Maladie du foie dans la NAFLD : guide du patient sur les tests non invasifs et ce qu’ils signifient pour votre prise en charge

Table des matières

• Points clés
• Contexte : Pourquoi la maladie du foie gras est si importante
• Les deux questions critiques que les médecins doivent répondre
• Comment fonctionnent les tests non invasifs : deux approches différentes
• Biomarqueurs sériques : forces et faiblesses
• Techniques d'imagerie : l'élastographie expliquée
• Diagnostic et gradation de la stéatose (graisse du foie)
• Échographie conventionnelle pour la graisse hépatique
• Paramètre d'atténuation contrôlé (CAP)
• Fraction de graisse par densité protonique IRM (IRM-PDFF)
• Diagnostic de la NASH : approches basées sur le sang
• Ce que cela signifie pour les patients
• Limitations de la recherche
• Recommandations et prochaines étapes
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• La NAFLD touche environ 1 milliard de personnes dans le monde, mais seuls ceux qui présentent une NASH et une fibrose avancée courent le risque le plus élevé de complications hépatiques graves.
• La biopsie hépatique est invasive, coûteuse et sujette aux erreurs d'échantillonnage, ce qui la rend peu pratique pour évaluer chaque patient à risque.
• Les scores sanguins comme le FIB-4 sont largement disponibles mais ne sont pas spécifiques au foie ; les résultats doivent donc être interprétés avec prudence.
• Dans une méta-analyse de 2 735 patients, le CAP a détecté de la graisse dans plus de 33 % des cellules hépatiques avec un AUCROC de 0,86.
• Chez 78 patients américains atteints de NAFLD, l'IRM-PDFF a mesuré la graisse avec plus de précision que le CAP (AUCROC de 0,99 contre 0,85).

Contexte : pourquoi la maladie du foie gras est si importante

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est une condition dans laquelle la graisse s'accumule dans le foie pour des raisons autres qu'une consommation excessive d'alcool. Elle touche environ un quart de la population générale dans le monde. Pour comparaison, cela représente environ 1 milliard de personnes dans le monde.

Au sein de ce grand groupe, une sous-population plus petite présente la forme active et progressive appelée stéatohépatite non alcoolique (NASH). La NASH est définie par des modifications spécifiques visibles au microscope : une inflammation lobulaire (inflammation dispersée dans le tissu hépatique) et un ballonnement des hépatocytes (cellules du foie qui deviennent enflées et endommagées). La NASH est associée à une progression plus rapide de la fibrose (cicatrisation) et touche environ 1,5 % à 6,5 % de la population générale.

La NAFLD survient rarement isolément. Elle est fréquemment accompagnée de conditions métaboliques. La revue rapporte les taux de conditions coexistantes chez les personnes atteintes de NAFLD :

• Obésité : 51 % (intervalle de confiance à 95 % [IC], 41 %–61 %) — environ 1 patient sur 2
• Diabète de type 2 : 22 % (IC à 95 %, 18 %–28 %) — environ 1 patient sur 5
• Hyperlipidémie (taux élevés de graisses/cholestérol dans le sang) : 69 % (IC à 95 %, 50 %–83 %) — environ 7 patients sur 10
• Hypertension artérielle (tension artérielle élevée) : 39 % (IC à 95 %, 33 %–46 %) — environ 4 patients sur 10
• Syndrome métabolique (un groupe de ces facteurs de risque) : 42 % (IC à 95 %, 30 %–56 %) — environ 4 patients sur 10

La cause la plus fréquente de décès chez les patients atteints de NAFLD est la maladie cardiovasculaire (maladie du cœur et des vaisseaux sanguins), indépendamment des autres conditions métaboliques. Néanmoins, la NAFLD devient une cause majeure de maladies liées au foie. Cela inclut la cirrhose (cicatrisation permanente du foie), l'insuffisance hépatique terminale, le carcinome hépatocellulaire (cancer du foie) et la nécessité d'une transplantation hépatique. Les auteurs prévoient que la NAFLD deviendra la principale raison de transplantation hépatique aux États-Unis au cours de la prochaine décennie.

Les chiffres de mortalité sont frappants. Parmi les patients atteints de NAFLD dans leur ensemble, la mort spécifique au foie se produit à un taux de 0,77 pour 1 000 années-personnes, et la mort due à toute cause se produit à 11,77 pour 1 000 années-personnes. Parmi les patients atteints de NASH, ces taux augmentent à 15,44 pour 1 000 années-personnes pour la mort spécifique au foie et à 25,56 pour 1 000 années-personnes pour la mort due à toute cause. En termes clairs : les patients atteints de NASH meurent de causes liées au foie environ 20 fois plus souvent que la population générale atteinte de NAFLD.

Cependant, la grande majorité des patients atteints de NAFLD ne progresseront jamais vers une maladie grave. Seule une minorité — ceux qui présentent une NASH et une fibrose hépatique avancée (cicatrisation significative du foie) — courent le plus grand risque de développer des complications de la maladie chronique du foie. La fibrose avancée a été à plusieurs reprises démontrée comme le principal facteur déterminant des résultats à long terme et de la mortalité.

Les deux questions critiques que les médecins doivent répondre

Parce que tant de personnes ont la NAFLD mais relativement peu subiront de conséquences graves, les médecins se posent deux questions essentielles lors de l'évaluation d'un patient :

1. Ce patient présente-t-il une NASH, ou simplement une stéatose simple (graisse dans le foie sans inflammation significative) ?
2. Ce patient présente-t-il une fibrose hépatique avancée (cicatrisation significative) ?

Jusqu'à présent, la biopsie hépatique était la référence pour répondre à ces deux questions. Mais la biopsie présente des inconvénients bien connus. Elle est invasive (elle nécessite l'introduction d'une aiguille à travers la peau jusqu'au foie). Elle comporte des complications rares mais potentiellement mortelles. Son acceptabilité par les patients est faible. Elle est sujette à une variabilité d'échantillonnage — c'est-à-dire que le petit échantillon prélevé peut ne pas représenter l'ensemble du foie. Et elle est coûteuse.

Compte tenu du nombre considérable de patients à risque dans le monde, évaluer chacun d'eux par biopsie est tout simplement irréaliste. Ce manque a stimulé une recherche intense au cours de la dernière décennie sur des alternatives non invasives. Cet article résume l'état actuel de ces outils et propose des recommandations d'experts sur leur utilisation en pratique clinique.

Fonctionnement des tests non invasifs : deux approches différentes

Les méthodes non invasives se divisent en deux grandes catégories, fondées sur des principes fondamentalement différents.

La première est l'approche "biologique". Elle repose sur la mesure de biomarqueurs — protéines spécifiques, enzymes ou autres molécules — dans des échantillons sanguins. Ces marqueurs reflètent des processus biologiques liés à la NASH ou au stade de fibrose.

La seconde est l'approche "physique". Elle repose sur la mesure de la rigidité du foie par élastographie, une technique qui envoie une petite impulsion mécanique ou vibration dans le foie et mesure sa vitesse de propagation. Un tissu hépatique plus rigide signifie généralement davantage de cicatrisation. L'élastographie peut être basée sur l'échographie ou sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM).

Les deux approches sont complémentaires, mais elles mesurent des choses différentes. La rigidité du foie est une propriété physique intrinsèque et réelle du tissu hépatique. Les biomarqueurs sériques, en revanche, reflètent un mélange de paramètres cliniques et sanguins corrélés à la NASH ou au stade de fibrose — mais ils ne sont pas strictement spécifiques au foie.

Biomarqueurs sériques : forces et faiblesses

De nombreux outils basés sur le sang ont été développés. Parmi eux figurent des modèles prédictifs pour diagnostiquer ou évaluer la stéatose (comme l'index de stéatose hépatique). On trouve également des modèles pour stadifier la fibrose (comme le score de fibrose NAFLD). Il existe des mesures directes des lésions des cellules hépatiques (comme les fragments de kératine 18 circulants) pour distinguer la NASH de la stéatose simple. Enfin, il y a des mesures directes de la fibrose (comme le PIIINP ou le Pro-C3) pour identifier une fibrose avancée.

Certains scores sont spécifiques à la NAFLD — par exemple, le score BARD et le score de fibrose NAFLD. D'autres ont été initialement conçus pour l'hépatite C, puis appliqués à la NAFLD. Il s'agit du rapport AST/ALT (rapport des transaminases aspartique et alanine), de l'APRI (Aspartate Transaminase-to-Platelet Ratio Index) et du FIB-4. Quelques formules sont propriétaires (FibroTest, Fibrometer, Hepascore et le score Enhanced Liver Fibrosis [ELF]), mais la plupart ne sont pas brevetées et sont librement disponibles.

Les avantages pratiques des tests de biomarqueurs sériques sont considérables :

• Haute applicabilité — plus de 95 % des patients peuvent subir le test
• Bonne reproductibilité entre les laboratoires
• Potentiel de large disponibilité (beaucoup ne sont pas brevetés)

Mais il existe des inconvénients réels. Aucun de ces marqueurs n'est spécifique au foie, donc les résultats peuvent être faussés par d'autres affections dont le patient peut souffrir. Cela signifie que les cliniciens doivent interpréter les résultats de manière critique plutôt que de les prendre à la lettre.

Techniques d'imagerie : explication de l'élastographie

L'élastographie se décline en deux familles : basée sur l'échographie et basée sur l'IRM. L'élastographie échographique détecte la vitesse des ondes de cisaillement microscopiques (petites ondulations latérales) induites dans le tissu hépatique. L'élastographie par IRM utilise un scanner IRM pour accomplir la même tâche. Dans les deux cas, la vitesse de l'onde est convertie en une mesure de rigidité du foie (LSM), exprimée en kilopascals (kPa) ou en mètres par seconde.

L'élastographie transitoire contrôlée par vibration (TE) a été la première technique basée sur l'échographie et reste la plus utilisée dans le monde. De nouvelles méthodes d'élastographie émergent désormais et sont directement intégrées aux machines à ultrasons conventionnelles. Parmi celles-ci :

• L'élastographie par ondes de cisaillement ponctuelle (pSWE), qui comprend l'imagerie par impulsion de force de radiation acoustique (ARFI)
• Élastographie par ondes de cisaillement bidimensionnelle (2D-SWE)

L'élastographie par transmission (TE) et l'élastographie par résonance magnétique (ERM) présentent un avantage supplémentaire dans la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) : le même appareil peut également déterminer si du gras est présent dans le foie. Pour la TE, cela se fait avec le paramètre d'atténuation contrôlée (CAP). Pour l'ERM, cela se fait en calculant la fraction de graisse par densité de protons (PDFF).

Diagnostic et évaluation du degré de stéatose (graisse hépatique)

Plusieurs scores sanguins ont été proposés pour détecter la graisse hépatique. Il s'agit notamment du SteatoTest, de l'index de stéatose hépatique, de l'Index de stéatose hépatique (Hepatic Steatosis Index), du produit d'accumulation lipidique, de l'Index de NASH et du NAFLD Liver Fat Score.

Un problème majeur est que ces scores sont difficiles à comparer directement, car ils ont été conçus et validés par rapport à différentes normes de référence : biopsie hépatique, échographie ou spectroscopie par résonance magnétique. Dans une comparaison rétrospective, des chercheurs ont appliqué l'index de stéatose hépatique, le NAFLD Liver Fat Score et l'Index de stéatose hépatique (Hepatic Steatosis Index) à un même groupe de 324 patients présentant une suspicion de NAFLD ayant subi une biopsie hépatique. Leurs valeurs AUROC (aire sous la courbe ROC — une mesure de l'exactitude diagnostique, où 1,0 est parfaite) pour détecter une stéatose supérieure à 5 % étaient similaires : 0,83, 0,80 et 0,81, respectivement.

Les auteurs notent toutefois que ces scores n'ont pas gagné en popularité dans la pratique, car ils apportent peu de valeur ajoutée par rapport à ce que fournissent déjà l'examen clinique de routine, les analyses de laboratoire et l'imagerie.

Échographie conventionnelle pour la graisse hépatique

L'échographie conventionnelle est la méthode d'imagerie la plus couramment utilisée pour diagnostiquer la stéatose hépatique. Elle est largement disponible, bien établie, bien tolérée et peu coûteuse. Les caractéristiques typiques incluent l'hypéréchogénicité (une apparence plus brillante par rapport au rein droit), l'atténuation distale (l'affaiblissement du signal échographique lorsqu'il traverse la graisse) et des zones d'épargne focale.

Le degré de graisse peut être évalué de manière subjective comme léger, modéré ou sévère, ou à l'aide de scores échographiques ordinaux. Dans une grande méta-analyse de 34 études et 2 815 patients présentant une suspicion ou un diagnostic connu de maladie hépatique, l'échographie a montré une sensibilité groupée de 85 % (IC 95 %, 80 %–89 %) et une spécificité de 93 % (IC 95 %, 87 %–97 %) pour distinguer une stéatose hépatique modérée à sévère de l'absence de stéatose, en utilisant la biopsie hépatique comme référence.

Malgré ces chiffres, l'échographie présente des limites claires dans la pratique. La plupart des cliniciens se contentent d'enregistrer si une stéatose est présente ou absente. L'échographie ne peut détecter la stéatose que lorsque la teneur en graisse du foie est approximativement supérieure à 2,5 %–20 %, ce qui signifie qu'un nombre important de patients dont la maladie commence à 5 % de graisse hépatique peuvent être manqués. La précision diminue également chez les patients obèses ou atteints d'une maladie rénale concomitante. De nouvelles approches échographiques quantitatives ont montré de meilleurs résultats. Néanmoins, les directives européennes pour la prise en charge de la NAFLD recommandent l'échographie comme premier examen d'imagerie de choix pour les adultes à risque.

Paramètre d'atténuation contrôlée (CAP)

Le CAP est une fonctionnalité intégrée aux appareils d'élastographie transitoire. Le CAP mesure la quantité d'énergie ultrasonore atténuée (absorbée) par la graisse hépatique. Le CAP donne une estimation de la teneur en graisse au même moment où la rigidité est mesurée.

Dans l'étude originale sur le CAP portant sur 115 patients atteints d'une maladie hépatique chronique (seulement 15 % avaient une NAFLD), le CAP a détecté une stéatose ≥11 %, ≥33 % et ≥66 % avec des AUROCs de 0,91, 0,95 et 0,89, respectivement.

Une méta-analyse plus large sur des données individuelles de patients a regroupé 19 études utilisant la sonde M, couvrant 2 735 patients, dont 537 avaient une NAFLD (19,6 %). Pour une stéatose ≥11 %, ≥33 % et ≥66 %, les AUROCs étaient de 0,82, 0,86 et 0,88 ; les sensibilités étaient de 0,69, 0,77 et 0,88 ; et les spécificités étaient de 0,82, 0,81 et 0,78. Les auteurs ont proposé des seuils optimaux de :

• 248 dB/m (IC 95 %, 237–261 dB/m) pour une stéatose ≥11 %
• 268 dB/m (IC 95 %, 257–284 dB/m) pour une stéatose ≥33 %
• 280 dB/m (IC 95 %, 268–294 dB/m) pour une stéatose ≥66 %

Les valeurs de CAP sont influencées par plusieurs facteurs, notamment la présence d'une NAFLD, le diabète et l'indice de masse corporelle (IMC). En utilisant l'IRM-PDFF comme référence, un groupe a suggéré 288 dB/m comme seuil optimal pour détecter 5 % ou plus de graisse hépatique.

Une limitation majeure est que le CAP ne peut pas séparer de manière fiable les grades adjacents de stéatose, car les résultats se chevauchent entre les grades. La plupart des études sur la NAFLD concernant le CAP étaient petites (moins de 100 patients) avec des taux d'IMC et de diabète mixtes, ce qui aide à expliquer la variation des seuils proposés. Un résultat constant : le seuil lié à une stéatose significative (graisse dans plus de 33 % des cellules hépatiques) est presque toujours supérieur à 250 dB/m.

La plupart des études ont utilisé la sonde M. Dans une récente étude multicentrique américaine utilisant la sonde XL chez 393 patients atteints de NAFLD, le CAP avait un AUROC de 0,76 pour détecter une stéatose supérieure à 5 %, avec une valeur prédictive positive de 96 % à un seuil de 263 dB/m. Cependant, sa précision pour séparer les stéatoses ≥33 % et ≥66 % était sous-optimale.

Seules deux études ont comparé les sondes M et XL en tête-à-tête avec la biopsie comme référence, et leurs résultats étaient contradictoires. L'une (236 patients occidentaux atteints de maladie hépatique chronique, IMC moyen de 24,4 ± 6,3 kg/m²) a trouvé des performances et des seuils similaires. L'autre (57 patients chinois NAFLD, IMC moyen de 30,2 ± 5,0 kg/m²) a trouvé des performances similaires mais des valeurs de seuil plus élevées avec la sonde XL.

Deux études ont comparé le CAP à l'échographie avec la biopsie comme référence : l'une chez 72 patients atteints de maladie hépatique chronique, l'autre chez 366 patients atteints d'hépatite B chronique. Les deux ont trouvé le CAP supérieur pour détecter et classer la stéatose. Mais le CAP surestimait la stéatose beaucoup plus souvent que l'échographie (30,5 % vs 12,4 % ; P < ,05).

Trois études ont comparé le CAP à l'IRM-PDFF ou à la spectroscopie par résonance magnétique (SRM) pour classer la stéatose, en utilisant la biopsie comme référence. Le CAP a été surpassé à chaque fois. Dans une étude de 78 patients américains NAFLD, l'IRM-PDFF était meilleure que le CAP pour diagnostiquer tous les grades de stéatose (AUROC 0,99 vs 0,85 ; P = ,0091). Des résultats similaires ont été observés chez des patients NAFLD japonais (127) et néerlandais (55).

Une grande étude longitudinale a suivi 4 282 patients ayant à la fois une mesure fiable de la rigidité hépatique et au moins 10 mesures CAP réussies. Ni la présence ni la sévérité de la stéatose hépatique ne prédisaient les événements liés au foie, le cancer ou les événements cardiovasculaires à court terme. En revanche, la rigidité hépatique et la cause sous-jacente de la maladie hépatique prédisaient indépendamment les événements liés au foie. Les analyses de sous-groupes des hépatites virales (hépatite B : 37,0 % ; hépatite C : 2,9 %) et des patients NAFLD (40,7 % de la cohorte entière) ont montré des résultats similaires.

Les auteurs concluent que le CAP est une technique prometteuse au point de soin pour une quantification rapide et standardisée de la graisse. Mais il nécessite une meilleure validation dans la NAFLD avec la sonde XL. L'IRM-PDFF le surpasse, et les comparaisons avec l'échographie — qui reste l'outil de première ligne le plus largement utilisé — restent limitées.

Fraction lipidique par densité protonique IRM (IRM-PDFF)

La spectroscopie par résonance magnétique a été utilisée dans plusieurs grandes études épidémiologiques. Avec le développement de l'IRM-PDFF, la quantification de la graisse hépatique est devenue beaucoup plus pratique tant en recherche qu'en milieu clinique.

Plusieurs études monocentriques ont montré que l'utilisation de l'IRM-PDFF permet de suivre utilement les changements de la graisse hépatique sur une période de 24 semaines lorsqu'elle est associée à la SRM et à l'histologie hépatique. Ces études suggéraient que l'IRM-PDFF était plus sensible que la biopsie hépatique pour détecter les changements de la graisse hépatique — une découverte notable, car la biopsie est le standard de référence traditionnel. Ces résultats ont depuis été confirmés dans des études multicentriques chez les adultes et les enfants.

Le changement longitudinal de l'IRM-PDFF corrèle très fortement avec le changement longitudinal de la SRM-PDFF, avec des coefficients de corrélation allant de 0,96 à 0,99, lorsque les deux mesures à chaque point temporel sont soigneusement co-localisées (prises exactement dans la même région du foie).

Plusieurs essais précoces sur la NASH ont adopté l'IRM-PDFF comme critère d'évaluation pour tester l'efficacité des médicaments. L'essai MOZART signifie Imagerie par Résonance Magnétique et Élastographie en Ezetimibe versus Placebo pour l'Évaluation de la Réponse au Traitement dans la NASH. L'essai MOZRT a démontré la nécessité de co-localiser les régions d'intérêt avant et après le traitement. Cela est dû au fait que la graisse hépatique est distribuée de manière inégale dans tout le foie.

De manière cruciale, l'IRM-PDFF ne peut pas évaluer l'inflammation hépatique, le ballonnement cellulaire, la résolution de la NASH ou l'amélioration de la fibrose. Elle mesure uniquement la graisse.

À mesure que les données des essais s’accumulaient, les experts ont remarqué une amélioration variable de la stéatose hépatique selon les études. En utilisant les données d’imagerie par résonance magnétique avec pondération en différence de phase (MRI-PDFF) et d’histologie appariées issues de l’essai MOZART, les chercheurs ont constaté qu’à un seuil de réduction relative de 30 % de la MRI-PDFF, les patients présentaient des probabilités significativement plus élevées d’une amélioration de 2 points du score d'activité de la NAFLD (NAS) sur l’histologie hépatique. Ces résultats nécessitent une validation supplémentaire, qui est en cours dans un contexte multicentrique. Une teneur plus élevée en graisse hépatique à la base chez les patients sans fibrose a également été associée à des probabilités significativement plus élevées de progression de la fibrose. Cela suggère que la graisse hépatique pourrait avoir une valeur pronostique, en particulier au début du processus de cicatrisation.

Les méthodes d'estimation de l'IRM-PDFF sont désormais approuvées par la FDA et disponibles commercialement sur les scanners de plusieurs fabricants, dont GE Healthcare, Siemens et Philips, ce qui les rend plus accessibles sur les machines plus récentes.

Diagnostic de la NASH : Approches basées sur le sang

De nombreux biomarqueurs sériques ont été étudiés pour diagnostiquer la NASH, mais la cytokératine (CK)-18 est de loin la plus largement étudiée. Les fragments de CK-18 sont libérés lorsque les cellules hépatiques subissent une apoptose (mort cellulaire programmée) par l'action de l'enzyme caspase 3. Ils peuvent être mesurés dans le sérum par immunoessai.

Deux essais existent : l'essai immunoenzymatique M30 mesure les fragments K18 clivés par la caspase et détecte l'apoptose, une caractéristique de la stéatohépatite ; l'essai M65 détecte la mort cellulaire totale.

L'étude initiale de Feldstein et ses collègues a rapporté que les niveaux circulants de CK-18 prédisaient la NASH chez les patients NAFLD avec un AUROC de 0,83, une sensibilité de 0,75 et une spécificité de 0,81 à une valeur de CK-18 d'environ 250 U/L. De nombreuses études ultérieures ont confirmé ces résultats, bien que dans des populations relativement petites. Deux méta-analyses ont trouvé que la CK-18 avait un AUROC groupé de 0,82 (IC 95 %, 0,76–0,88) pour prédire la NASH, avec une sensibilité médiane de 66 %–78 % et une spécificité de 82 %–87 %.

Cependant, la CK-18 présente plusieurs problèmes :

• Aucun test clinique commercialement disponible
• Sensibilité limitée au niveau du patient individuel
• Une variabilité considérable des seuils suggérés et de la précision diagnostique entre les études, ce qui rend le choix du seuil difficile

Ces limites ont restreint l'utilité clinique du CK-18. Pour augmenter la sensibilité, certains chercheurs ont combiné le CK-18 avec d'autres marqueurs tels que les niveaux de sFas, l'acide urique, l'adiponectine et la réistin (le panel « diagnostics NASH »). D'autres ont combiné l'ALT avec la présence du syndrome métabolique (le « Modèle Nice »).

D'autres modèles prédictifs combinant des données cliniques et biologiques ont été proposés pour le diagnostic de la NASH, notamment :

• HAIR — hypertension artérielle, augmentation de l'ALT et résistance à l'insuline
• Score de Palekar — âge, sexe, AST, IMC, rapport AST/ALT et acide hyaluronique
• Score de Gholam — AST et diabète sucré
• oxNASH — rapport hydroxyacide 13-hydroxyl-octadécadiénoïque/acide linoléique, âge, IMC et AST
• Score NAFIC — ferritine, insuline et collagène de type IV 7s
• NashTest — une formule propriétaire incluant 12 variables (âge, sexe, taille, poids, triglycérides, cholestérol, α2-macroglobuline, apolipoprotéine A1, haptoglobine, γ-glutamyltransférase, ALT, AST et bilirubine totale)

Dans une méta-analyse réalisée par le développeur du test, portant sur 494 patients obèses avec une prévalence de NASH de 17,2 %, l'AUROC pondéré du NashTest était de 0,84. Cependant, la plupart de ces modèles reposent sur des populations petites et fortement sélectionnées (fréquemment des patients atteints d'obésité morbide) et n'ont pas été validées en externe.

De nouvelles approches génétiques ont également été proposées. Celles-ci incluent les polymorphismes nucléotidiques simples (petites variations génétiques) situés dans le gène PNPLA3, tels que :

• Le Score NASH — génotype PNPLA3, AST et insuline à jeun
• Le Score NASH ClinLipMet — glutamate, isoleucine, glycine, lysophosphatidylcholine 16:0, phosphoéthanolamine 40:6, AST, insuline à jeun et génotype PNPLA3

L'expression des ARN non codants, en particulier les microARN tels que le miR-122, est également à l'étude. À ce jour, toutefois, les informations fournies par ces marqueurs n'ont eu qu'une utilité clinique modérée.

Le message principal des auteurs : aucun marqueur sérique actuellement disponible ne peut différencier la NASH de la stéatose simple avec une sensibilité et une spécificité élevées. Cependant, la combinaison de différentes approches peut améliorer la précision diagnostique.

Ce que cela signifie pour les patients

Si l'on vous a dit que vous souffrez d'une maladie du foie gras, le point le plus important à comprendre est que la plupart des personnes atteintes de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) ne développent jamais de problèmes hépatiques graves. Le risque est concentré chez ceux qui ont une NASH associée à une fibrose avancée.

Cela signifie que l'objectif des tests n'est pas de diagnostiquer le « foie gras » — l'échographie le fait souvent facilement. L'objectif est de répondre à deux questions plus difficiles : y a-t-il une inflammation active et y a-t-il un cicatrisation significative ?

Plusieurs points pratiques découlent de cette revue :

• Les scores de fibrose basés sur le sang (tels que FIB-4 ou le score de fibrose NAFLD) sont largement disponibles et peuvent être appliqués à plus de 95 % des patients. Ils constituent une première étape raisonnable, mais ils ne sont pas spécifiques au foie et doivent être interprétés avec prudence.
• L'élastographie transiente à contrôle des vibrations (TE) avec CAP est la méthode de mesure de la rigidité la plus utilisée dans le monde et peut fournir des informations sur la graisse et la rigidité lors d'une seule visite.
• Les techniques basées sur l'IRM (IRM-PDFF et MRE) sont plus précises pour mesurer la graisse que la CAP, et l'IRM-PDFF est approuvée par la FDA et de plus en plus disponible.
• La biopsie hépatique reste le seul examen permettant d'évaluer pleinement l'inflammation et le ballonnement, mais elle n'est plus pratique comme outil de dépistage systématique.

Les patients doivent également savoir que leur santé métabolique est importante. L'obésité, le diabète de type 2, l'hypercholestérolémie et l'hypertension artérielle accompagnent fréquemment la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), et les événements cardiovasculaires — et non les maladies du foie — sont la principale cause de décès dans cette population.

Limites de la recherche

La revue est honnête quant aux lacunes des preuves disponibles.

La plupart des études sur la CAP dans la NAFLD étaient de petite taille — moins de 100 patients — et ont inclus des populations hétérogènes avec des indices de masse corporelle (IMC) et des taux de diabète variables. Cela explique probablement pourquoi différentes études proposent des valeurs seuil différentes.

Seules deux études ont comparé directement les versions M-probe et XL-probe de la CAP, et elles ont divergé sur les valeurs seuil. Les comparaisons entre la CAP et l'échographie se limitent à deux études. Les données longitudinales sur la CAP ne font que d'émerger.

Pour les biomarqueurs sanguins, la plupart des modèles de prédiction de la NASH ont été développés dans de petits groupes hautement sélectionnés, en particulier des patients souffrant d'obésité morbide, et n'ont pas été validés de manière externe.

La CK-18, le marqueur sanguin de la NASH le plus étudié, ne dispose pas de test clinique commercialement disponible et présente une variabilité importante des valeurs seuil suggérées selon les études.

L'IRM-PDFF, bien que très précise pour la graisse, ne peut pas évaluer l'inflammation, le ballonnement, la résolution de la NASH ou l'amélioration de la fibrose. La constatation selon laquelle une réduction relative de 30 % de l'IRM-PDFF prédit une amélioration histologique nécessite encore d'être validée.

Les auteurs notent également qu'il reste beaucoup à faire pour établir des stratégies de dépistage rentables pour la NASH, la fibrose avancée et la cirrhose.

Recommandations et prochaines étapes

Sur la base de cette revue, les cliniciens et les chercheurs devraient considérer ce qui suit :

1. Utiliser les outils non invasifs en séquence, et non isolément. Les auteurs soulignent que la combinaison de différentes approches améliore la précision diagnostique, en particulier pour la NASH.
2. S'appuyer sur la mesure de la rigidité pour le pronostic. La grande étude longitudinale de 4 282 patients a montré que la rigidité hépatique — et non la sévérité de la stéatose — prédit indépendamment les événements liés au foie.
3. Préférer l'IRM-PDFF à la CAP lorsque une quantification précise de la graisse est nécessaire, en particulier dans les essais cliniques, car l'IRM-PDFF a surpassé la CAP dans toutes les comparaisons directes.
4. Poursuivre l'utilisation de l'échographie comme première imagerie pour les adultes à risque, conformément aux directives européennes, tout en reconnaissant ses limites en cas d'obésité et dans la détection de faibles niveaux de graisse.
5. Valider la CAP dans la NAFLD avec la sonde XL, car la taille du corps affecte ses performances.
6. Prioriser la recherche sur les stratégies de dépistage rentables et sur la validation externe des modèles sanguins de NASH.

Les auteurs soulignent également une priorité plus large : il reste beaucoup à faire pour établir des voies de dépistage pratiques et abordables pour les grandes populations. En attendant, la combinaison de tests sanguins facilement disponibles, d'élastographie et — le cas échéant — de techniques basées sur l'IRM offre la meilleure alternative disponible à la biopsie hépatique.

Questions fréquemment posées

Ai-je besoin d'une biopsie hépatique pour savoir si je souffre d'une maladie du foie gras ?

Pas nécessairement. La biopsie hépatique est invasive, coûteuse et peut manquer de détecter la fibrose car elle ne prélève qu'une petite partie du foie. Comme environ 1 milliard de personnes dans le monde souffrent d'un foie gras, la biopsie n'est pas pratique pour tout le monde. Les médecins utilisent désormais des tests sanguins, l'élastographie par ultrasons et des techniques basées sur l'IRM pour évaluer la graisse et la fibrose sans recourir à une biopsie.

Quelle est la différence entre la NAFLD et la NASH ?

La NAFLD signifie la présence de graisse dans le foie sans autre cause telle qu'une consommation excessive d'alcool. La NASH est la forme active, définie au microscope par une inflammation lobulaire et un ballonnement des hépatocytes (cellules hépatiques enflées et endommagées). La NASH est associée à une progression plus rapide de la fibrose et touche environ 1,5 % à 6,5 % de la population générale. La plupart des personnes atteintes de NAFLD ne développent jamais de problèmes hépatiques graves.

Que signifient réellement mes résultats de test sanguin pour la fibrose hépatique ?

Des scores tels que le FIB-4 ou le NAFLD Fibrosis Score estiment la fibrose à partir de valeurs sanguines de routine. Ils peuvent être appliqués à plus de 95 % des patients et constituent une première étape raisonnable. Mais ils ne sont pas spécifiques au foie, donc d'autres affections peuvent fausser les résultats. Ils doivent être interprétés avec prudence et nécessitent souvent d'être combinés à des examens d'imagerie.

Quelle est la précision de l'élastographie par ultrasons (FibroScan) pour la graisse et la fibrose hépatiques ?

L'élastographie transitoire contrôlée par vibration (TE) mesure la rigidité du foie et, avec le CAP, estime la graisse en une seule visite. Dans une méta-analyse de 2 735 patients, le CAP a détecté de la graisse dans plus de 33 % des cellules hépatiques avec un AUROC de 0,86. Cependant, le CAP ne peut pas séparer de manière fiable les grades de graisse adjacents, et l'IRM-PDFF l'a surpassé dans des comparaisons directes.

L'IRM-PDFF est-elle meilleure que d'autres tests pour mesurer la graisse hépatique ?

Dans plusieurs études, l'IRM-PDFF a mesuré la graisse hépatique avec plus de précision que le CAP. Par exemple, chez 78 patients américains atteints de NAFLD, l'IRM-PDFF avait un AUROC de 0,99 contre 0,85 pour le CAP. L'IRM-PDFF est approuvée par la FDA et de plus en plus disponible. Cependant, elle ne mesure que la graisse et ne peut pas évaluer l'inflammation, le ballonnement, la résolution de la NASH ou l'amélioration de la fibrose.

Un test sanguin peut-il indiquer si je souffre de NASH (inflammation hépatique active) ?

Aucun marqueur sanguin actuellement disponible ne peut distinguer de manière fiable la NASH de la stéatose simple. La cytokératine-18 est la plus étudiée, avec un AUROC moyen de 0,82 dans deux méta-analyses, mais elle ne dispose pas de test commercial et présente des seuils variables. La combinaison de différentes approches non invasives peut améliorer la précision diagnostique, mais la biopsie hépatique reste le seul test qui évalue pleinement l'inflammation.

On m'a dit que je souffrais d'une maladie du foie gras — quand devrais-je demander un deuxième avis pour savoir si j'ai une NASH ou de la fibrose ?

Un deuxième avis mérite d'être considéré lorsque les questions clés sont de savoir si vous avez une inflammation active (NASH) et une fibrose significative. La plupart des personnes atteintes d'un foie gras ne développent jamais de problèmes hépatiques graves. Le risque est concentré dans ces deux constatations. Les scores de fibrose basés sur le sang tels que le FIB-4 ou le NAFLD Fibrosis Score constituent une première étape raisonnable mais ne sont pas spécifiques au foie. Aucun marqueur sérique ne peut séparer la NASH de la stéatose simple avec une sensibilité et une spécificité élevées. La mesure de la rigidité prédit indépendamment les événements liés au foie, il est donc important de la confirmer. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Authors: Laurent Castera, Mireen Friedrich-Rust, and Rohit Loomba

Author affiliations: Department of Hepatology, Hôpital Beaujon, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Unité Mixte de Recherche 1149, University of Paris-VII, Clichy, France; Department of Internal Medicine 1, Division of Gastroenterology, Hepatology, Goethe University Hospital, Frankfurt, Germany; Nonalcoholic Fatty Liver Disease Research Center, Division of Gastroenterology, Department of Medicine, University of California at San Diego, La Jolla, California

Published in: Gastroenterology, April 2019; volume 156, issue 5, pages 1264–1281.e4. doi:10.1053/j.gastro.2018.12.036

Keywords: NAFLD; Steatosis; NASH; Fibrosis; Noninvasive; VCTE; CAP; MRI-PDFF; MRE; Serum Biomarkers; ARFI; SWE

Disclosure: The authors disclosed relationships with multiple pharmaceutical and device companies, including AbbVie, Echosens, Intercept, Gilead, Siemens, and others. One author is a co-founder of Liponexus Inc.

Cet article à destination des patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs.