Diagnostische Modalitäten für die nichtalkoholische Fettlebererkrankung

Wichtige Punkte

• Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) betrifft weltweit etwa 25 % der Erwachsenen und ist damit die häufigste chronische Lebererkrankung.
• Das Fibrosestadium und nicht die NASH selbst sind der stärkste Prädiktor für die Mortalität bei NAFLD, daher ist die Identifizierung der Fibrose entscheidend.
• Nichtinvasive Tests wie die Transient-Elastographie und die Magnetresonanz-Elastographie (MRE) können die Lebersteifigkeit genau messen und die Notwendigkeit einer Biopsie verringern.
• Die MRE hat einen negativen prädiktiven Wert von 0,97 für eine fortgeschrittene Fibrose, sodass ein negatives Ergebnis sehr beruhigend ist.
• Die meisten NAFLD-Patienten sterben an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung, daher ist die Betreuung der Herzgesundheit für alle Patienten unerlässlich.

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) betrifft etwa 25 % der erwachsenen Weltbevölkerung und ist damit die häufigste Ursache für chronische Lebererkrankungen weltweit. Obwohl die Leberbiopsie nach wie vor der Goldstandard zur Diagnose der schwereren Form, der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH), und zur Stadieneinteilung der Fibrose gilt, weist sie erhebliche Einschränkungen auf, darunter Kosten, Invasivität und das Risiko von Komplikationen. Dieser Artikel fasst die zahlreichen nichtinvasiven Diagnosewerkzeuge zusammen, die entwickelt werden – von Bluttests und prädiktiven Scores bis hin zu fortschrittlichen Bildgebungsverfahren wie der Transient-Elastographie und der Magnetresonanz-Elastographie (MRE) –, die Ärzten helfen, diejenigen Patienten mit dem höchsten Risiko für ein Fortschreiten der Lebererkrankung zu identifizieren, ohne dass eine Biopsie erforderlich ist.

Inhaltsverzeichnis

• NAFLD verstehen: Was ist eine Fettlebererkrankung?
• Die ersten Schritte der Diagnose
• Die Rolle der Leberbiopsie: Der Goldstandard
• Den NAFLD-Aktivitätsindex (NAS) verstehen
• Die Fibrose stadieneinteilen: Der entscheidende Prädiktor für den Krankheitsverlauf
• Bildgebende Verfahren: Die Leber ohne Operation betrachten
• Nichtinvasive Bluttests und Biomarker für NASH
• Serum-Fibrosemarker: Messung von Narbengewebe
• Was bedeutet das für Patienten?
• Studienlimitationen
• Empfehlungen für Patienten
• Quelleninformationen

Verständnis von NAFLD: Was ist eine Fettlebererkrankung?

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist die häufigste Ursache für chronische Lebererkrankungen weltweit. Laut einer jüngsten Metaanalyse sind etwa 25 % der erwachsenen Weltbevölkerung—das entspricht einem von vier Erwachsenen—von dieser Erkrankung betroffen. Obwohl NAFLD ursprünglich als häufiger bei Hispanics geltend angesehen wurde, wird sie heute zunehmend in allen Regionen der Welt berichtet.

NAFLD ist tatsächlich ein Spektrum von Lebererkrankungen, das von einer einfachen Fettleber (isolierte Steatose) bis zur schwerwiegenderen nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) reicht, die mit Entzündungen und Schäden der Leber einhergeht und sich zu fortgeschrittener Fibrose (signifikante Vernarbung) und Zirrhose (schwere, irreversible Vernarbung) entwickeln kann. Die Mehrheit der Menschen mit NAFLD hat keine NASH und trägt kein signifikantes Risiko für leberbedingte ungünstige Ergebnisse wie Zirrhose oder Tod durch Lebererkrankungen.

Auch Kinder sind betroffen. Die Prävalenz von NAFLD bei Kindern wird auf etwa 10 % geschätzt, was angesichts der steigenden Raten von Fettleibigkeit im Kindesalter besorgniserregend ist.

Die Inzidenz (Anzahl der Neuerkrankungen) von NAFLD wird auf 28 bis 52 pro 1.000 Personenjahre geschätzt. Diese Zahlen sind jedoch wahrscheinlich Unterschätzungen, angesichts der steigenden Inzidenz von zwei der Hauptrisikofaktoren für NAFLD: Fettleibigkeit und Diabetes. Langzeitbeobachtungsstudien zeigen, dass die meisten Patienten mit NAFLD primär an kardiovaskulären Komplikationen (Herzerkrankungen) sterben, nicht an Lebererkrankungen. Es gibt jedoch Untergruppen von NAFLD-Patienten—insbesondere diejenigen mit NASH oder signifikanter hepatischer Fibrose—die einem Risiko für die Entwicklung einer fortgeschrittenen Lebererkrankung, eines hepatozellulären Karzinoms (der häufigsten Art von primärem Leberkrebs), einer übermäßigen leberbedingten Sterblichkeit oder der Notwendigkeit einer Lebertransplantation ausgesetzt sind. Jüngste Studien haben nahegelegt, dass das Stadium der Fibrose, unabhängig von anderen histologischen Merkmalen, die Mortalität bei NAFLD vorhersagt. Dies ist eine entscheidende Erkenntnis, da sie bedeutet, dass die Identifizierung der Fibrose das wichtigste Ziel diagnostischer Tests ist.

Die wirtschaftliche Belastung durch NAFLD und NASH ist erheblich. Ein jüngstes Decision-Analytic Markov Model schätzte enorme wirtschaftliche Kosten für die Volkswirtschaften der Vereinigten Staaten und Europas. Neben den finanziellen Auswirkungen belastet NASH auch die patientenberichteten Ergebnisse (standardisierte Fragebögen, die die Lebensqualität, die körperliche Funktion und das emotionale Wohlbefinden eines Patienten messen) erheblich.

Die ersten Schritte in der Diagnose

Bevor man sich erschöpfenden diagnostischen Tests für NAFLD zuwendet, müssen Gesundheitsdienstleister zunächst andere Ursachen für eine Fettleber und gemeinsame Ursachen für chronische Lebererkrankungen ausschließen. Dies ist ein wesentlicher Schritt, um die richtige Diagnose und den richtigen Behandlungsplan sicherzustellen.

Spezifisch müssen folgende Ursachen ausgeschlossen werden:

• Mäßiger Alkoholkonsum—das „nichtalkoholische“ in NAFLD bedeutet, dass die Erkrankung bei Menschen auftritt, die wenig oder keinen Alkohol trinken
• Steatogene Medikamente—bestimmte Arzneimittel, die dazu führen können, dass sich Fett in der Leber ansammelt
• Eisenüberladung—insbesondere bei Patienten mit anhaltend hohen Serumferritinwerten (ein eisen-speicherndes Protein) und erhöhter Eisensättigung, insbesondere im Kontext der C282Y-HFE-Genmutation (homozygot oder heterozygot)—eine Erkrankung namens hereditäre Hämochromatose
• Autoimmune Lebererkrankung—obwohl Autoimmunmarker mit niedriger Titerkonzentration (niedrige Spiegel von Antikörpern, die das eigene Körpergewebe angreifen) bei Patienten mit NAFLD häufig zu sehen sind, sollte eine autoimmune Lebererkrankung bei Patienten mit hohen Serumtitern von Autoantikörpern in Kombination mit anderen Merkmalen wie hohen Serumglobulinen ausgeschlossen werden

Sobald andere Ursachen für Steatose (Fettleber) ausgeschlossen wurden, sollte NAFLD in Betracht gezogen werden. In diesem Punkt sollten Ärzte auf häufig damit verbundene Erkrankungen prüfen, einschließlich:

• Fettleibigkeit
• Dyslipidämie (abnorme Cholesterin- oder Fettwerte im Blut)
• Insulinresistenz oder Diabetes mellitus Typ 2
• Hypothyreose (unteraktive Schilddrüse)
• polyzystisches Ovarialsyndrom
• Schlafapnoe

Die Rolle der Leberbiopsie: Der Goldstandard

Die Leberbiopsie – ein Verfahren, bei dem mit einer Nadel eine kleine Gewebeprobe aus der Leber entnommen und unter dem Mikroskop untersucht wird – war historisch gesehen die definitive Methode zur Diagnosestellung und Klassifizierung der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung. Die Aufgabe der Histopathologie (der mikroskopischen Untersuchung von Gewebe) besteht darin, eine Diagnose zu stellen, andere Ursachen für Lebererkrankungen auszuschließen, die Leberläsionen zu charakterisieren und diese Läsionen im Kontext des natürlichen Verlaufs der Erkrankung mit möglichen klinischen Ergebnissen in Beziehung zu setzen.

Interessanterweise stammen viele Begriffe und Konzepte der histopathologischen Merkmale der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung aus Studien zur alkoholbedingten Lebererkrankung. Die Erkrankungen sind analog:

• Alkoholische Fettleber ist analog zur einfachen Steatose (nichtalkoholische Fettleber oder NAFL)
• Alkoholische Hepatitis ist analog zur NASH
• Alkoholische Zirrhose ist analog zum zirrotischen Stadium der NASH

Obwohl es Unterschiede im Ausmaß geben kann, sind die Merkmale ausreichend ähnlich, sodass ein Pathologe keine ätiologische Diagnose (Bestimmung der Ursache) allein auf Basis der Histologie stellen kann. Die charakteristischen mikroskopischen Merkmale, die bei der Diagnose einer alkoholbedingten oder nichtalkoholischen Fettlebererkrankung untersucht werden, umfassen:

1. Fett: Ansammlung von Triglyceriden (einer Art von Fett) innerhalb der Leberzellen (hepatozelluläre Triglycerid-Ansammlung)
2. Leberzellverletzung: Schädigung der Leberzellen im zentriolobulären Bereich (um die Zentralvene des Leberläppchens), was in der acinären Zone (der funktionellen Einheit der Leber) am schwerwiegendsten ist
3. Zytoskelettale Schädigung: sichtbar als hepatozelluläre Ballooning-Veränderung (geschwollene, geschädigte Leberzellen) mit oder ohne Mallory-Denk-Körperchen (Ansammlungen abnormaler Proteine innerhalb der Leberzellen)
4. Paranchymale Entzündung: Entzündung des Lebergewebes, bei der Lymphozyten und Makrophagen (Arten von weißen Blutkörperchen) vorherrschen, wobei in schweren Fällen auch Neutrophile (eine weitere Art weißer Blutkörperchen) vorhanden sein können
5. Perisinusoidale Fibrose: Kollageneinlagerung im Disse-Raum (dem Raum zwischen den Leberzellen und den sie versorgenden Blutgefäßen)

Trotz ihrer Eigenschaft als Goldstandard hat die Leberbiopsie erhebliche Einschränkungen. Sie ist invasiv, kostspielig, mit potenziellen Komplikationen verbunden (einschließlich Schmerzen, Blutungen und seltenen Todesfällen) und unterliegt der Interobserver-Variabilität – das bedeutet, dass zwei verschiedene Pathologen dieselbe Biopsie unterschiedlich interpretieren können. Zudem besteht das Problem des Stichprobenfehlers: Eine Biopsie entnimmt nur eine winzige Probe der Leber, und die Erkrankung kann im gesamten Organ ungleichmäßig verteilt sein.

Verständnis des NAFLD Activity Score (NAS)

Um die Interpretation von Leberbiopsien zu standardisieren und statistische Analysen in klinischen Studien zu ermöglichen, haben Pathologen des NASH Clinical Research Network der National Institutes of Health (NIH NASH CRN) ein Bewertungssystem entwickelt, das als NAFLD Activity Score (NAS) bekannt ist.

Die Entwicklung des NAS umfasste die Untersuchung der Interobserver- und Intraobserver-Variabilität (Konsistenz zwischen verschiedenen Pathologen bzw. desselben Pathologen über die Zeit) einer Vielzahl histologischer Merkmale. Die Merkmale mit der höchsten Reproduzierbarkeit wurden ausgewählt, um den Score zu formulieren:

• Schweregrad der Steatose (Fettansammlung), eingestuft von 0 bis 3
• Hepatozelluläres Ballooning (Leberzellschädigung), eingestuft von 0 bis 2
• Lobuläre Entzündung, eingestuft von 0 bis 3

Der NAS-Score ist die ungewichtete Summe dieser drei Zahlen, mit einer Gesamtreichweite von 0 bis 8. Wenn sich die Lebererkrankung eines Patienten durch die Behandlung verbessert, sinkt der NAS-Score, was ihn zu einem nützlichen Instrument zur Verfolgung des Therapieansprechens in klinischen Studien macht.

In jüngerer Zeit wurde eine Verfeinerung dieses Scoring-Systems, der SAF-Score, vorgeschlagen. Obwohl SAF einem sehr ähnlichen System zu entsprechen scheint, trennt es den Grad der Steatose (S) vom Grad der nekroinflammatorischen Aktivität (A) und der Fibrose (F), was eine höhere Granularität hinsichtlich der Krankheitsaktivität bieten und dabei helfen kann, die einfache Steatose von der schwerwiegenderen NASH besser zu unterscheiden.

Stadieneinteilung der Fibrose: Der entscheidende Prädiktor für den Krankheitsverlauf

Die histologische Eigenschaft mit der höchsten Reproduzierbarkeit ist die Fibrose (Vernarbung) – ein Merkmal, das bewusst nicht Teil des NAS-Scores ist, da Fibrose als Zeichen des Stadiums der Erkrankung und nicht als Grad der Verletzung gilt. Die Stadieneinteilung der Fibrose wird daher separat bewertet.

Im NASH-CRN-System wird die Fibrose wie folgt eingestuft:

• Stadium 0: Keine Fibrose
• Stadium 1: Perizelluläre Fibrose im zentrilobulären Bereich (Vernarbung um den Bereich der Zentralvene) oder periporale Fibrose (Vernarbung um die Pfortadertriaden) bei Kindern
• Stadium 2: Zentrilobuläre und periporale Fibrose (beide Bereiche betroffen)
• Stadium 3: Brückenförmige Fibrose (Bänder aus Narbengewebe, die verschiedene Strukturen in der Leber verbinden)
• Stadium 4: Zirrhose (schwere, diffuse Vernarbung, die die Struktur und Funktion der Leber stört)

Forschungen, die auf diesem histologischen Rahmen basieren, haben zu wichtigen Erkenntnissen über den natürlichen Verlauf der NAFLD geführt:

Einfache Fettleber ist nicht immer harmlos. Die Fettleber wurde lange als nicht fortschreitende Lebererkrankung betrachtet, entweder isoliert oder mit leichter lobulärer Entzündung, jedoch ohne Anzeichen einer Zytoskelett-Schädigung (Ballonierung oder Mallory-Denk-Körperchen) oder Fibrose. Jüngere Follow-up-Studien haben jedoch gezeigt, dass einige Patienten tatsächlich im weiteren Verlauf eine Fibrose und sogar eine Zirrhose entwickeln.

Fibrose, nicht NASH, prädiziert die Mortalität. Lange ging man davon aus, dass NASH mit Ballonierung und Mallory-Denk-Körperchen die fortschreitende Form der NAFLD darstellt. Jüngere Langzeit-Follow-up-Studien haben jedoch ergeben, dass das einzelne histologische Merkmal, das die Mortalität prädizierte, nicht die NASH selbst war, sondern das Vorhandensein von Fibrose in der Leberbiopsie. Gleichzeitig zeigten Studien an NAFLD-Patienten mit gepaarten Biopsien (zwei Biopsien zu verschiedenen Zeitpunkten vom selben Patienten), dass eine spontane Regression der Fibrose ein wichtiges Merkmal bei NASH sein kann, sowohl kurz- als auch langfristig. Dies deutet darauf hin, dass die Leber über gewisse Selbstheilungskapazitäten verfügt.

Bildgebende Verfahren: Die Leber ohne Operation betrachten

Da eine Leberbiopsie zahlreiche Einschränkungen aufweist, besteht ein dringender Bedarf an genauen nicht-invasiven Diagnosewerkzeugen. Wenn ein Arzt einen Patienten zum ersten Mal mit dem Verdacht auf NAFLD sieht, möchte er vier Fragen beantworten:

1. Hat der Patient eine NAFLD?
2. Besteht beim Patienten wahrscheinlich eine zugrunde liegende NASH?
3. Hat der Patient eine Fibrose?
4. Hat der Patient eine fortgeschrittene Fibrose?

Es gibt zwei Hauptansätze zur Beantwortung dieser Fragen: bildgebende Verfahren und blutbasierte Tests (Serum-Biomarker).

Nachweis von Fett in der Leber

Die erste diagnostische Herausforderung besteht darin, das Vorhandensein von Fett in der Leber genau nachzuweisen. Gegenwärtig gilt ein Fettgehalt von 20 %–33 % als zuverlässiger Schwellenwert, ab dem eine Fettleber durch konventionelle Bildgebungsverfahren erkannt wird. Allerdings wird das Vorhandensein von mehr als 5 %–10 % Fett als abnormal betrachtet.

Fett besitzt eine eigene chemische Signatur, die direkt mit der magnetischen Resonanzspektroskopie (MRS) nachgewiesen werden kann. Bei korrekter Durchführung quantifiziert die MRS den protonendichtebasierten Fettanteil (PDFF) – ein standardisiertes Maß für Triglyceride (Fett) im Lebergewebe. Die MRS hat jedoch Einschränkungen: Sie ist nicht weit verbreitet, erfordert Expertise bei der Protokollfestlegung, Datenerfassung und spektralen Analyse und ist auf Routine-MRT-Geräten nicht verfügbar.

Um diese Hindernisse zu überwinden, wurden magnetresonanztomographie-basierte (MRT) Methoden entwickelt, die MRT-PDFF nutzen, um Leberfett zu quantifizieren, ohne dass Spektroskopie-Spulen erforderlich sind. Sie verwenden routinemäßig verfügbare klinische MRT-Geräte. MRT-PDFF berücksichtigt Störfaktoren und wird nicht durch das Magnetfeld des Geräts, Patientenfaktoren (Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index und die Ursache der Lebererkrankung) oder begleitende Leberanomalien wie Eisenüberladung oder Nekroinflammation beeinflusst. Dies macht sie zu einem robusten und praktischen Werkzeug.

Messung der Lebersteifigkeit

Im Gegensatz zu Fett hat Fibrose keine molekulare Signatur, die mit aktuellen Bildgebungsverfahren nachgewiesen werden kann. Daher versuchen alle bildgebenden Tests für Fibrose, sie indirekt über vorgeschlagene Biomarker zu erkennen, darunter Steifigkeit, Diffusion, Durchblutung, Metaboliten und Bildtextur. Der führende Biomarker ist die Leber"steifheit" (oder "Elastizität"). Die Begründung ist einfach: Die mit Fibrose verbundene Kollagenablagerung macht die Leber steifer, und diese Steifigkeit kann gemessen werden. Diese Techniken werden gemeinsam als "Elastographie" bezeichnet.

Transient-Elastographie (TE) – auch bekannt als FibroScan – ist eine ultraschallbasierte Methode, die die Lebersteifheit durch die Haut hindurch misst. Ihre Leistungsmerkmale sind gut dokumentiert:

• Fläche unter der Receiver Operating Characteristic-Kurve (AUROC) von 0,83 für fortgeschrittene Fibrose im Vergleich zu Bluttests
• 90 % negativer prädiktiver Wert (NPV) – das bedeutet, dass bei einem negativen Testergebnis eine 90-prozentige Wahrscheinlichkeit besteht, dass der Patient tatsächlich keine fortgeschrittene Fibrose hat
• 88 % Sensitivität – sie identifiziert korrekt 88 % der Patienten, die eine fortgeschrittene Fibrose haben
• Positiver prädiktiver Wert (PPV) von weniger als 65 % – das bedeutet, dass ein positives Ergebnis nicht immer bedeutet, dass der Patient eine fortgeschrittene Fibrose hat
• Platziert die wenigsten Patienten (43,6 %) in dem als "Grauzone" bezeichneten Bereich (einem unbestimmten Bereich, in dem die Ergebnisse nicht eindeutig sind) im Vergleich zu Bluttests
• Hat eine diagnostische Genauigkeit von 80,8 % und kann Patienten in Untergruppen einteilen, bei denen unterschiedliche Prognosen festgestellt wurden

Magnetresonanz-Elastographie (MRE) ist eine fortschrittlichere Technik, die MRT mit niederfrequenten Schallwellen kombiniert, um die Lebersteifheit zu messen. Ihre Leistung ist sogar noch besser:

• Bei einem Steifigkeits-Schwellenwert von 3,63 Kilopascal hat MRE eine Sensitivität von 0,86 (95 %-Konfidenzintervall [KI], 0,65–0,97)
• Spezifität von 0,91 (95 % KI, 0,83–0,96) – sie identifiziert korrekt 91 % der Patienten, die keine fortgeschrittene Fibrose haben
• Positiver prädiktiver Wert von 0,68 (95 % KI, 0,48–0,84)
• Negativer prädiktiver Wert von 0,97 (95 % KI, 0,91–0,99) – ein negatives Ergebnis ist sehr beruhigend
• AUROC von 0,924 für die Diagnose einer fortgeschrittenen Fibrose – dies gilt als hervorragende Genauigkeit

Sogar neuere dreidimensionale (3D) MRE hat vielversprechende Ergebnisse gezeigt: Bei 40 Hz (einer niedrigeren Schwingungsfrequenz) mit einem Steifigkeits-Schwellenwert von 2,43 erreicht sie eine AUROC von 0,962 – noch besser als die Standard-MRE. In einer kürzlich durchgeführten Studie, die eine auf akustischer Strahlungskraft basierende Methode (eine weitere Ultraschallmethode) mit der MRE-basierten Fibrosebeurteilung verglich, war die MRE signifikant besser. Darüber hinaus war die MRE bei der Diagnose einer Zirrhose (Fibrose-Stadium 4) signifikant besser als die TE.

Bevor Sie jedoch MRE einsetzen, gibt es mehrere Einschränkungen zu beachten:

• Kosten des Eingriffs
• Körpergröße des Patienten (bei einigen Scannern gibt es Gewichtsgrenzen)
• Klaustrophobie (Angst vor geschlossenen Räumen)
• Vorhandensein von Metallimplantaten (die in MRT-Geräten unsicher sein können)

Obwohl TE und andere ultraschallbasierte Tests zugänglicher und einfacher zu verwenden sind, sind sie bei Patienten mit Fettleibigkeit, Aszites (Flüssigkeitsansammlung im Bauchraum) oder akuter Entzündung eingeschränkt. Die MRE kann alle diese Probleme außer Eisenüberladung und akuter Entzündung überwinden, ist jedoch durch eingeschränkte Verfügbarkeit in vielen Zentren – insbesondere weltweit – begrenzt und erfordert Expertise, um angemessene Ergebnisse zu erzielen, insbesondere bei der 3D-MRE.

Der entscheidende Zielkonflikt: Wenn die Spezifität steigt, sinken die Zugänglichkeit und die Benutzerfreundlichkeit. Es ist sinnvoll, ultraschallbasierte Tests bei nicht fettleibigen Personen zu verwenden und die Verwendung der MRE bei Personen mit Fettleibigkeit, insbesondere extremer Fettleibigkeit, in Betracht zu ziehen.

Invasive Bluttests und Biomarker für NASH

Zusätzlich zur Bildgebung entwickeln Forscher nichtinvasive Biomarker mit prädiktiven Modellen und Serum-(Blut-)Tests. Dazu gehören Marker auf Basis von Leberenzymwerten, Komponenten des metabolischen Syndroms, zirkulierende Keratin-18-Fragmentwerte und Tests auf Basis löslicher Marker wie FibroMeter, microRNA-(miRNA)-Panels und lipidomischer Panels (Messung der Fettmuster im Blut).

Die Rolle von ALT (Alanin-Aminotransferase)

ALT ist ein Leberenzym, das häufig in routinemäßigen Bluttests gemessen wird. Es wird oft als Marker für Leberschäden verwendet, aber das Bild bei der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung ist differenzierter:

• Die Häufigkeit von NASH bei Personen mit normaler ALT (weniger als 35 U/l) betrug 11 %
• Bei Personen mit erhöhter ALT (35 U/l oder höher) lag die Häufigkeit bei 29 %
• Wenn der ALT-Wert das 2-fache des oberen Normalwerts überschritt (mehr als 70 U/l), betrug die Sensitivität zur Vorhersage von NASH nur 50 % und die Spezifität 61 % – was bedeutet, dass es kein zuverlässiger Alleinstehender Test ist
• Eine weitere Studie ergab, dass Personen mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung selbst bei fortschreitender Erkrankung normale ALT-Werte haben können

Das bedeutet, dass ein normaler ALT-Wert NASH oder eine schwere Lebererkrankung nicht ausschließt.

Cytokeratin-18-(CK-18)-Fragmente

In der wegweisenden Arbeit von Feldstein und Kollegen wurden zirkulierende Spiegel von Cytokeratin-18-(CK-18)-Fragmenten – Bruchstücke eines Proteins, das freigesetzt wird, wenn Leberzellen absterben – als Prädiktoren für NASH bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung identifiziert. Seitdem hat eine intensive Forschung eindeutig gezeigt, dass erhöhte zirkulierende Spiegel von CK-18-Fragmenten mit NASH assoziiert sind. Allerdings begrenzen mehrere Probleme den aktuellen klinischen Nutzen:

• Fehlen eines kommerziell verfügbaren klinischen Tests
• Schwache Reproduzierbarkeit mit begrenzter Sensitivität/Spezifität auf Ebene des einzelnen Patienten
• Fehlen eines klaren Grenzwerts

Kombinierte Panels und Scores

Da kein einzelner Test perfekt ist, haben Forscher verschiedene Messwerte kombiniert, um die diagnostische Genauigkeit zu verbessern:

Eikosanoid-Panel (lipidomik-basiert): Untersucher untersuchten ein Panel von Eikosanoiden (Signalmoleküle, die aus Fettsäuren abgeleitet werden) zur Erkennung von NASH und demonstrierten eine hervorragende diagnostische Genauigkeit zwischen 0,9 und 1,0. Diese Daten müssen jedoch in größeren, multizentrischen Studien bestätigt werden.

Der NASH-Test: Dieser kombiniert demografische Merkmale (Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index), Serumparameter (Aminotransferasen und Lipide) sowie drei Proteine: Alpha-2-Makroglobulin, Apolipoprotein A1 und Haptoglobin. Seine Sensitivität beträgt 33 % bei einer Spezifität von 94 %, was ihm einen guten negativen prädiktiven Wert für NASH von 81 % verleiht. Einfach ausgedrückt: Er ist gut darin zu bestätigen, wer NICHT an NASH leidet, aber nicht sehr gut darin, diejenigen zu identifizieren, die es tun.

Das NASH-Diagnostik-Panel: Dieses nutzt das Vorhandensein von CK-18-Fragmenten, Adiponektin (ein Hormon, das den Glukose- und Fettstoffwechsel reguliert) und Resistin (ein Hormon, das mit Insulinresistenz in Verbindung steht). Es schnitt anfangs gut ab, wurde in einer größeren Studie jedoch als weniger effektiv eingestuft.

Das NAFLD-Diagnostik-Panel: Dieses verwendete CK-18-Fragmente kombiniert mit dem Vorliegen von Diabetes mellitus Typ 2, Triglyzeriden (Blutfette) und Geschlecht. Leider schnitt es nicht besser ab als das NASH-Diagnostik-Panel.

Der OXNASH-Score: Dieser verwendet Aspartat-Aminotransferase (AST, ein weiteres Leberenzym), Alter, BMI und ein Verhältnis von 13-Hydroxy-octadecadiensäure zu Linolsäure (beides sind Fettsäureverbindungen). Es korreliert mit histologischen Merkmalen von NASH und liefert die folgenden AUROCs:

• Entzündung: 0,730 (95 %-KI, 0,637–0,823)
• Ballooning: 0,723 (95 %-KI, 0,630–0,816)
• Steatose: 0,705 (95 %-KI, 0,570–0,840)
• Fibrose: 0,673 (95 %-KI, 0,577–0,770)

Der Hepascore: Abgeleitet aus Alter, Geschlecht, Bilirubin (ein Abbauprodukt roter Blutkörperchen), Gamma-Glutamyltransferase (GGT, ein weiteres Leberenzym), Hyaluronsäure (ein Bestandteil des Bindegewebes) und Alpha-2-Makroglobulin. Im Vergleich zum einfachen BARD-Index (BMI, AST, ALT, Diabetes) schnitt er bei der Identifizierung der Fibrosestadien F2–F4 recht gut ab, mit AUROCs von 0,73 bis 0,91, wobei eine höhere Genauigkeit für Patienten im fibrotischen Stadium 4 (Zirrhose) festgestellt wurde.

Der FibroMeter NAFLD: Verwendet Alter, Gewicht, Nüchternblutzucker, AST, ALT, Ferritin (ein eisenlagerndes Protein) und Thrombozytenzahl. Er schnitt bei der Identifizierung von leichter bis mäßiger Fibrose recht gut ab:

• Zur Identifizierung des Fibrosestadiums F=1: PPV von 84,9 %, NPV von 66,7 %, diagnostische Genauigkeit von 80 %
• Zur Identifizierung des Fibrosestadiums F=3: PPV von 74,5 %, NPV von 86,2 %, diagnostische Genauigkeit von 82,1 %

Prognostische Scores: Es wurden auch mehrere andere Scores entwickelt (Palekar-Score, Shimada-Index, Nice-Modell und Gholam-Modell), die alle ähnlich gut abschnitten, mit AUROCs zwischen 0,76 und 0,90.

Metabolisches Syndrom (MetS)

Das metabolische Syndrom (MetS) ist ein Cluster von Erkrankungen – einschließlich abdomineller Fettleibigkeit, Bluthochdruck, hohem Blutzuckerspiegel und abnormalen Cholesterinwerten – die das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes erhöhen. Mehrere Studien haben einen signifikanten Zusammenhang zwischen der zunehmenden Anzahl von MetS-Komponenten bei einem Patienten und der Wahrscheinlichkeit von NASH gefunden. Was jedoch noch nicht untersucht wurde, ist die Kombination aus MetS, ALT-Werten und Alter zur Vorhersage von NASH – was ein weiteres Feld für künftige Forschung darstellt.

Die Autoren des Artikels machen einen wichtigen strategischen Punkt: Angesichts der anhaltenden Herausforderungen bei der korrekten Diagnose von NASH muss die wissenschaftliche Gemeinschaft die Notwendigkeit, NASH bei allen Patienten vorherzusagen, neu bewerten. Stattdessen könnte es am besten sein, sich auf NASH mit Stadium ≥2 Fibrose zu konzentrieren, da dies das Subphänotyp ist, der in klinischen Studien der Phase 2B und 3 für potenzielle NASH-Behandlungen primär im Fokus steht.

Serum-Fibrose-Marker: Messung von Narbengewebe

Da das Stadium der Fibrose der wichtigste Prädiktor für das Patientenoutcome ist (wichtiger als das Vorliegen einer NASH selbst), wurde viel Aufwand darauf verwendet, das Vorhandensein und den Schweregrad der Fibrose nicht-invasiv zu bestimmen. In diesem Zusammenhang können NAFLD-Biomarker drei verschiedene Bereiche ansprechen:

1. Diagnostische Marker: die das aktuelle Stadium der Fibrose widerspiegeln
2. Prognostische Marker: zur Risikoeinschätzung des Fortschreitens der Fibrose, zur Unterscheidung von schnellen versus langsamen Progressoren und/oder zur Vorhersage langfristiger Outcomes und harter Endpunkte (wie Tod oder Leberversagen)
3. Monitoring-Marker: zur Verfolgung des Krankheitsfortschritts oder des Therapieansprechens im Zeitverlauf

Solche Biomarker sollten auf einem von vier Qualifikationsniveaus validiert werden (wie von Aufsichtsbehörden wie der FDA definiert):

1. Erkundung: experimentelle Biomarker in frühen Phasen
2. Demonstration: Biomarker mit "wahrscheinlich nachgewiesener Gültigkeit"
3. Charakterisierung: Biomarker mit "bekannter Gültigkeit"
4. Surrogatwert: Biomarker, die in regulatorischen Entscheidungen einen klinischen Endpunkt ersetzen können

Die Entwicklung von Biomarkern, die die höchsten Qualifikationsniveaus erreichen, ist entscheidend, um klinische Studien zu beschleunigen und letztlich die Patientenversorgung zu verbessern.

Was bedeutet das für Patientinnen und Patienten?

Diese Forschungsergebnisse führen zu mehreren praktischen Aussagen für Patientinnen und Patienten, die mit NAFLD leben oder ein Risiko dafür haben:

Fibrose ist das Wichtigste. Von allen besprochenen Tests und Messungen ist das Stadium der Leberfibrose (Vernarbung) der wichtigste Prädiktor für langfristige Outcomes – einschließlich der Mortalität. Patientinnen und Patienten mit einfacher Fettleber ohne Fibrose haben eine viel bessere Prognose als solche mit fortgeschrittener Fibrose.

Normale Leberenzyme garantieren keine gesunde Leber. Viele Patientinnen und Patienten mit NAFLD und sogar mit fortgeschrittener Erkrankung haben normale ALT-Werte. Sie können sich nicht ausschließlich auf einen Standard-Leberfunktionstest verlassen, um festzustellen, ob Ihre Leber gesund ist.

Nicht-invasive Tests werden entwickelt, die meisten davon weisen jedoch noch eine suboptimale Leistung auf, und die Diagnose einer NASH erfordert weiterhin eine Leberbiopsie. Die magnetresonanzbasierte Elastographie (MRE) verfügt über eine herausragende diagnostische Genauigkeit mit einem AUROC von 0,924 für fortgeschrittene Fibrose und einem negativen prädiktiven Wert von 0,97 – das bedeutet, wenn die MRE besagt, dass Sie keine fortgeschrittene Fibrose haben, können Sie sehr sicher sein, dass dies korrekt ist. Die transienten Elastographie (FibroScan) ist zugänglicher und funktioniert bei vielen Patientinnen und Patienten gut, ist jedoch bei Personen mit Adipositas weniger zuverlässig.

Nicht jede Patientin und jeder Patient benötigt eine Biopsie. Die Autorinnen und Autoren schlagen vor, bildgebende Tests zunächst zur Risikoeinschätzung der Patientinnen und Patienten zu verwenden. Ultraschallbasierte Tests wie die TE sind für nicht adipöse Personen angemessen, während die MRE besser für Personen mit Adipositas – insbesondere schwerer Adipositas – geeignet ist.

Das kardiovaskuläre Risiko ist die größere Bedrohung für die meisten Patientinnen und Patienten. Die meisten Menschen mit NAFLD sterben an kardiovaskulären Komplikationen, nicht an Lebererkrankungen. Die Verwaltung der Herzgesundheit durch Gewichtsverlust, Bewegung sowie die Kontrolle von Blutdruck, Cholesterin und Blutzucker ist für alle Patientinnen und Patienten mit NAFLD unerlässlich.

Studienlimitationen

Obwohl dieser Artikel einen umfassenden Überblick über diagnostische Modalitäten bietet, werden mehrere Limitationen anerkannt:

• Die Leberbiopsie bleibt der unvollkommene Goldstandard. Alle nicht-invasiven Tests werden gegen die Biopsie gemessen, aber die Biopsie selbst unterliegt einem Stichprobenfehler und einer Interobserver-Variabilität. Ein "Goldstandard", der nicht perfekt ist, erschwert die Bewertung der wahren Genauigkeit neuerer Tests.
• Das Problem der „Grauzone“. Bei vielen nichtinvasiven Tests bleiben signifikante Anteile der Patienten mit unbestimmten Ergebnissen zurück. Beispielsweise ordnet die elastographische Messung (TE) 43,6 % der Patienten in die Grauzone ein, wo die Ergebnisse nicht eindeutig genug sind, um Behandlungsentscheidungen zu treffen.
• Zugangs- und Kostenbarrieren. Die MRT-Elastographie (MRE) ist die genaueste Bildgebungsmethode, jedoch teuer, nicht weit verbreitet und erfordert spezialisiertes Fachwissen. Viele der Serum-Biomarker-Tests sind noch nicht kommerziell verfügbar.
• Daten zu neuen Markern sind vorläufig. Das Eicosanoid-Panel zeigte eine hervorragende diagnostische Genauigkeit (0,9–1,0), doch diese Ergebnisse müssen in größeren, multizentrischen Studien bestätigt werden.
• Unterschätzung der Inzidenz. Die gemeldeten Inzidenzraten von 28 bis 52 pro 1.000 Person-Jahre sind wahrscheinlich Unterschätzungen, angesichts der steigenden Raten von Fettleibigkeit und Diabetes.

Empfehlungen für Patientinnen und Patienten

Basierend auf dieser Übersicht hier sind umsetzbare Schritte für Patientinnen und Patienten sowie deren medizinische Fachkräfte:

1. Kennen Sie Ihre Risikofaktoren. Fettleibigkeit, Diabetes mellitus Typ 2, Dyslipidämie (abnormales Cholesterin), Hypothyreose, polyzystisches Ovarialsyndrom und Schlafapnoe stehen alle im Zusammenhang mit der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung. Wenn Sie einen dieser Risikofaktoren haben, fragen Sie Ihre Ärztin oder Ihren Arzt nach einem Screening auf Lebererkrankungen.
2. Fragen Sie nach nichtinvasiven Tests. Wenn eine Fettleber vermutet wird, besprechen Sie mit Ihrem Gastroenterologen nichtinvasive Optionen – wie die transienten Elastographie (FibroScan) oder MRE – bevor Sie sich für eine Leberbiopsie entscheiden.
3. Lassen Sie sich nicht durch normale Leberenzyme falsch beruhigen. Ein normales ALT schließt eine signifikante Lebererkrankung nicht aus. Wenn Sie metabolische Risikofaktoren haben, kann dennoch eine bildgebende Beurteilung erforderlich sein.
4. Wenn Fibrose festgestellt wird, nehmen Sie sie ernst. Das Stadium der Fibrose ist der beste Prädiktor für leberbezogene Ergebnisse. Wenn Sie eine Fibrose im Stadium 2 oder höher haben, sollten Sie von einem Leberspezialisten engmaschig überwacht werden.
5. Fokussieren Sie sich auf die Herz-Kreislauf-Gesundheit. Für die meisten Patientinnen und Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung ist die Herz-Kreislauf-Erkrankung die größte Bedrohung für die Lebenserwartung. Arbeiten Sie mit Ihrer Ärztin oder Ihrem Arzt zusammen, um Blutdruck, Cholesterin, Blutzucker und Gewicht zu managen.
6. Erwägen Sie klinische Studien. Viele neue Medikamente gegen die nichtalkoholische Steatohepatitis werden entwickelt, wobei sich Studien auf NASH mit Fibrose im Stadium ≥ 2 konzentrieren. Wenn Sie an dieser Erkrankung leiden, fragen Sie Ihre Ärztin oder Ihren Arzt, ob Sie möglicherweise für eine klinische Studie in Frage kommen.
7. Lebensstiländerungen sind die Grundlage der Behandlung. Obwohl sich dieser Artikel auf die Diagnostik konzentriert, unterstreichen die Daten, dass Fettleibigkeit und Diabetes die Haupttreiber der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung sind. Alle Patientinnen und Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung sollten auf Gewichtsabnahme, eine gesunde Ernährung und regelmäßige Bewegung abzielen.

Häufig gestellte Fragen

Was ist der Unterschied zwischen nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) und nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH)?

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung ist ein Spektrum, das von der einfachen Fettleber bis zur NASH reicht, die Leberentzündung und Zellschäden hinzufügt. Die meisten Menschen mit NAFLD haben keine NASH. NASH kann zu fortgeschrittener Fibrose und Zirrhose fortschreiten, doch das Fibrosestadium und nicht NASH selbst ist der entscheidende Prädiktor für langfristige Ergebnisse.

Warum ist eine Leberbiopsie nicht mehr immer zur Diagnose einer Fettleber erforderlich?

Eine Leberbiopsie ist invasiv, kostspielig und birgt Risiken wie Schmerzen und Blutungen. Zudem unterliegt sie Stichprobenfehlern und der Variabilität zwischen Pathologinnen und Pathologen. Nichtinvasive Tests, wie die transienten Elastographie und die magnetresonanztomographische Elastographie, können Fibrose genau messen und Ärztinnen und Ärzten helfen, Patientinnen und Patienten risikogruppenspezifisch einzustufen, wodurch in vielen Fällen eine Biopsie vermieden werden kann.

Was bedeutet ein normales ALT-Bluttestergebnis für jemanden mit einer Fettleber?

Ein normales ALT schließt NASH oder eine signifikante Lebererkrankung nicht aus. In einer Studie hatten 11 % der Menschen mit normalem ALT eine NASH, und Patientinnen und Patienten können ein normales ALT aufweisen, selbst wenn die Erkrankung fortschreitet. Standard-Leberfunktionswerte allein sind für die Beurteilung der Lebergundheit bei NAFLD nicht zuverlässig.

Was ist die Transiente Elastographie (FibroScan) und für wen ist sie geeignet?

Die transiente Elastographie ist ein ultraschallbasiertes Verfahren, das die Lebersteifheit durch die Haut hindurch misst. Sie hat einen negativen prädiktiven Wert von 90 % für fortgeschrittene Fibrose, ist jedoch bei Patienten mit Fettleibigkeit, Aszites oder akuter Entzündung weniger zuverlässig. Sie ist für nicht fettleibige Personen sinnvoll, während MRE für Personen mit Fettleibigkeit besser geeignet ist.

Warum ist das Fibrosestadium wichtiger als NASH bei der Vorhersage des Krankheitsverlaufs?

Langzeit-Follow-up-Studien haben ergeben, dass die einzige histologische Eigenschaft, die die Mortalität vorhersagt, die Fibrose ist und nicht NASH selbst. Während eine einfache Fettleber bei einigen Patienten fortschreiten kann, sagt das Fibrosestadium die Mortalität unabhängig voraus. Daher ist die Identifizierung des Vorhandenseins und des Schweregrads der Fibrose das wichtigste Ziel diagnostischer Tests.

Welche Lebensstiländerungen werden für Patienten mit NAFLD empfohlen?

Lebensstiländerungen sind die Grundlage der Behandlung. Patienten sollten auf Gewichtsabnahme, eine gesunde Ernährung und regelmäßige Bewegung abzielen. Da die meisten NAFLD-Patienten an kardiovaskulären Komplikationen sterben, ist die Kontrolle von Blutdruck, Cholesterin, Blutzucker und Gewicht für alle Patienten mit NAFLD unerlässlich.

Wann sollte ein Patient mit einer Fettlebererkrankung eine zweite Meinung zu seiner Diagnose und Fibrosestadieneinteilung einholen?

Eine zweite Meinung ist wertvoll, wenn Ihr Arzt eine Leberbiopsie empfiehlt, da nicht-invasive Tests wie die transiente Elastographie oder die magnetresonanzbasierte Elastographie die Fibrose genau messen und eine Biopsie vermeiden können. Es ist auch ratsam, wenn Ihre Leberenzyme normal sind, Sie jedoch Risikofaktoren haben, da ein normales ALT keine signifikante Erkrankung ausschließt. Da das Fibrosestadium den Krankheitsverlauf vorhersagt, kann die Bestätigung Ihres Stadiums durch eine Expertenbewertung der Bildgebungs- oder Biopsieergebnisse die Behandlung leiten. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article Title: Diagnostic Modalities for Nonalcoholic Fatty Liver Disease

DOI: 10.1002/hep.29721

Authors: Zobair M. Younossi, Rohit Loomba, Quentin M. Anstee, Mary E. Rinella, Elisabetta Bugianesi, Giulio Marchesini, Brent A. Neuschwander-Tetri, Lawrence Serfaty, Francesco Negro, Stephen H. Caldwell, Vlad Ratziu, Kathleen E. Corey, Scott L. Friedman, Manal F. Abdelmalek, Stephen A. Harrison, Arun J. Sanyal, Joel E. Lavine, Philippe Mathurin, Michael R. Charlton, Zachary D. Goodman, Naga P. Chalasani, Kris V. Kowdley, Jacob George, and Keith Lindor

Publication: Hepatology, 2018 July; Volume 68(1): 349–360. doi:10.1002/hep.29721

Veröffentlicht in endgültig redigierter Form als HHS Public Access Autorenschrift, verfügbar in PMC am 12. Mai 2019.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung, die von der American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Emerging Trend Conference on NASH veröffentlicht wurde. Er wurde verfasst, um Patienten zu helfen, die Ergebnisse zu verstehen, und ersetzt nicht den Rat eines qualifizierten Gesundheitsdienstleisters. Besprechen Sie immer Ihre spezifische Erkrankung und Testoptionen mit Ihrem Arzt.