Lebererkrankung bei NAFLD: Ein Patientenratgeber zu nichtinvasiven Tests und was sie für Ihre Behandlung bedeuten

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Warum Fettlebererkrankung so wichtig ist
• Die zwei kritischen Fragen, die Ärzte beantworten müssen
• Wie nicht-invasive Tests funktionieren: Zwei verschiedene Ansätze
• Serum-Biomarker: Stärken und Schwächen
• Bildgebende Verfahren: Elastographie erklärt
• Diagnose und Einteilung der Steatose (Leberfett)
• Konventionelle Ultraschalluntersuchung zur Erkennung von Leberfett
• Kontrollierter Abschwächungsparameter (CAP)
• MRI-Protonen-Dichte-Fettanteil (MRI-PDFF)
• Diagnose von NASH: Blutbasierte Ansätze
• Was bedeutet dies für Patienten?
• Einschränkungen der Forschung
• Empfehlungen und nächste Schritte
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• NAFLD betrifft weltweit etwa 1 Milliarde Menschen, doch nur diejenigen mit NASH und fortgeschrittener Fibrose sind einem hohen Risiko für schwere Leberkomplikationen ausgesetzt.
• Die Leberbiopsie ist invasiv, kostspielig und anfällig für Stichprobenfehler, was sie für die Beurteilung jedes einzelnen Risikopatienten unpraktisch macht.
• Blutbasierte Scores wie FIB-4 sind weit verbreitet, aber nicht leberspezifisch, sodass die Ergebnisse sorgfältig interpretiert werden müssen.
• In einer Metaanalyse mit 2.735 Patienten detektierte CAP Fett in über 33 % der Leberzellen bei einer AUROC von 0,86.
• Bei 78 amerikanischen NAFLD-Patienten maß MRI-PDFF das Fett genauer als CAP (AUROC 0,99 gegenüber 0,85).

Hintergrund: Warum die Fettlebererkrankung so wichtig ist

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist eine Erkrankung, bei der sich aus Gründen, die nicht mit starkem Alkoholkonsum zusammenhängen, Fett in der Leber ansammelt. Sie betrifft etwa ein Viertel der allgemeinen Bevölkerung weltweit. Zum Vergleich: Das entspricht ungefähr 1 Milliarde Menschen global.

Innerhalb dieser großen Gruppe hat eine kleinere Teilmenge die aktive, fortschreitende Form namens nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH). NASH ist definiert durch spezifische Veränderungen, die unter dem Mikroskop sichtbar sind: lobuläre Entzündung (Entzündung, die im Lebergewebe verstreut ist) und Hepatozyten-Balloning (Leberzellen, die geschwollen und geschädigt werden). NASH ist mit einem schnelleren Fortschreiten der Fibrose (Narbenbildung) verbunden und betrifft etwa 1,5 % bis 6,5 % der allgemeinen Bevölkerung.

NAFLD tritt selten isoliert auf. Sie wird häufig von metabolischen Begleiterkrankungen begleitet. Der Review berichtet über folgende Raten begleitender Erkrankungen bei Menschen mit NAFLD:

• Fettleibigkeit: 51 % (95-%-Konfidenzintervall [KI], 41 %–61 %) — etwa 1 von 2 Patienten
• Typ-2-Diabetes: 22 % (95-%-KI, 18 %–28 %) — etwa 1 von 5 Patienten
• Hyperlipidämie (hohe Blutfette/Cholesterin): 69 % (95-%-KI, 50 %–83 %) — etwa 7 von 10 Patienten
• Arterielle Hypertonie (hoher Blutdruck): 39 % (95-%-KI, 33 %–46 %) — etwa 4 von 10 Patienten
• Metabolisches Syndrom (eine Gruppe dieser Risikofaktoren): 42 % (95-%-KI, 30 %–56 %) — etwa 4 von 10 Patienten

Die häufigste Todesursache bei Patienten mit NAFLD ist eine Herz-Kreislauf-Erkrankung (Erkrankungen des Herzens und der Blutgefäße), unabhängig von anderen metabolischen Erkrankungen. Dennoch wird NAFLD zu einer Hauptursache für leberbedingte Erkrankungen. Dazu gehören Zirrhose (dauerhafte Vernarbung der Leber), Leberversagen im Endstadium, hepatozelluläres Karzinom (Leberkrebs) und die Notwendigkeit einer Lebertransplantation. Die Autoren prognostizieren, dass NAFLD innerhalb des nächsten Jahrzehnts zur führenden Ursache für Lebertransplantationen in den Vereinigten Staaten werden wird.

Die Mortalitätszahlen sind beeindruckend. Bei Patienten mit NAFLD insgesamt tritt eine leberspezifische Todesursache mit einer Rate von 0,77 pro 1000 Person-Jahren auf, und der Tod aus irgendeiner Ursache tritt mit 11,77 pro 1000 Person-Jahren ein. Bei Patienten mit NASH steigen diese Raten auf 15,44 pro 1000 Person-Jahren für leberspezifische Todesfälle und 25,56 pro 1000 Person-Jahren für den Tod aus irgendeiner Ursache. Einfach ausgedrückt: NASH-Patienten sterben etwa 20-mal häufiger an leberbedingten Ursachen als die allgemeine NAFLD-Population.

Die überwiegende Mehrheit der NAFLD-Patienten wird jedoch niemals zu einer schweren Erkrankung fortschreiten. Nur eine Minderheit — diejenigen mit NASH und fortgeschrittener hepatischer Fibrose (signifikante Lebernarbung) — trägt das größte Risiko, Komplikationen einer chronischen Lebererkrankung zu entwickeln. Es wurde wiederholt gezeigt, dass fortgeschrittene Fibrose der Haupttreiber für langfristige Ergebnisse und Tod ist.

Die zwei kritischen Fragen, die Ärzte beantworten müssen

Da so viele Menschen an NAFLD leiden, aber relativ wenige schwere Folgen erleiden, stehen Ärzte bei der Beurteilung eines Patienten vor zwei wesentlichen Fragen:

1. Hat dieser Patient NASH oder lediglich eine einfache Steatose (Fett in der Leber ohne signifikante Entzündung)?
2. Hat dieser Patient eine fortgeschrittene hepatische Fibrose (signifikante Vernarbung)?

Bisher war die Leberbiopsie der Goldstandard zur Beantwortung beider Fragen. Doch die Biopsie hat bekannte Nachteile. Sie ist invasiv (sie erfordert eine Nadel, die durch die Haut in die Leber eingeführt wird). Sie birkt seltene, aber potenziell lebensbedrohliche Komplikationen. Sie wird von Patienten nur schlecht akzeptiert. Sie unterliegt der Stichprobenvariabilität – das bedeutet, dass die entnommene kleine Probe die gesamte Leber möglicherweise nicht repräsentiert. Und sie ist teuer.

Angesichts der enormen Anzahl an Risikopatienten weltweit ist es einfach unpraktisch, jeden einzelnen mit einer Biopsie zu untersuchen. Diese Lücke hat in den vergangenen zehn Jahren intensive Forschung zu nichtinvasiven Alternativen vorangetrieben. Dieser Überblick fasst den aktuellen Stand dieser Methoden zusammen und bietet Expertenrat dazu, wie sie in der klinischen Praxis eingesetzt werden könnten.

Wie nichtinvasive Tests funktionieren: Zwei unterschiedliche Ansätze

Nichtinvasive Methoden lassen sich in zwei breite Kategorien einteilen und basieren auf grundlegend verschiedenen Prinzipien.

Der erste ist der "biologische" Ansatz. Dieser beruht auf der Messung von Biomarkern – spezifischen Proteinen, Enzymen oder anderen Molekülen – in Blutproben. Diese Marker spiegeln biologische Prozesse wider, die mit NASH oder dem Stadium der Fibrose verbunden sind.

Der zweite ist der "physikalische" Ansatz. Dieser beruht auf der Messung der Lebersteifheit mittels Elastographie, einer Technik, die einen kleinen mechanischen Impuls oder eine Vibration in die Leber sendet und misst, wie schnell sie sich ausbreitet. Steiferes Lebergewebe bedeutet in der Regel mehr Vernarbung. Die Elastographie kann ultraschallbasiert oder magnetresonanztomographisch (MRT-basiert) sein.

Die beiden Ansätze ergänzen sich, messen jedoch unterschiedliche Dinge. Die Lebersteifheit ist eine echte, intrinsische physikalische Eigenschaft des Lebergewebes. Serum-Biomarker spiegeln hingegen eine Mischung aus klinischen und blutbezogenen Parametern wider, die mit NASH oder dem Fibrosestadium korrelieren – sie sind jedoch nicht streng leberspezifisch.

Serum-Biomarker: Stärken und Schwächen

Es wurden viele blutbasierte Tools entwickelt. Dazu gehören prädiktive Modelle zur Diagnose oder Graduierung einer Steatose (wie der Fettleber-Index). Dazu gehören Modelle zur Stadieneinteilung der Fibrose (wie der NAFLD-Fibrose-Score). Dazu gehören direkte Messungen der Leberzellenschädigung (wie zirkulierende Keratin-18-Fragmente), um NASH von einer einfachen Steatose zu unterscheiden. Dazu gehören auch direkte Messungen der Fibrose (wie PIIINP oder Pro-C3), um eine fortgeschrittene Fibrose zu identifizieren.

Einige Scores sind spezifisch für NAFLD – zum Beispiel der BARD-Score und der NAFLD-Fibrose-Score. Andere wurden ursprünglich für Hepatitis C entwickelt und später auf NAFLD angewendet. Dazu gehören das AST/ALT-Verhältnis (Aspartat-Aminotransferase-zu-Alanin-Aminotransferase-Verhältnis), der APRI-Score (Aspartate Transaminase-to-Platelet Ratio Index) und FIB-4. Einige sind patentierte Formeln (FibroTest, Fibrometer, Hepascore und der Enhanced Liver Fibrosis [ELF]-Score), die meisten sind jedoch nicht patentiert und frei verfügbar.

Die praktischen Vorteile von Blut-Biomarker-Tests sind beträchtlich:

• Hohe Anwendbarkeit – über 95 % der Patienten können den Test durchführen lassen
• Gute Reproduzierbarkeit zwischen Laboren
• Potenzial für eine weitreichende Verfügbarkeit (viele sind nicht patentiert)

Doch es gibt auch echte Nachteile. Keiner dieser Marker ist leberspezifisch, sodass die Ergebnisse durch andere Erkrankungen verfälscht werden können, die der Patient möglicherweise hat. Das bedeutet, dass Kliniker die Ergebnisse kritisch interpretieren müssen, anstatt sie auf den ersten Blick zu akzeptieren.

Bildgebende Verfahren: Elastographie erklärt

Die Elastographie gibt es in zwei Familien: ultraschallbasiert und magnetresonanztomographisch (MRT-basiert). Die ultraschallbasierte Elastographie detektiert die Geschwindigkeit mikroskopischer Scherwellen (kleine seitliche Wellen), die im Lebergewebe induziert werden. Die MRT-basierte Elastographie nutzt einen MRT-Scanner, um dieselbe Aufgabe zu erfüllen. In beiden Fällen wird die Wellengeschwindigkeit in einen Messwert der Lebersteifheit (LSM) umgewandelt, angegeben in Kilopascal (kPa) oder in Metern pro Sekunde.

Die vibrationgesteuerte transiente Elastographie (TE) war die Pionier-Technik der ultraschallbasierten Verfahren und bleibt weltweit am weitesten verbreitet. Neuere Elastographie-Methoden entstehen nun und sind direkt in konventionelle Ultraschallgeräte integriert. Dazu gehören:

• Punkt-Scherwellen-Elastographie (pSWE), die die akustische Strahlungskraft-Impuls-Bildgebung (ARFI) einschließt
• Zweidimensionale Scherwellen-Elastographie (2D-SWE)

TE und die magnetresonanztomographische Elastographie (MRE) bieten einen zusätzlichen Vorteil bei der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD): Dasselbe Gerät kann auch feststellen, ob sich Fett in der Leber befindet. Bei der TE erfolgt dies über den kontrollierten Abschwächungsparameter (CAP). Bei der MRE wird dies durch die Berechnung des protonendichtebasierten Fettanteils (PDFF) ermittelt.

Diagnose und Einteilung der Steatose (Leberfett)

Es wurden verschiedene blutbasierte Scores zur Erkennung von Leberfett vorgeschlagen. Dazu gehören der SteatoTest, der Fettleber-Index, der Hepatic Steatosis Index, das lipid accumulation product, der Index of NASH und der NAFLD Liver Fat Score.

Ein Hauptproblem besteht darin, dass diese Scores schwer direkt vergleichbar sind, da sie für unterschiedliche Referenzstandards entwickelt und validiert wurden: Leberbiopsie, Ultraschalluntersuchung oder magnetresonanztomographische Spektroskopie. In einem retrospektiven Vergleich wendeten Forscher den Fettleber-Index, den NAFLD Liver Fat Score und den Hepatic Steatosis Index auf dieselbe Gruppe von 324 Patienten mit Verdacht auf NAFLD an, die eine Leberbiopsie erhalten hatten. Ihre AUROC-Werte (Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve – ein Maß für die diagnostische Genauigkeit, wobei 1,0 perfekt ist) zur Erkennung einer Steatose von mehr als 5 % waren ähnlich: 0,83, 0,80 und 0,81, jeweils.

Die Autoren weisen jedoch darauf hin, dass diese Scores in der Praxis kaum an Popularität gewonnen haben, da sie gegenüber routinemäßigen klinischen Untersuchungen, Laborbefunden und bildgebenden Verfahren nur einen geringen Mehrwert bieten.

Konventioneller Ultraschall zur Beurteilung von Leberfett

Die konventionelle Sonographie ist die am häufigsten verwendete bildgebende Methode zur Diagnose einer hepatischen Steatose. Sie ist weit verbreitet, gut etabliert, gut verträglich und kostengünstig. Typische Merkmale sind eine Hyperechogenität (ein helleres Erscheinungsbild im Vergleich zur rechten Niere), eine distale Abschwächung (das Abklingen des Ultraschallsignals beim Durchgang durch Fett) und Areale mit fokaler Aussparung.

Der Grad der Fetteinlagerung kann subjektiv als leicht, mittelschwer oder schwer eingestuft werden oder mithilfe ordinaler Ultraschall-Scores bewertet werden. In einer großen Metaanalyse von 34 Studien mit 2.815 Patienten mit Verdacht auf oder bekannter Lebererkrankung zeigte der Ultraschall eine gepoolte Sensitivität von 85 % (95-%-KI, 80 %–89 %) und eine Spezifität von 93 % (95-%-KI, 87 %–97 %) zur Unterscheidung einer mittelschweren bis schweren Fettleber von einer nicht-fettigen Leber, wobei die Leberbiopsie als Referenz diente.

Trotz dieser Werte hat der Ultraschall in der Praxis klare Grenzen. Die meisten Kliniker vermerken lediglich, ob eine Steatose vorliegt oder nicht. Der Ultraschall kann eine Steatose erst erkennen, wenn der Leberfettanteil etwa zwischen 2,5 % und 20 % liegt, was bedeutet, dass eine erhebliche Anzahl von Patienten, bei denen die Erkrankung bereits bei einem Leberfettanteil von 5 % beginnt, übersehen werden kann. Die Genauigkeit nimmt zudem bei Patienten mit Fettleibigkeit oder begleitender Nierenerkrankung ab. Neuere quantitative Ultraschallverfahren haben bessere Ergebnisse gezeigt. Dennoch empfehlen europäische Leitlinien zur Behandlung der NAFLD den Ultraschall als bildgebendes Verfahren der ersten Wahl für Erwachsene mit Risiko.

Kontrollierter Abschwächungsparameter (CAP)

CAP ist eine Funktion, die in Transient-Elastographie-Geräten integriert ist. CAP misst, wie viel Ultraschallenergie durch Leberfett abgeschwächt (absorbiert) wird. CAP liefert gleichzeitig mit der Messung der Steifigkeit eine Schätzung des Fettanteils.

In der ursprünglichen CAP-Studie an 115 Patienten mit chronischer Lebererkrankung (nur 15 % hatten NAFLD) erkannte CAP eine Steatose von ≥11 %, ≥33 % und ≥66 % mit AUROCs von 0,91, 0,95 und 0,89, jeweils.

Eine größere Metaanalyse individueller Patientendaten pulte 19 Studien zusammen, die den M-Schwinger verwendeten und 2.735 Patienten abdeckten, von denen 537 eine NAFLD hatten (19,6 %). Für Steatose ≥11 %, ≥33 % und ≥66 % betrugen die AUROCs 0,82, 0,86 und 0,88; die Sensitivitäten waren 0,69, 0,77 und 0,88; und die Spezifitäten lagen bei 0,82, 0,81 und 0,78. Die Autoren schlugen optimale Grenzwerte vor:

• 248 dB/m (95-%-KI, 237–261 dB/m) für Steatose ≥11 %
• 268 dB/m (95-%-KI, 257–284 dB/m) für Steatose ≥33 %
• 280 dB/m (95-%-KI, 268–294 dB/m) für Steatose ≥66 %

CAP-Werte werden von mehreren Faktoren beeinflusst, darunter das Vorliegen einer NAFLD, Diabetes und der Body-Mass-Index (BMI). Unter Verwendung von MRI-PDFF als Referenz schlug eine Gruppe 288 dB/m als optimalen Grenzwert zur Erkennung eines Leberfettanteils von 5 % oder mehr vor.

Eine wesentliche Einschränkung besteht darin, dass CAP benachbarte Grade der Steatose nicht zuverlässig voneinander trennen kann, da sich die Ergebnisse zwischen den Graden überschneiden. Die meisten NAFLD-Studien zu CAP waren klein (weniger als 100 Patienten) mit gemischten BMI- und Diabetesraten, was die Variation der vorgeschlagenen Grenzwerte erklären hilft. Ein konsistentes Ergebnis: Der mit einer signifikanten Steatose (Fett in mehr als 33 % der Leberzellen) verbundene Grenzwert liegt fast immer über 250 dB/m.

Die meisten Studien verwendeten den M-Schwinger. In einer kürzlich durchgeführten US-amerikanischen multizentrischen Studie mit dem XL-Schwinger an 393 NAFLD-Patienten hatte CAP eine AUROC von 0,76 zur Erkennung einer Steatose über 5 %, mit einem positiven prädiktiven Wert von 96 % bei einem Grenzwert von 263 dB/m. Die Genauigkeit zur Unterscheidung von ≥33 % und ≥66 % Steatose war jedoch suboptimal.

Nur zwei Studien haben M- und XL-Sonden im direkten Vergleich mit der Biopsie als Referenzmethode gegenübergestellt, und die Ergebnisse widersprachen sich. Eine Studie (236 westliche Patienten mit chronischer Lebererkrankung, mittlerer BMI 24,4 ± 6,3 kg/m²) fand eine ähnliche Leistung und ähnliche Grenzwerte. Die andere Studie (57 chinesische NAFLD-Patienten, mittlerer BMI 30,2 ± 5,0 kg/m²) fand zwar eine ähnliche Leistung, jedoch höhere Grenzwerte für die XL-Sonde.

Zwei Studien verglichen CAP mit Ultraschall gegen die Biopsie: eine an 72 Patienten mit chronischer Lebererkrankung, die andere an 366 Patienten mit chronischer Hepatitis B. Beide Studien fanden, dass CAP bei der Erkennung und Einteilung der Steatose überlegen war. Allerdings überschätzte CAP die Steatose deutlich häufiger als der Ultraschall (30,5 % vs. 12,4 %; P < .05).

Drei Studien verglichen CAP mit MRI-PDFF oder magnetischer Resonanzspektroskopie (MRS) zur Einteilung der Steatose und verwendeten die Biopsie als Referenz. Dabei wurde CAP jedes Mal übertroffen. In einer Studie an 78 amerikanischen NAFLD-Patienten war MRI-PDFF bei der Diagnose aller Grade der Steatose besser als CAP (AUROC 0,99 vs. 0,85; P = .0091). Ähnliche Ergebnisse zeigten sich bei 127 japanischen und 55 niederländischen NAFLD-Patienten.

Eine große longitudinale Studie verfolgte 4.282 Patienten, die sowohl eine zuverlässige Lebersteifigkeitsmessung als auch mindestens 10 erfolgreiche CAP-Messungen aufwiesen. Weder das Vorhandensein noch der Schweregrad der hepatischen Steatose sagten kurzfristig leberbedingte Ereignisse, Krebs oder kardiovaskuläre Ereignisse voraus. Im Gegensatz dazu sagten die Lebersteifigkeit und die zugrunde liegende Ursache der Lebererkrankung unabhängig voneinander leberbedingte Ereignisse voraus. Subgruppenanalysen bei viraler Hepatitis (Hepatitis B: 37,0 %; Hepatitis C: 2,9 %) und NAFLD-Patienten (40,7 % des gesamten Kohortes) zeigten ähnliche Ergebnisse.

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass CAP eine vielversprechende Point-of-Care-Technik für die schnelle, standardisierte Fettquantifizierung ist. Sie benötigt jedoch eine bessere Validierung bei NAFLD mit der XL-Sonde. MRI-PDFF übertrifft sie, und Vergleiche mit Ultraschall — nach wie vor das am weitesten verbreitete First-Line-Instrument — bleiben begrenzt.

MRI-Protonen-Dichte-Fettanteil (MRI-PDFF)

Die magnetische Resonanzspektroskopie wurde in mehreren großen epidemiologischen Studien eingesetzt. Mit der Entwicklung von MRI-PDFF ist die Quantifizierung von Leberfett sowohl in der Forschung als auch im klinischen Alltag deutlich praktischer geworden.

Mehrere Einzelzentralstudien zeigten, dass MRI-PDFF zusammen mit MRS und Leberhistologie Veränderungen des Leberfetts über einen Zeitraum von 24 Wochen sinnvoll verfolgen kann. Diese Studien deuteten darauf hin, dass MRI-PDFF empfindlicher als die Leberbiopsie bei der Erkennung von Veränderungen des Leberfetts ist — ein bemerkenswertes Ergebnis, da die Biopsie traditionell der Goldstandard ist. Diese Ergebnisse wurden später in multizentrischen Studien sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern bestätigt.

Die longitudinale Veränderung von MRI-PDFF korreliert sehr stark mit der longitudinalen Veränderung von MRS-PDFF, mit Korrelationskoeffizienten zwischen 0,96 und 0,99, wenn beide Messungen an jedem Zeitpunkt sorgfältig ko-lokalisiert sind (aus exakt derselben Leberregion entnommen).

Mehrere NASH-Studien der frühen Phase haben MRI-PDFF als Endpunkt übernommen, um die Wirksamkeit von Medikamenten zu testen. Die MOZART-Studie steht für Magnetic Resonance Imaging and Elastography in Ezetimibe Versus Placebo for the Assessment of Response to Treatment in NASH. Die MOZART-Studie zeigte die Notwendigkeit auf, Regionen von Interesse vor und nach der Behandlung zu ko-lokalieren. Dies liegt daran, dass Leberfett ungleichmäßig im gesamten Lebergewebe verteilt ist.

Wichtig ist, dass MRI-PDFF keine Leberentzündung, kein Ballooning, keine Auflösung von NASH und keine Verbesserung der Fibrose beurteilen kann. Es misst nur Fett.

Als die Studiendaten anhäuften, bemerkten Experten eine Bandbreite der Leberfettverbesserung zwischen den Studien. Anhand gepaarter MRI-PDFF- und Histologiedaten aus der MOZART-Studie fanden Forscher heraus, dass bei einem Schwellenwert von einer relativen Reduktion des MRI-PDFF um 30 % die Patienten signifikant höhere Chancen auf eine Verbesserung um 2 Punkte im NAFLD Activity Score in der Leberhistologie zeigten. Diese Erkenntnisse erfordern weitere Validierung, die derzeit in einem multizentrischen Setting erfolgt. Ein höherer Ausgangswert des Leberfetts bei Patienten ohne Fibrose wurde ebenfalls mit signifikant höheren Chancen auf ein Fortschreiten der Fibrose in Verbindung gebracht. Dies deutet darauf hin, dass Leberfett prognostische Bedeutung haben kann, insbesondere im frühen Stadium der Narbenbildung.

Die Schätzungsmethoden für MRI-PDFF sind nun von der FDA zugelassen und kommerziell auf Scannern mehrerer Hersteller verfügbar, darunter GE Healthcare, Siemens und Philips, was sie auf neueren Geräten zugänglicher macht.

Diagnose von NASH: Blutbasierte Ansätze

Viele Serum-Biomarker wurden zur Diagnose von NASH untersucht, aber Cytokeratin (CK)-18 ist bei weitem am besten erforscht. CK-18-Fragmente werden freigesetzt, wenn Leberzellen durch die Wirkung des Enzyms Caspase 3 in Apoptose (programmierter Zelltod) übergehen. Sie können im Serum durch Immunoassay gemessen werden.

Es gibt zwei Assays: Der M30-Enzym-linked Immunosorbent Assay misst Caspase-geschnittene K18-Fragmente und detektiert Apoptose, ein Merkmal der Steatohepatitis; der M65-Assay detekziert den gesamten Zelltod.

Die erste Studie von Feldstein und Kollegen berichtete, dass zirkulierende CK-18-Spiegel bei NAFLD-Patienten NASH mit einem AUROC von 0,83, einer Sensitivität von 0,75 und einer Spezifität von 0,81 bei einem CK-18-Wert von etwa 250 U/L vorhersagen konnten. Viele nachfolgende Studien bestätigten diese Ergebnisse, wenn auch in relativ kleinen Populationen. Zwei Metaanalysen ergaben für CK-18 einen gepoolten AUROC von 0,82 (95 %-KI, 0,76–0,88) zur Vorhersage von NASH, mit einer medianen Sensitivität von 66 %–78 % und einer Spezifität von 82 %–87 %.

Allerdings hat CK-18 mehrere Probleme:

• Kein kommerziell verfügbares klinischer Test
• Begrenzte Sensitivität auf individueller Patientenebene
• Erhebliche Variabilität der vorgeschlagenen Grenzwerte und der diagnostischen Genauigkeit in verschiedenen Studien, was die Auswahl eines Schwellenwerts erschwert

Diese Einschränkungen haben die klinische Nützlichkeit von CK-18 begrenzt. Um die Sensitivität zu erhöhen, haben einige Forscher CK-18 mit anderen Markern wie sFas-Spiegeln, Harnsäure, Adiponektin und Resistin (das "NASH-Diagnostik"-Panel) kombiniert. Andere kombinierten ALT plus das Vorliegen eines metabolischen Syndroms (das "Nice-Modell").

Für die Diagnose einer Steatohepatitis wurden weitere prädiktive Modelle vorgeschlagen, die klinische und laborchemische Daten kombinieren, darunter:

• HAIR — arterielle Hypertonie, erhöhtes ALT und Insulinresistenz
• Palekar-Score — Alter, Geschlecht, AST, BMI, AST/ALT-Quotient und Hyaluronsäure
• Gholam-Score — AST und Diabetes mellitus
• oxNASH — 13-Hydroxyoctadecadiensäure/Linolensäure-Quotient, Alter, BMI und AST
• NAFIC-Score — Ferritin, Insulin und Typ-IV-Kollagen 7s
• NashTest — eine proprietäre Formel, die 12 Variablen umfasst (Alter, Geschlecht, Größe, Gewicht, Triglyceride, Cholesterin, α2-Makroglobulin, Apolipoprotein A1, Haptoglobin, γ-Glutamyltransferase, ALT, AST und Gesamt-Bilirubin)

In einer Metaanalyse des Entwicklers dieses Tests, die 494 adipöse Patienten mit einer NASH-Prävalenz von 17,2 % umfasste, betrug das gewichtete AUROC von NashTest 0,84. Die meisten dieser Modelle stützen sich jedoch auf kleine, stark selektierte Populationen (häufig Patienten mit morbider Adipositas) und wurden nicht extern validiert.

Neuere genetische Ansätze wurden ebenfalls vorgeschlagen. Dazu gehören einzelne Nukleotid-Polymorphismen (kleine genetische Variationen) im PNPLA3-Gen, wie zum Beispiel:

• Der NASH-Score — PNPLA3-Genotyp, AST und nüchternes Insulin
• Der NASH ClinLipMet-Score — Glutamat, Isoleucin, Glycin, Lysophosphatidylcholin 16:0, Phosphoethanolamin 40:6, AST, nüchternes Insulin und PNPLA3-Genotyp

Untersucht wird auch die Expression nichtkodierender RNAs, insbesondere von microRNAs wie miR-122. Bisher hat die Information, die diese Marker liefern, jedoch nur eine moderate klinische Nützlichkeit.

Das Fazit der Autoren: Kein derzeit verfügbarer Serummarker kann eine Steatohepatitis von einer einfachen Steatose mit hoher Sensitivität und Spezifität unterscheiden. Die Kombination verschiedener Ansätze kann die diagnostische Genauigkeit jedoch verbessern.

Was bedeutet das für Patienten?

Wenn Ihnen mitgeteilt wurde, dass Sie eine Fettlebererkrankung haben, ist das Wichtigste zu verstehen, dass die meisten Menschen mit NAFLD niemals schwere Leberprobleme entwickeln. Das Risiko konzentriert sich auf diejenigen, die eine Steatohepatitis plus fortgeschrittene Fibrose aufweisen.

Das bedeutet, dass das Ziel der Tests nicht die Diagnose einer "Fettleber" ist — das kann ein Ultraschall oft leicht erkennen. Das Ziel besteht darin, zwei schwierigere Fragen zu beantworten: Liegt eine aktive Entzündung vor und gibt es eine signifikante Vernarbung?

Aus dieser Übersicht ergeben sich mehrere praktische Punkte:

• Basierte Blut-Fibrose-Scores (wie der FIB-4 oder der NAFLD-Fibrose-Score) sind weit verbreitet und können auf über 95 % der Patienten angewendet werden. Sie sind ein angemessener erster Schritt, sind jedoch nicht leberspezifisch und müssen sorgfältig interpretiert werden.
• Vibrationskontrollierte transiente Elastographie (TE) mit CAP ist die weltweit am häufigsten verwendete Methode zur Messung der Steifigkeit und kann in einem einzigen Besuch Informationen sowohl über die Fettmenge als auch über die Steifigkeit liefern.
• MRT-basierte Techniken (MRI-PDFF und MRE) sind genauer bei der Messung der Fettmenge als CAP, und MRI-PDFF ist von der FDA zugelassen und zunehmend verfügbar.
• Leberbiopsie bleibt der einzige Test, der Entzündung und Ballonierung vollständig beurteilen kann, ist jedoch für ein routinemäßiges Screening nicht mehr praktikabel.

Patienten sollten auch wissen, dass ihre metabolische Gesundheit von Bedeutung ist. Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes, hohe Cholesterinwerte und hoher Blutdruck gehen häufig mit NAFLD einher, und kardiovaskuläre Erkrankungen — nicht Lebererkrankungen — sind die führende Todesursache in dieser Bevölkerungsgruppe.

Einschränkungen der Forschung

Der Überblick gibt offen zu, dass Lücken in den Beweisen bestehen.

Die meisten CAP-Studien bei NAFLD waren klein — weniger als 100 Patienten — und schlossen heterogene Populationen mit unterschiedlichem BMI und Diabetesraten ein. Dies erklärt wahrscheinlich, warum verschiedene Studien unterschiedliche Grenzwerte vorschlagen.

Nur zwei Studien haben die M-Sonde und XL-Sonde von CAP direkt verglichen, und sie waren sich bei den Grenzwerten nicht einig. Vergleiche zwischen CAP und Ultraschall beschränken sich auf zwei Studien. Längsschnittdaten zu CAP liegen erst seit Kurzem vor.

Für Blut-Biomarker wurden die meisten NASH-Vorhersagemodelle in kleinen, stark ausgewählten Gruppen entwickelt, insbesondere bei Patienten mit morbider Fettleibigkeit, und wurden nicht extern validiert.

CK-18, der am besten untersuchte Blutmarker für NASH, verfügt über keinen kommerziell verfügbaren klinischen Test und zeigt erhebliche Schwankungen bei den vorgeschlagenen Grenzwerten in verschiedenen Studien.

MRI-PDFF ist zwar hochgenau bei der Fettmessung, kann jedoch keine Entzündung, Ballonierung, NASH-Auflösung oder Verbesserung der Fibrose beurteilen. Die Erkenntnis, dass eine relative Reduktion der MRI-PDFF um 30 % eine histologische Verbesserung vorhersagt, muss noch validiert werden.

Die Autoren weisen auch darauf hin, dass noch viel Arbeit erforderlich ist, um kosteneffektive Strategien für das Screening auf NASH, fortgeschrittene Fibrose und Zirrhose zu etablieren.

Empfehlungen und nächste Schritte

Auf der Grundlage dieses Überblicks sollten Kliniker und Forscher Folgendes berücksichtigen:

1. Nichtinvasive Werkzeuge sequenziell und nicht isoliert einsetzen. Die Autoren betonen, dass die Kombination verschiedener Ansätze die diagnostische Genauigkeit verbessert, insbesondere bei NASH.
2. Sich auf die Steifigkeitsmessung für die Prognose verlassen. Die große Längsschnittstudie mit 4.282 Patienten ergab, dass die Lebersteifigkeit — nicht der Schweregrad der Steatose — unabhängig hepatische Ereignisse vorhersagte.
3. MRI-PDFF CAP vorziehen, wenn eine präzise Fettquantifizierung erforderlich ist, insbesondere in klinischen Studien, da MRI-PDFF in jedem direkten Vergleich besser abschnitt als CAP.
4. Ultraschall weiterhin als Erstlinien-Bildgebung bevorzugen für Erwachsene mit Risiko, entsprechend den europäischen Leitlinien, wobei die Einschränkungen bei Fettleibigkeit und bei der Erkennung geringer Fettmengen anerkannt werden.
5. CAP bei NAFLD mit der XL-Sonde validieren, da die Körpergröße die Leistung beeinflusst.
6. Forschung priorisieren zu kosteneffektiven Screening-Strategien und zur externen Validierung von Blut-basierten NASH-Modellen.

Die Autoren betonen zudem eine übergeordnete Priorität: Bei der Etablierung praktischer und erschwinglicher Wege zur Screening-Untersuchung großer Bevölkerungsgruppen bleibt noch viel zu tun. Bis dahin bietet die Kombination aus leicht verfügbaren Bluttests, Elastographie und — wo angemessen — MRT-basierten Verfahren die beste verfügbare Alternative zur Leberbiopsie.

Häufig gestellte Fragen

Muss ich eine Leberbiopsie durchführen lassen, um festzustellen, ob ich eine Fettlebererkrankung habe?

Nicht unbedingt. Eine Leberbiopsie ist invasiv, kostspielig und kann Vernarbungen übersehen, da sie nur einen kleinen Teil der Leber entnimmt. Da weltweit etwa 1 Milliarde Menschen eine Fettleber haben, ist eine Biopsie für alle nicht praktikabel. Ärzte verwenden heute Bluttests, Ultraschall-Elastographie und MRT-basierte Verfahren, um Fettgehalt und Vernarbungen ohne Biopsie zu beurteilen.

Was ist der Unterschied zwischen NAFLD und NASH?

NAFLD bedeutet Fettleber ohne andere Ursachen wie übermäßigen Alkoholkonsum. NASH ist die aktive Form, die unter dem Mikroskop durch lobuläre Entzündung und Hepatozyten-Balloning (geschwollene, geschädigte Leberzellen) definiert wird. NASH ist mit einem schnelleren Fortschreiten der Fibrose verbunden und betrifft etwa 1,5 % bis 6,5 % der Allgemeinbevölkerung. Die meisten Menschen mit NAFLD entwickeln niemals schwere Leberprobleme.

Was bedeuten meine Bluttestergebnisse zur Leberfibrose genau?

Scores wie FIB-4 oder der NAFLD Fibrosis Score schätzen Vernarbungen aus routinemäßigen Blutwerten ab. Sie können bei über 95 % der Patienten angewendet werden und sind ein angemessener erster Schritt. Sie sind jedoch nicht leberspezifisch, sodass andere Erkrankungen die Ergebnisse verfälschen können. Sie müssen sorgfältig interpretiert werden und erfordern oft eine Kombination mit bildgebenden Verfahren.

Wie genau ist die Ultraschall-Elastographie (FibroScan) bei der Messung von Leberfett und Vernarbung?

Die vibration kontrollierte transiente Elastographie (TE) misst die Lebersteifigkeit und schätzt mit CAP den Fettgehalt in einem einzigen Besuch. In einer Metaanalyse mit 2.735 Patienten detektierte CAP Fett in über 33 % der Leberzellen mit einer AUROC von 0,86. Allerdings kann CAP benachbarte Fettgrade nicht zuverlässig unterscheiden, und MRI-PDFF schnitt in direkten Vergleichen besser ab.

Ist MRI-PDFF anderen Tests zur Messung von Leberfett überlegen?

In mehreren Studien maß MRI-PDFF den Leberfettgehalt genauer als CAP. Zum Beispiel hatte MRI-PDFF bei 78 amerikanischen NAFLD-Patienten eine AUROC von 0,99 gegenüber 0,85 für CAP. MRI-PDFF ist von der FDA zugelassen und zunehmend verfügbar. Allerdings misst es nur Fett und kann keine Entzündung, kein Balloning, keine NASH-Remission oder Fibroseverbesserung beurteilen.

Kann ein Bluttest feststellen, ob ich NASH (aktive Leberentzündung) habe?

Kein derzeit verfügbarer Blutmarker kann NASH zuverlässig von einfacher Steatose unterscheiden. Cytokeratin-18 ist am besten untersucht, mit einer gepoolten AUROC von 0,82 in zwei Metaanalysen, verfügt jedoch über keinen kommerziellen Test und zeigt variable Grenzwerte. Die Kombination verschiedener nicht-invasiver Ansätze kann die diagnostische Genauigkeit verbessern, aber die Biopsie bleibt der einzige Test, der Entzündungen vollständig beurteilt.

Mir wurde mitgeteilt, dass ich eine Fettlebererkrankung habe — wann sollte ich eine zweite Meinung dazu einholen, ob ich NASH oder Vernarbung habe?

Eine zweite Meinung ist in Betracht zu ziehen, wenn die entscheidenden Fragen sind, ob Sie eine aktive Entzündung (NASH) und signifikante Vernarbung haben. Die meisten Menschen mit Fettleber entwickeln niemals schwere Leberprobleme. Das Risiko konzentriert sich auf diese beiden Befunde. Blutbasierte Fibrose-Scores wie FIB-4 oder der NAFLD Fibrosis Score sind ein angemessener erster Schritt, sind jedoch nicht leberspezifisch. Kein Serummarker kann NASH von einfacher Steatose mit hoher Sensitivität und Spezifität unterscheiden. Die Messung der Steifigkeit sagt unabhängig Leber-bezogene Ereignisse voraus, daher ist die Bestätigung wichtig. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Authors: Laurent Castera, Mireen Friedrich-Rust, and Rohit Loomba

Author affiliations: Department of Hepatology, Hôpital Beaujon, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Unité Mixte de Recherche 1149, University of Paris-VII, Clichy, France; Department of Internal Medicine 1, Division of Gastroenterology, Hepatology, Goethe University Hospital, Frankfurt, Germany; Nonalcoholic Fatty Liver Disease Research Center, Division of Gastroenterology, Department of Medicine, University of California at San Diego, La Jolla, California

Published in: Gastroenterology, April 2019; volume 156, issue 5, pages 1264–1281.e4. doi:10.1053/j.gastro.2018.12.036

Keywords: NAFLD; Steatosis; NASH; Fibrosis; Noninvasive; VCTE; CAP; MRI-PDFF; MRE; Serum Biomarkers; ARFI; SWE

Disclosure: The authors disclosed relationships with multiple pharmaceutical and device companies, including AbbVie, Echosens, Intercept, Gilead, Siemens, and others. One author is a co-founder of Liponexus Inc.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung.