Malattia epatica nella NAFLD: una guida per il paziente ai test non invasivi e al loro significato per la Sua cura

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Contesto: perché la steatosi epatica è così importante
• Le due domande critiche a cui i medici devono rispondere
• Come funzionano i test non invasivi: due approcci diversi
• Biomarcatori sierici: punti di forza e debolezze
• Tecniche di imaging: l'elastografia spiegata
• Diagnosi e stadiazione della steatosi (grasso epatico)
• Ecografia convenzionale per il grasso epatico
• Parametro di attenuazione controllata (CAP)
• Frazione di grasso a densità protonica alla risonanza magnetica (MRI-PDFF)
• Diagnosi di NASH: approcci basati sul sangue
• Cosa significa questo per i pazienti
• Limiti della ricerca
• Raccomandazioni e passi successivi
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• La steatosi epatica non alcolica colpisce circa 1 miliardo di persone in tutto il mondo, ma solo coloro che presentano steatoepatite non alcolica e fibrosi avanzata corrono il rischio più elevato di gravi complicanze epatiche.
• La biopsia epatica è invasiva, costosa e soggetta a errori di campionamento, il che la rende poco pratica per valutare ogni paziente a rischio.
• I punteggi basati sul sangue come il FIB-4 sono ampiamente disponibili ma non sono specifici per il fegato, quindi i risultati devono essere interpretati con attenzione.
• In una metanalisi di 2.735 pazienti, il parametro di attenuazione controllata ha rilevato grasso in oltre il 33% delle cellule epatiche con un'AUROC di 0,86.
• In 78 pazienti americani con steatosi epatica non alcolica, la risonanza magnetica-PDFF ha misurato il grasso in modo più accurato rispetto al parametro di attenuazione controllata (AUROC 0,99 contro 0,85).

Contesto: perché la steatosi epatica è così importante

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è una condizione in cui il grasso si accumula nel fegato per motivi diversi dal consumo eccessivo di alcol. Colpisce circa un quarto della popolazione generale mondiale. Per fare un confronto, si tratta di circa 1 miliardo di persone a livello globale.

All'interno di questo ampio gruppo, un sottogruppo più ristretto presenta la forma attiva e progressiva chiamata steatoepatite non alcolica (NASH). La NASH è definita da specifiche alterazioni visibili al microscopio: infiammazione lobulare (infiammazione diffusa nel tessuto epatico) e degenerazione balloniforme degli epatociti (cellule epatiche che diventano gonfie e danneggiate). La NASH è associata a una progressione più rapida della fibrosi (cicatrizzazione) e colpisce circa l'1,5%-6,5% della popolazione generale.

La NAFLD raramente si presenta da sola. È frequentemente accompagnata da condizioni metaboliche. La revisione riporta questi tassi di condizioni coesistenti tra le persone con NAFLD:

• Obesità: 51% (intervallo di confidenza [IC] al 95%, 41%-61%) — circa 1 paziente su 2
• Diabete mellito di tipo 2: 22% (IC al 95%, 18%-28%) — circa 1 paziente su 5
• Iperlipidemia (grassi/colesterolo alti nel sangue): 69% (IC al 95%, 50%-83%) — circa 7 pazienti su 10
• Ipertensione arteriosa (pressione alta): 39% (IC al 95%, 33%-46%) — circa 4 pazienti su 10
• Sindrome metabolica (un insieme di questi fattori di rischio): 42% (IC al 95%, 30%-56%) — circa 4 pazienti su 10

La causa di morte più comune nei pazienti con NAFLD è la malattia cardiovascolare (malattia del cuore e dei vasi sanguigni), indipendentemente da altre condizioni metaboliche. Ciononostante, la NAFLD sta diventando una delle principali cause di malattia epatica. Ciò include la cirrosi (cicatrizzazione permanente del fegato), la malattia epatica allo stadio terminale, il carcinoma epatocellulare (tumore del fegato) e la necessità di trapianto di fegato. Gli autori prevedono che la NAFLD diventerà la principale ragione di trapianto di fegato negli Stati Uniti entro il prossimo decennio.

I numeri sulla mortalità sono impressionanti. Tra i pazienti con NAFLD in generale, la morte specifica per il fegato si verifica a un tasso di 0,77 per 1000 anni-persona, e la morte per qualsiasi causa si verifica a 11,77 per 1000 anni-persona. Tra i pazienti con NASH, questi tassi salgono a 15,44 per 1000 anni-persona per la morte specifica per il fegato e a 25,56 per 1000 anni-persona per la morte per qualsiasi causa. In parole povere: i pazienti con NASH muoiono per cause epatiche circa 20 volte più spesso rispetto alla popolazione generale con NAFLD.

La stragrande maggioranza dei pazienti con NAFLD, tuttavia, non progredirà mai verso una malattia grave. Solo una minoranza — coloro che presentano NASH e fibrosi epatica avanzata (cicatrizzazione epatica significativa) — corre il rischio maggiore di sviluppare complicanze della malattia epatica cronica. È stato ripetutamente dimostrato che la fibrosi avanzata è il principale fattore determinante degli esiti a lungo termine e della morte.

Le due domande critiche a cui i medici devono rispondere

Poiché molte persone hanno la NAFLD ma relativamente poche subiranno conseguenze gravi, i medici si trovano di fronte a due domande essenziali quando valutano un paziente:

1. Questo paziente ha la NASH o semplicemente una steatosi semplice (grasso nel fegato senza infiammazione significativa)?
2. Questo paziente presenta fibrosi epatica avanzata (cicatrizzazione significativa)?

Fino ad oggi, la biopsia epatica è stata il gold standard per rispondere a entrambe le domande. Ma la biopsia presenta inconvenienti ben noti. È invasiva (richiede un ago attraverso la pelle fino al fegato). Comporta complicanze rare ma potenzialmente letali. Ha una scarsa accettabilità da parte dei pazienti. È soggetta a variabilità del campionamento, ovvero il piccolo campione prelevato potrebbe non rappresentare l'intero fegato. Ed è costosa.

Dato l'enorme numero di pazienti a rischio in tutto il mondo, valutare ogni persona con una biopsia è semplicemente impraticabile. Questa lacuna ha alimentato un'intensa ricerca nell'ultimo decennio su alternative non invasive. Questa revisione riassume lo stato attuale di questi strumenti e offre una guida esperta su come potrebbero essere utilizzati nella pratica clinica.

Come funzionano i test non invasivi: due approcci diversi

I metodi non invasivi rientrano in due grandi categorie e si basano su principi fondamentalmente diversi.

Il primo è l'approccio "biologico". Si basa sulla misurazione di biomarcatori, ovvero proteine, enzimi o altre molecole specifiche, nei campioni di sangue. Questi marcatori riflettono processi biologici legati alla steatoepatite non alcolica o allo stadio della fibrosi.

Il secondo è l'approccio "fisico". Si basa sulla misurazione della rigidità epatica mediante elastografia, una tecnica che invia un piccolo impulso meccanico o una vibrazione nel fegato e misura la velocità con cui viaggia. Un tessuto epatico più rigido generalmente significa più fibrosi epatica. L'elastografia può essere basata sugli ultrasuoni o sulla risonanza magnetica.

I due approcci sono complementari, ma misurano cose diverse. La rigidità epatica è una proprietà fisica genuina e intrinseca del tessuto epatico. I biomarcatori sierici, al contrario, riflettono una combinazione di parametri clinici ed ematici che correlano con la steatoepatite non alcolica o lo stadio di fibrosi, ma non sono strettamente specifici del fegato.

Biomarcatori sierici: punti di forza e debolezze

Sono stati sviluppati molti strumenti basati sul sangue. Questi includono modelli predittivi per diagnosticare o classificare la steatosi (come l'indice di fegato grasso). Includono modelli per stadiare la fibrosi (come il NAFLD Fibrosis Score (NFS)). Includono misure dirette del danno alle cellule epatiche (come i frammenti circolanti di cheratina 18) per distinguere la steatoepatite non alcolica dalla steatosi semplice. Includono anche misure dirette della fibrosi (come PIIINP o Pro-C3) per identificare la fibrosi avanzata.

Alcuni punteggi sono specifici per la steatosi epatica non alcolica, ad esempio il punteggio BARD e il NAFLD Fibrosis Score (NFS). Altri sono stati originariamente progettati per l'epatite C e successivamente applicati alla steatosi epatica non alcolica. Questi includono il rapporto AST/ALT (rapporto aspartato transaminasi/alanina transaminasi), l'APRI (indice del rapporto aspartato transaminasi/piastrine) e il FIB-4. Alcuni sono formule proprietarie (FibroTest, Fibrometer, Hepascore e il punteggio Enhanced Liver Fibrosis [ELF]), ma la maggior parte non è brevettata ed è liberamente disponibile.

I vantaggi pratici dei test dei biomarcatori ematici sono considerevoli:

• Elevata applicabilità: oltre il 95% dei pazienti può sottoporsi al test
• Buona riproducibilità tra laboratori
• Potenziale di ampia disponibilità (molti non sono brevettati)

Ma ci sono anche veri svantaggi. Nessuno di questi marcatori è specifico del fegato, quindi i risultati possono essere distorti da altre condizioni che il paziente può avere. Ciò significa che i clinici devono interpretare i risultati in modo critico piuttosto che prenderli per buoni.

Tecniche di imaging: l'elastografia spiegata

L'elastografia si divide in due famiglie: basata sugli ultrasuoni e basata sulla risonanza magnetica. L'elastografia basata sugli ultrasuoni rileva la velocità delle onde di taglio microscopiche (piccole increspature laterali) indotte nel tessuto epatico. L'elastografia in risonanza magnetica utilizza uno scanner di risonanza magnetica per svolgere lo stesso compito. In entrambi i casi, la velocità dell'onda viene convertita in una misurazione della rigidità epatica (LSM), espressa in kilopascal (kPa) o in metri al secondo.

L'elastografia transitoria controllata da vibrazione (TE) è stata la tecnica pionieristica basata sugli ultrasuoni e rimane la più utilizzata in tutto il mondo. Stanno emergendo nuovi metodi di elastografia, integrati direttamente negli ecografi convenzionali. Questi includono:

• Elastografia point shear wave (pSWE), che include l'imaging con impulso di forza di radiazione acustica (ARFI)
• Elastografia shear wave bidimensionale (2D-SWE)

L'elastografia transiente (TE) e l'elastografia in risonanza magnetica (MRE) presentano un vantaggio aggiuntivo nella steatosi epatica non alcolica (NAFLD): la stessa macchina può anche determinare se è presente grasso nel fegato. Per la TE, ciò avviene tramite il parametro di attenuazione controllata (CAP). Per la MRE, avviene calcolando la frazione di grasso a densità protonica (PDFF).

Diagnosi e classificazione della steatosi (grasso epatico)

Sono stati proposti diversi punteggi basati sul sangue per rilevare il grasso epatico. Tra questi figurano lo SteatoTest, l'indice di fegato grasso, l'indice di steatosi epatica, il prodotto di accumulo lipidico, l'Index of NASH e il punteggio di grasso epatico NAFLD.

Un problema chiave è che questi punteggi sono difficili da confrontare direttamente, perché sono stati progettati e validati rispetto a standard di riferimento diversi: biopsia epatica, ecografia o spettroscopia in risonanza magnetica. In un confronto retrospettivo, i ricercatori hanno applicato l'indice di fegato grasso, il punteggio di grasso epatico NAFLD e l'indice di steatosi epatica allo stesso gruppo di 324 pazienti con sospetta NAFLD sottoposti a biopsia epatica. I loro valori AUROC (area sotto la curva ROC — una misura dell'accuratezza diagnostica, dove 1,0 è perfetto) per rilevare una steatosi superiore al 5% erano simili: 0,83, 0,80 e 0,81, rispettivamente.

Gli autori osservano, tuttavia, che questi punteggi non hanno acquisito molta popolarità nella pratica, perché aggiungono poco rispetto a quanto già fornito dall'esame clinico di routine, dagli esami di laboratorio e dall'imaging.

Ecografia convenzionale per il grasso epatico

L'ecografia convenzionale è il metodo di imaging più comunemente utilizzato per diagnosticare la steatosi epatica. È ampiamente disponibile, ben consolidata, ben tollerata ed economica. Le caratteristiche tipiche includono iperecogenicità (un aspetto più luminoso rispetto al rene destro), attenuazione distale (il segnale ecografico che svanisce mentre attraversa il grasso) e aree di risparmio focale.

Il grado di grasso può essere classificato soggettivamente come lieve, moderato o grave, oppure con punteggi ecografici ordinali. In un'ampia metanalisi di 34 studi e 2.815 pazienti con sospetta o nota malattia epatica, l'ecografia ha mostrato una sensibilità aggregata dell'85% (IC al 95%, 80%–89%) e una specificità del 93% (IC al 95%, 87%–97%) per distinguere il fegato grasso moderato-grave dall'assenza di steatosi, utilizzando la biopsia epatica come riferimento.

Nonostante queste cifre, l'ecografia presenta chiari limiti nella pratica. La maggior parte dei clinici registra solo se la steatosi è presente o assente. L'ecografia può rilevare la steatosi solo quando il contenuto di grasso epatico è approssimativamente superiore al 2,5%–20%, il che significa che un numero significativo di pazienti la cui malattia inizia al 5% di grasso epatico può non essere individuato. L'accuratezza diminuisce anche nei pazienti con obesità o malattia renale coesistente. Approcci ecografici quantitativi più recenti hanno mostrato risultati migliori. Ciononostante, le linee guida europee per la gestione della NAFLD raccomandano l'ecografia come test di imaging di prima scelta per gli adulti a rischio.

Parametro di attenuazione controllata (CAP)

Il CAP è una funzione integrata nelle macchine per elastografia transiente. Il CAP misura quanta energia ultrasonora viene attenuata (assorbita) dal grasso epatico. Il CAP fornisce una stima del contenuto di grasso nello stesso momento in cui viene misurata la rigidità.

Nello studio originale sul CAP condotto su 115 pazienti con malattia epatica cronica (solo il 15% aveva NAFLD), il CAP ha rilevato steatosi ≥11%, ≥33% e ≥66% con AUROC di 0,91, 0,95 e 0,89, rispettivamente.

Una metanalisi più ampia su dati individuali dei pazienti ha raggruppato 19 studi che utilizzavano la sonda M, coprendo 2.735 pazienti, di cui 537 con NAFLD (19,6%). Per steatosi ≥11%, ≥33% e ≥66%, le AUROC erano 0,82, 0,86 e 0,88; le sensibilità erano 0,69, 0,77 e 0,88; e le specificità erano 0,82, 0,81 e 0,78. Gli autori hanno proposto i seguenti valori soglia ottimali:

• 248 dB/m (IC al 95%, 237–261 dB/m) per steatosi ≥11%
• 268 dB/m (IC al 95%, 257–284 dB/m) per steatosi ≥33%
• 280 dB/m (IC al 95%, 268–294 dB/m) per steatosi ≥66%

I valori CAP sono influenzati da diversi fattori, tra cui la presenza di NAFLD, il diabete e l'indice di massa corporea (IMC). Utilizzando la MRI-PDFF come riferimento, un gruppo ha suggerito 288 dB/m come valore soglia ottimale per rilevare il 5% o più di grasso epatico.

Una limitazione importante è che il CAP non può separare in modo affidabile gradi adiacenti di steatosi, perché i risultati si sovrappongono tra i gradi. La maggior parte degli studi sul CAP nella NAFLD è stata di piccole dimensioni (meno di 100 pazienti) con tassi misti di IMC e diabete, il che contribuisce a spiegare la variazione nei valori soglia proposti. Un dato coerente: il valore soglia associato a steatosi significativa (grasso in più del 33% delle cellule epatiche) è quasi sempre superiore a 250 dB/m.

La maggior parte degli studi ha utilizzato la sonda M. In un recente studio multicentrico statunitense che ha utilizzato la sonda XL in 393 pazienti con NAFLD, il CAP ha mostrato un'AUROC di 0,76 per rilevare una steatosi superiore al 5%, con un valore predittivo positivo del 96% a un valore soglia di 263 dB/m. Tuttavia, la sua accuratezza nel separare steatosi ≥33% e ≥66% era subottimale.

Solo due studi hanno confrontato direttamente le sonde M e XL con la biopsia come riferimento, e i risultati sono stati contrastanti. Uno (236 pazienti occidentali con malattia epatica cronica, BMI medio 24,4 ± 6,3 kg/m²) ha rilevato prestazioni e valori soglia simili. L'altro (57 pazienti cinesi con NAFLD, BMI medio 30,2 ± 5,0 kg/m²) ha rilevato prestazioni simili ma valori soglia più elevati con la sonda XL.

Due studi hanno confrontato il CAP con l'ecografia rispetto alla biopsia: uno su 72 pazienti con malattia epatica cronica, l'altro su 366 pazienti con epatite B cronica. Entrambi hanno rilevato che il CAP è superiore per rilevare e classificare la steatosi. Ma il CAP ha sovrastimato la steatosi molto più spesso dell'ecografia (30,5% vs 12,4%; P < .05).

Tre studi hanno confrontato il CAP con la MRI-PDFF o la spettroscopia in risonanza magnetica (MRS) per la classificazione della steatosi, utilizzando la biopsia come riferimento. Il CAP è risultato inferiore in ogni occasione. In uno studio su 78 pazienti americani con NAFLD, la MRI-PDFF è risultata migliore del CAP per la diagnosi di tutti i gradi di steatosi (AUROC 0,99 vs 0,85; P = .0091). Risultati simili sono emersi in 127 pazienti giapponesi e 55 pazienti olandesi con NAFLD.

Un ampio studio longitudinale ha seguito 4.282 pazienti che avevano sia una misurazione affidabile della rigidità epatica sia almeno 10 misurazioni CAP riuscite. Né la presenza né la gravità della steatosi epatica hanno predetto eventi epatici correlati, cancro o eventi cardiovascolari nel breve termine. Al contrario, la rigidità epatica e la causa sottostante della malattia epatica hanno predetto in modo indipendente gli eventi epatici correlati. Le analisi dei sottogruppi di pazienti con epatite virale (epatite B: 37,0%; epatite C: 2,9%) e NAFLD (40,7% dell'intera coorte) hanno mostrato risultati simili.

Gli autori concludono che il CAP è una tecnica point-of-care promettente per una quantificazione del grasso rapida e standardizzata. Ma necessita di una migliore validazione nella NAFLD con la sonda XL. La MRI-PDFF lo supera in termini di prestazioni, e i confronti con l'ecografia — ancora lo strumento di prima linea più utilizzato — rimangono limitati.

Frazione di grasso a densità protonica in risonanza magnetica (MRI-PDFF)

La spettroscopia in risonanza magnetica è stata utilizzata in diversi ampi studi epidemiologici. Con lo sviluppo della MRI-PDFF, la quantificazione del grasso epatico è diventata molto più pratica sia nella ricerca sia nella pratica clinica.

Diversi studi monocentrici hanno dimostrato che la MRI-PDFF traccia utilmente i cambiamenti del grasso epatico in un periodo di 24 settimane quando abbinata alla MRS e all'istologia epatica. Questi studi hanno suggerito che la MRI-PDFF era più sensibile della biopsia epatica nel rilevare i cambiamenti del grasso epatico — un risultato notevole, poiché la biopsia è il tradizionale gold standard. Questi risultati sono stati successivamente confermati in studi multicentrici sia negli adulti sia nei bambini.

Il cambiamento longitudinale nella MRI-PDFF correla molto fortemente con il cambiamento longitudinale nella MRS-PDFF, con coefficienti di correlazione che vanno da 0,96 a 0,99, quando entrambe le misurazioni in ogni momento sono meticolosamente co-localizzate (ottenute esattamente dalla stessa regione epatica).

Diversi studi di fase iniziale sulla NASH hanno adottato la MRI-PDFF come endpoint per testare l'efficacia dei farmaci. Lo studio MOZART sta per Magnetic Resonance Imaging and Elastography in Ezetimibe Versus Placebo for the Assessment of Response to Treatment in NASH. Lo studio MOZART ha dimostrato la necessità di co-localizzare le regioni di interesse prima e dopo il trattamento. Questo perché il grasso epatico è distribuito in modo non uniforme in tutto il fegato.

Fondamentalmente, la MRI-PDFF non può valutare l'infiammazione epatica, la degenerazione balloniforme, la risoluzione della NASH o il miglioramento della fibrosi. Misura solo il grasso.

Con l'accumularsi dei dati degli studi, gli esperti hanno notato una gamma di miglioramenti del grasso epatico tra gli studi. Utilizzando dati appaiati di MRI-PDFF e istologia dello studio MOZART, i ricercatori hanno scoperto che a una soglia di una riduzione relativa del 30% nella MRI-PDFF, i pazienti hanno iniziato a mostrare probabilità significativamente più elevate di un miglioramento di 2 punti nel NAFLD Activity Score all'istologia epatica. Questi risultati richiedono un'ulteriore validazione, che è in corso in un contesto multicentrico. Un contenuto di grasso epatico basale più elevato nei pazienti senza fibrosi è stato anche collegato a probabilità significativamente più elevate di progressione della fibrosi. Ciò suggerisce che il grasso epatico può avere un significato prognostico, specialmente all'inizio del processo di fibrosi.

I metodi di stima della MRI-PDFF sono ora approvati dalla FDA e disponibili in commercio su scanner di diversi fornitori, tra cui GE Healthcare, Siemens e Philips, rendendoli più accessibili sulle macchine più recenti.

Diagnosi della NASH: approcci basati sul sangue

Molti biomarcatori sierici sono stati studiati per la diagnosi della NASH, ma la citocheratina (CK)-18 è di gran lunga la più ampiamente studiata. I frammenti di CK-18 vengono rilasciati quando le cellule epatiche vanno incontro ad apoptosi (morte cellulare programmata) attraverso l'azione dell'enzima caspasi 3. Possono essere misurati nel siero mediante test immunologico.

Esistono due test: il saggio immunoenzimatico M30 misura i frammenti K18 tagliati dalla caspasi e rileva l'apoptosi, un segno distintivo della steatoepatite; il test M65 rileva la morte cellulare totale.

Lo studio iniziale di Feldstein e colleghi ha riportato che i livelli circolanti di CK-18 predicevano la NASH nei pazienti con NAFLD con un'AUROC di 0,83, una sensibilità di 0,75 e una specificità di 0,81 a un valore di CK-18 di circa 250 U/L. Molti studi successivi hanno confermato questi risultati, sebbene in popolazioni relativamente piccole. Due metanalisi hanno rilevato che la CK-18 aveva un'AUROC aggregata di 0,82 (IC al 95%, 0,76–0,88) per predire la NASH, con sensibilità mediana del 66%–78% e specificità dell'82%–87%.

Tuttavia, la CK-18 presenta diversi problemi:

• Nessun test clinico disponibile in commercio
• Sensibilità limitata a livello del singolo paziente
• Notevole variabilità nei cut-off suggeriti e nell'accuratezza diagnostica tra gli studi, rendendo difficile la scelta della soglia

Queste limitazioni hanno limitato l'utilità clinica della CK-18. Per aumentare la sensibilità, alcuni ricercatori hanno combinato la CK-18 con altri marcatori come i livelli di sFas, l'acido urico, l'adiponectina e la resistina (il pannello "NASH diagnostics"). Altri hanno combinato l'ALT con la presenza di sindrome metabolica (il "Nice Model").

Sono stati proposti altri modelli predittivi che combinano dati clinici e di laboratorio per la diagnosi di NASH, tra cui:

• HAIR — ipertensione arteriosa, ALT aumentata e insulinoresistenza
• Punteggio di Palekar — età, sesso, AST, indice di massa corporea, rapporto AST/ALT e acido ialuronico
• Punteggio di Gholam — AST e diabete mellito
• oxNASH — rapporto acido 13-idrossi-ottadecadienoico/acido linoleico, età, indice di massa corporea e AST
• Punteggio NAFIC — ferritina, insulina e collagene di tipo IV 7s
• NashTest — una formula proprietaria che include 12 variabili (età, sesso, altezza, peso, trigliceridi, colesterolo, α2-macroglobulina, apolipoproteina A1, aptoglobina, γ-glutamiltransferasi, ALT, AST e bilirubina totale)

In una metanalisi condotta dallo sviluppatore del test, che ha incluso 494 pazienti obesi con una prevalenza di NASH del 17,2%, l'AUROC ponderata del NashTest era 0,84. Tuttavia, la maggior parte di questi modelli si basa su popolazioni piccole e altamente selezionate (spesso pazienti con obesità grave) e non è stata validata esternamente.

Sono stati proposti anche approcci genetici più recenti. Questi includono polimorfismi a singolo nucleotide (piccole variazioni genetiche) localizzati nel gene PNPLA3, come:

• Il NASH Score — genotipo PNPLA3, AST e insulina a digiuno
• Il NASH ClinLipMet Score — glutammato, isoleucina, glicina, lisofosfatidilcolina 16:0, fosfoetanolammina 40:6, AST, insulina a digiuno e genotipo PNPLA3

È inoltre in studio l'espressione di RNA non codificanti, in particolare microRNA come miR-122. Finora, tuttavia, le informazioni fornite da questi marcatori hanno avuto solo un'utilità clinica moderata.

La conclusione degli autori: nessun marcatore sierico attualmente disponibile può differenziare la NASH dalla steatosi semplice con elevata sensibilità e specificità. Tuttavia, la combinazione di diversi approcci può migliorare l'accuratezza diagnostica.

Cosa significa per i pazienti

Se le è stato detto che ha la steatosi epatica, la cosa più importante da capire è che la maggior parte delle persone con NAFLD non sviluppa mai problemi epatici gravi. Il rischio è concentrato in coloro che hanno NASH più fibrosi avanzata.

Ciò significa che l'obiettivo dei test non è diagnosticare il "fegato grasso" — l'ecografia spesso lo fa facilmente. L'obiettivo è rispondere a due domande più difficili: c'è un'infiammazione attiva e c'è una fibrosi significativa?

Da questa revisione derivano diversi punti pratici:

• I punteggi di fibrosi basati su esami del sangue (come FIB-4 o il NAFLD Fibrosis Score) sono ampiamente disponibili e possono essere applicati a oltre il 95% dei pazienti. Rappresentano un primo passo ragionevole, ma non sono specifici per il fegato e devono essere interpretati con attenzione.
• L'elastografia transitoria controllata da vibrazione (TE) con CAP è la misurazione della rigidità più utilizzata al mondo e può fornire informazioni sia sul grasso che sulla rigidità in un'unica visita.
• Le tecniche basate sulla risonanza magnetica (MRI-PDFF e MRE) sono più accurate del CAP per misurare il grasso e la MRI-PDFF è approvata dalla FDA e sempre più disponibile.
• La biopsia epatica rimane l'unico esame in grado di valutare appieno l'infiammazione e la degenerazione balloniforme, ma non è più pratica come strumento di screening di routine.

I pazienti dovrebbero anche sapere che la loro salute metabolica è importante. Obesità, diabete mellito di tipo 2, colesterolo alto e ipertensione arteriosa accompagnano comunemente la NAFLD e la malattia cardiovascolare — non la malattia epatica — è la principale causa di morte in questa popolazione.

Limiti della ricerca

La revisione è sincera riguardo alle lacune nelle evidenze.

La maggior parte degli studi sul CAP nella NAFLD sono stati di piccole dimensioni — meno di 100 pazienti — e hanno arruolato popolazioni eterogenee con indice di massa corporea e tassi di diabete variabili. Questo probabilmente spiega perché studi diversi propongono valori soglia diversi.

Solo due studi hanno confrontato direttamente le versioni con sonda M e sonda XL del CAP e non concordavano sui valori soglia. I confronti tra CAP ed ecografia sono limitati a due studi. I dati longitudinali sul CAP stanno solo iniziando a emergere.

Per quanto riguarda i biomarcatori ematici, la maggior parte dei modelli di predizione della NASH sono stati sviluppati in gruppi piccoli e altamente selezionati, in particolare pazienti con obesità grave, e non sono stati validati esternamente.

La CK-18, il marcatore ematico della NASH più studiato, non dispone di un test clinico disponibile in commercio e mostra una notevole variabilità nei valori soglia suggeriti tra gli studi.

La MRI-PDFF, sebbene molto accurata per il grasso, non può valutare l'infiammazione, la degenerazione balloniforme, la risoluzione della NASH o il miglioramento della fibrosi. Il dato che una riduzione relativa del 30% della MRI-PDFF predica il miglioramento istologico richiede ancora una validazione.

Gli autori notano inoltre che resta molto lavoro da fare per stabilire strategie economicamente vantaggiose per lo screening della NASH, della fibrosi avanzata e della cirrosi.

Raccomandazioni e prossimi passi

Sulla base di questa revisione, i clinici e i ricercatori dovrebbero considerare quanto segue:

1. Utilizzare gli strumenti non invasivi in sequenza, non isolatamente. Gli autori sottolineano che la combinazione di approcci diversi migliora l'accuratezza diagnostica, specialmente per la NASH.
2. Affidarsi alla misurazione della rigidità per la prognosi. L'ampio studio longitudinale su 4.282 pazienti ha rilevato che la rigidità epatica — non la gravità della steatosi — prediceva in modo indipendente gli eventi correlati al fegato.
3. Preferire la MRI-PDFF al CAP quando è necessaria una quantificazione precisa del grasso, in particolare negli studi clinici, poiché la MRI-PDFF ha superato il CAP in ogni confronto diretto.
4. Continuare a utilizzare l'ecografia come imaging di prima linea per gli adulti a rischio, in linea con le linee guida europee, riconoscendone i limiti nell'obesità e nel rilevare bassi livelli di grasso.
5. Validare il CAP nella NAFLD con la sonda XL, poiché la corporatura ne influenza le prestazioni.
6. Dare priorità alla ricerca su strategie di screening economicamente vantaggiose e sulla validazione esterna dei modelli di NASH basati sul sangue.

Gli autori sottolineano anche una priorità più ampia: resta ancora molto lavoro da fare per stabilire percorsi pratici ed economicamente accessibili per lo screening di ampie popolazioni. Fino ad allora, la combinazione di esami del sangue facilmente disponibili, elastografia e, ove appropriato, tecniche basate sulla risonanza magnetica offre la migliore alternativa disponibile alla biopsia epatica.

Domande frequenti

Ho bisogno di una biopsia epatica per scoprire se ho la steatosi epatica non alcolica?

Non necessariamente. La biopsia epatica è invasiva, costosa e può non rilevare la fibrosi epatica perché campiona solo una piccola parte del fegato. Poiché circa 1 miliardo di persone nel mondo ha il fegato grasso, la biopsia non è pratica per tutti. I medici oggi utilizzano esami del sangue, elastografia ecografica e tecniche basate sulla risonanza magnetica per valutare grasso e fibrosi epatica senza una biopsia.

Qual è la differenza tra NAFLD e NASH?

La NAFLD indica la presenza di grasso nel fegato senza un'altra causa come un consumo eccessivo di alcol. La NASH è la forma attiva, definita al microscopio da infiammazione lobulare e degenerazione balloniforme degli epatociti (cellule epatiche gonfie e danneggiate). La NASH è associata a una progressione più rapida della fibrosi e colpisce circa dall'1,5% al 6,5% della popolazione generale. La maggior parte delle persone con NAFLD non sviluppa mai problemi epatici gravi.

Cosa significano realmente i risultati dei miei esami del sangue per la fibrosi epatica?

Punteggi come FIB-4 o il NAFLD Fibrosis Score (NFS) stimano la fibrosi epatica a partire da valori ematici di routine. Possono essere applicati a oltre il 95% dei pazienti e rappresentano un primo passo ragionevole. Ma non sono specifici per il fegato, quindi altre condizioni possono distorcere i risultati. Devono essere interpretati con attenzione e spesso devono essere combinati con l'imaging.

Quanto è accurata l'elastografia ecografica (FibroScan) per il grasso e la fibrosi epatica?

L'elastografia transitoria controllata da vibrazione (TE) misura la rigidità epatica e, con il parametro di attenuazione controllata (CAP), stima il grasso in un'unica visita. In una metanalisi di 2.735 pazienti, il CAP ha rilevato grasso in oltre il 33% delle cellule epatiche con un'AUROC di 0,86. Tuttavia, il CAP non può separare in modo affidabile gradi di grasso adiacenti, e la MRI-PDFF lo ha superato nei confronti diretti.

La MRI-PDFF è migliore di altri test per misurare il grasso epatico?

In diversi studi, la MRI-PDFF ha misurato il grasso epatico in modo più accurato rispetto al CAP. Ad esempio, in 78 pazienti americani con NAFLD, la MRI-PDFF ha mostrato un'AUROC di 0,99 rispetto a 0,85 per il CAP. La MRI-PDFF è approvata dalla FDA e sempre più disponibile. Tuttavia, misura solo il grasso e non può valutare l'infiammazione, la degenerazione balloniforme, la risoluzione della NASH o il miglioramento della fibrosi.

Un esame del sangue può dirmi se ho la NASH (infiammazione epatica attiva)?

Nessun biomarcatore ematico attualmente disponibile può distinguere in modo affidabile la NASH dalla steatosi semplice. La citocheratina-18 è la più studiata, con un'AUROC aggregata di 0,82 in due metanalisi, ma non esiste un test commerciale e mostra valori soglia variabili. La combinazione di diversi approcci non invasivi può migliorare l'accuratezza diagnostica, ma la biopsia rimane l'unico test che valuta completamente l'infiammazione.

Mi è stato detto che ho la steatosi epatica non alcolica — quando dovrei chiedere un secondo parere per sapere se ho la NASH o fibrosi epatica?

Un secondo parere è da considerare quando le domande chiave sono se si ha un'infiammazione attiva (NASH) e una fibrosi epatica significativa. La maggior parte delle persone con fegato grasso non sviluppa mai problemi epatici gravi. Il rischio è concentrato in questi due reperti. I punteggi di fibrosi basati su esami del sangue come FIB-4 o il NAFLD Fibrosis Score (NFS) sono un primo passo ragionevole ma non sono specifici per il fegato. Nessun marcatore sierico può separare la NASH dalla steatosi semplice con alta sensibilità e specificità. La misurazione della rigidità predice indipendentemente gli eventi correlati al fegato, quindi confermarla è importante. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da esperti.

Informazioni sulla fonte

Original article title: Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Authors: Laurent Castera, Mireen Friedrich-Rust, and Rohit Loomba

Author affiliations: Department of Hepatology, Hôpital Beaujon, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Unité Mixte de Recherche 1149, University of Paris-VII, Clichy, France; Department of Internal Medicine 1, Division of Gastroenterology, Hepatology, Goethe University Hospital, Frankfurt, Germany; Nonalcoholic Fatty Liver Disease Research Center, Division of Gastroenterology, Department of Medicine, University of California at San Diego, La Jolla, California

Published in: Gastroenterology, April 2019; volume 156, issue 5, pages 1264–1281.e4. doi:10.1053/j.gastro.2018.12.036

Keywords: NAFLD; Steatosis; NASH; Fibrosis; Noninvasive; VCTE; CAP; MRI-PDFF; MRE; Serum Biomarkers; ARFI; SWE

Disclosure: The authors disclosed relationships with multiple pharmaceutical and device companies, including AbbVie, Echosens, Intercept, Gilead, Siemens, and others. One author is a co-founder of Liponexus Inc.

Questo articolo di facile consultazione per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria.