos — e o único aumento não significativo em idades mais avançadas — levanta questões sobre se os protocolos de vigilância intensiva projetados para portadores de MLH1 e MSH2 são apropriados para portadores de PMS2. Os autores sugeriram que os portadores de PMS2 não devem ser agrupados com portadores de MLH1 e MSH2 para aconselhamento genético ou cuidados clínicos, e observaram que uma maior expansão do grupo PMS2 em pesquisas futuras seria particularmente útil.

Finalmente, o prognóstico geralmente bom para os cânceres associados à síndrome de Lynch mais comuns (cólon, endométrio e ovário) é tranquilizador: mais de 80% dos pacientes sobreviveram pelo menos 10 anos após esses diagnósticos neste estudo.

Limitações do Estudo

Os autores reconheceram várias limitações importantes deste estudo:

• Ausência de grupo de controle: O estudo foi observacional, sem um grupo de comparação, portanto as estimativas de risco são relativas aos dados da população em geral, em vez de controles medidos diretamente.
• Viés de seleção: Os participantes foram identificados devido ao histórico familiar ou pessoal de câncer, o que poderia ter selecionado variantes genéticas coexistentes de predisposição ao câncer não relacionadas à síndrome de Lynch ou fatores ambientais que podem ter aumentado as taxas de câncer observadas.
• Viés de sobrevivência: O longo acompanhamento de alguns participantes pode ter introduzido vieses relacionados a quem sobreviveu tempo suficiente para ser incluído em certas análises.
• Dados limitados sobre PMS2: O número relativamente pequeno de portadores de PMS2, particularmente em idades mais avançadas, limita a certeza das estimativas de risco para este grupo.
• Cânceres de pele excluídos: Os cânceres de pele não foram sistematicamente relatados por todos os centros e foram excluídos das análises.
• Protocolos de vigilância variáveis: Os protocolos de acompanhamento, a adesão à vigilância e o estágio do câncer no diagnóstico não foram parâmetros do estudo e poderiam influenciar os resultados.
• Censura à direita para cânceres graves: Para cânceres menos frequentes com prognósticos sérios (gástrico, intestino delgado, ducto biliar, pâncreas), a sobrevida foi censurada à direita quando esses cânceres foram diagnosticados, para evitar subestimar a sobrevida para os cânceres mais comuns.

Os fatores que poderiam ter reduzido os riscos de câncer observados incluem colonoscopia com polipectomia e possível uso de aspirina, incluindo a participação em ensaios clínicos. Como a análise foi censurada para remoção terapêutica ou profilática de órgãos, é menos provável que essas medidas tenham impactado os achados. Os autores também observaram que a colectomia parcial ou a cirurgia do câncer de reto demonstraram anteriormente ter pouco efeito sobre o risco de câncer de cólon subsequente na coorte original.

Recomendações para Pacientes e Famílias

Com base nesta pesquisa, os seguintes pontos podem ser úteis para pacientes que vivem com a síndrome de Lynch e suas famílias:

1. Conheça o seu gene específico. Este estudo mostra que os riscos de câncer diferem substancialmente entre as mutações MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Pergunte ao seu médico qual gene você possui e o que isso significa para o seu plano de vigilância específico.
2. Siga a vigilância apropriada ao gene. Portadores de MLH1 e MSH2 enfrentam os riscos mais altos e normalmente precisam do monitoramento mais intensivo. Portadores de MSH6 devem prestar atenção especial ao rastreamento ginecológico. Portadores de PMS2 podem ser aconselhados de que seus riscos parecem ser menores, embora as diretrizes ainda estejam evoluindo.
3. Discuta as limitações do histórico familiar. Se você é portador de uma mutação MSH6, esteja ciente de que o câncer pode parecer "pular" gerações, particularmente através de parentes do sexo masculino. Um histórico familiar claro nem sempre está presente em famílias com síndrome de Lynch.
4. Leve a vigilância colorretal a sério. Mesmo que a colonoscopia com polipectomia possa não prevenir totalmente o câncer colorretal em portadores de MLH1 e MSH2, ela continua sendo a base do cuidado e permite a detecção precoce, que está associada a uma sobrevida de 95% em 5 anos para câncer de cólon neste estudo.
5. Esteja ciente do prognóstico. Se você for diagnosticado com câncer de cólon, endométrio ou ovário, as taxas de sobrevida em 10 anos neste estudo excederam 80%, o que oferece uma perspectiva importante e esperança.
6. Considere conversar com um conselheiro genético. O aconselhamento genético pode ajudá-lo a entender seus riscos específicos, discutir testes para parentes em risco e coordenar a vigilância apropriada com sua equipe médica.
7. Participe de registros de pesquisa. Os autores enfatizaram que uma expansão adicional do PLSD — particularmente para portadores de PMS2 — ajudaria a refinar as estimativas de risco e melhorar o cuidado para as gerações futuras.

Perguntas Frequentes

O que é a síndrome de Lynch e quais genes estão envolvidos?

A síndrome de Lynch é a síndrome de câncer hereditário mais comum, afetando cerca de 1 em cada 300 pessoas. É causada por mutações em um dos quatro genes de reparo de erros de pareamento do DNA: MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Esses genes normalmente reparam erros de cópia do DNA, e versões defeituosas podem levar a cânceres de cólon, útero, ovários, estômago e outros órgãos.

Como este estudo sobre os riscos de câncer na síndrome de Lynch foi conduzido?

Pesquisadores acompanharam 6.350 pessoas com mutações da síndrome de Lynch por mais de 51.000 anos no total em centros de 18 países. Os participantes realizaram uma primeira colonoscopia e tiveram pelo menos um ano de acompanhamento. Os pesquisadores contaram os cânceres que se desenvolveram durante o acompanhamento, calcularam os riscos por gene, idade e sexo, e compararam os achados entre um grupo de validação e um grupo original.

O que o estudo descobriu sobre portadores de PMS2?

Entre 407 portadores de PMS2, os pesquisadores não demonstraram um risco de câncer significativamente aumentado. Nenhum câncer colorretal, de endométrio, de ovário ou do trato urinário foi observado antes dos 50 anos. Em idades mais avançadas, o aumento do risco foi pequeno demais para ser distinguido com confiança da variação aleatória. O número limitado de anos de observação para portadores de PMS2 mais velhos é uma fraqueza observada.

Quais são as taxas de sobrevida após cânceres associados à síndrome de Lynch?

Para cânceres diagnosticados antes dos 65 anos, a sobrevida em 10 anos foi de 88% para câncer de cólon, 89% para câncer de endométrio e 84% para câncer de ovário. A sobrevida foi pior para câncer de pâncreas, com 29%, vias biliares, com 42%, e cérebro, com 15%, tanto para 5 quanto para 10 anos. Esses números refletem resultados em centros especializados.

A vigilância deve ser diferente dependendo de qual gene da síndrome de Lynch eu carrego?

Este estudo sugere que os riscos de câncer diferem substancialmente por gene. Portadores de MLH1 e MSH2 normalmente precisam do monitoramento mais intensivo, pois seus riscos são os mais altos. Portadores de MSH6 devem prestar atenção especial ao rastreamento ginecológico. Portadores de PMS2 podem ter riscos mais baixos, mas as diretrizes ainda estão evoluindo. Sempre discuta seu gene específico e o plano de vigilância com seu médico.

Tenho síndrome de Lynch com uma mutação PMS2, mas meu médico recomenda o mesmo rastreamento intensivo que para MLH1. Devo buscar uma segunda opinião sobre meu plano de vigilância?

Os riscos de câncer na síndrome de Lynch variam muito por gene. Em um grande estudo prospectivo com 6.350 portadores, as mutações PMS2 não mostraram risco de câncer significativamente aumentado antes dos 50 anos e apenas um aumento não significativo depois, enquanto portadores de MLH1 e MSH2 tiveram riscos muito maiores. Portadores de MSH6, especialmente homens, tiveram menor risco de câncer colorretal, mas as mulheres tiveram alto risco de câncer de endométrio. Como as diretrizes podem não refletir totalmente essas diferenças específicas por gene, uma segunda opinião pode ajudá-lo a confirmar que seu plano de vigilância corresponde ao seu risco genético específico. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisa revisada por pares publicada em Genetics in Medicine (2020), Volume 22, páginas 15–25.

Original title: "Cancer risks by gene, age, and gender in 6350 carriers of pathogenic mismatch repair variants: findings from the Prospective Lynch Syndrome Database"

Authors: Mev Dominguez-Valentin, Julian R. Sampson, Toni T. Seppälä, and colleagues (a full list of authors and affiliations appears at the end of the original paper). The first three authors contributed equally.

DOI: https://doi.org/10.1038/s41436-019-0596-9

Key words: Lynch syndrome; MLH1; MSH2; MSH6; PMS2

Funding and ethics: The study adhered to the principles of the Declaration of Helsinki and was approved by the Oslo University Hospital ethical committee (ref. S-02030) and the Norwegian Data Inspectorate (ref. 2001/2988-2). All genetic testing was performed with informed consent according to local and national requirements.

Nota: Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisa revisada por pares e destina-se a fins educacionais. Não constitui aconselhamento médico. Os pacientes devem discutir seus riscos individuais e planos de vigilância com seus profissionais de saúde.