Enfermedad hepática en la EHGNA: guía para el paciente sobre las pruebas no invasivas y lo que significan para su atención

Tabla de contenidos

• Puntos clave
• Antecedentes: por qué la enfermedad por hígado graso es tan importante
• Las dos preguntas críticas que los médicos deben responder
• Cómo funcionan las pruebas no invasivas: dos enfoques diferentes
• Biomarcadores séricos: fortalezas y debilidades
• Técnicas de imagen: explicación de la elastografía
• Diagnóstico y clasificación de la esteatosis (grasa hepática)
• Ultrasonografía convencional para la grasa hepática
• Parámetro de atenuación controlada (CAP)
• Fracción de grasa por densidad de protones por resonancia magnética (MRI-PDFF)
• Diagnóstico de la EHNA: enfoques basados en sangre
• Qué significa esto para los pacientes
• Limitaciones de la investigación
• Recomendaciones y próximos pasos
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• La EHGNA afecta a alrededor de 1 000 millones de personas en todo el mundo, pero solo quienes tienen EHNA y fibrosis avanzada enfrentan el riesgo más alto de complicaciones hepáticas graves.
• La biopsia hepática es invasiva, costosa y propensa al error de muestreo, lo que la hace poco práctica para evaluar a cada paciente en riesgo.
• Las puntuaciones basadas en sangre como FIB-4 están ampliamente disponibles, pero no son específicas del hígado, por lo que los resultados deben interpretarse con cuidado.
• En un metaanálisis de 2 735 pacientes, el parámetro de atenuación controlada detectó grasa en más del 33% de las células hepáticas con un AUROC de 0.86.
• En 78 pacientes estadounidenses con EHGNA, la MRI-PDFF midió la grasa con mayor precisión que el parámetro de atenuación controlada (AUROC 0.99 frente a 0.85).

Antecedentes: por qué la enfermedad por hígado graso es tan importante

La enfermedad por hígado graso no alcohólico (EHGNA) es una afección en la que la grasa se acumula en el hígado por razones distintas al consumo excesivo de alcohol. Afecta a alrededor de una cuarta parte de la población general en todo el mundo. A modo de comparación, eso es aproximadamente 1 000 millones de personas a nivel global.

Dentro de este gran grupo, un subconjunto más pequeño tiene la forma activa y progresiva llamada esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). La EHNA se define por cambios específicos visibles bajo un microscopio: inflamación lobulillar (inflamación dispersa a través del tejido hepático) y balonización hepatocitaria (células hepáticas que se hinchan y dañan). La EHNA se asocia con una progresión más rápida de la fibrosis (cicatrización) y afecta aproximadamente al 1.5% a 6.5% de la población general.

La EHGNA rara vez ocurre sola. Con frecuencia se acompaña de afecciones metabólicas. La revisión informa estas tasas de afecciones coexistentes entre las personas con EHGNA:

• Obesidad: 51% (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 41%–61%) — aproximadamente 1 de cada 2 pacientes
• Diabetes mellitus tipo 2: 22% (IC del 95 %, 18%–28%) — aproximadamente 1 de cada 5 pacientes
• Hiperlipidemia (grasas/colesterol altos en sangre): 69% (IC del 95 %, 50%–83%) — aproximadamente 7 de cada 10 pacientes
• Hipertensión arterial (presión arterial alta): 39% (IC del 95 %, 33%–46%) — aproximadamente 4 de cada 10 pacientes
• Síndrome metabólico (un conjunto de estos factores de riesgo): 42% (IC del 95 %, 30%–56%) — aproximadamente 4 de cada 10 pacientes

La causa más común de muerte en pacientes con EHGNA es la enfermedad cardiovascular (enfermedad del corazón y de los vasos sanguíneos), independientemente de otras afecciones metabólicas. Aun así, la EHGNA se está convirtiendo en una causa importante de enfermedad relacionada con el hígado. Esto incluye cirrosis (cicatrización permanente del hígado), enfermedad hepática en etapa terminal, carcinoma hepatocelular (cáncer de hígado) y la necesidad de trasplante hepático. Los autores proyectan que la EHGNA se convertirá en la razón principal de trasplante hepático en los Estados Unidos dentro de la próxima década.

Las cifras de mortalidad son sorprendentes. Entre los pacientes con EHGNA en general, la muerte específica del hígado ocurre a una tasa de 0.77 por 1000 personas-año, y la muerte por cualquier causa ocurre a 11.77 por 1000 personas-año. Entre los pacientes con EHNA, esas tasas aumentan a 15.44 por 1000 personas-año para la muerte específica del hígado y 25.56 por 1000 personas-año para la muerte por cualquier causa. En términos sencillos: los pacientes con EHNA mueren por causas relacionadas con el hígado aproximadamente 20 veces más a menudo que la población general con EHGNA.

La gran mayoría de los pacientes con EHGNA, sin embargo, nunca progresará a una enfermedad grave. Solo una minoría —aquellos con EHNA y fibrosis hepática avanzada (cicatrización hepática significativa)— tiene el mayor riesgo de desarrollar complicaciones de la enfermedad hepática crónica. Se ha demostrado repetidamente que la fibrosis avanzada es el principal factor determinante de los resultados a largo plazo y de la muerte.

Las dos preguntas críticas que los médicos deben responder

Debido a que muchas personas tienen EHGNA pero relativamente pocas sufrirán consecuencias graves, los médicos enfrentan dos preguntas esenciales al evaluar a un paciente:

1. ¿Tiene este paciente EHNA, o simplemente esteatosis simple (grasa en el hígado sin inflamación significativa)?
2. ¿Tiene este paciente fibrosis hepática avanzada (cicatrización significativa)?

Hasta ahora, la biopsia hepática ha sido el estándar de referencia para responder a ambas preguntas. Pero la biopsia tiene inconvenientes bien conocidos. Es invasiva (requiere una aguja a través de la piel hasta el hígado). Conlleva complicaciones raras pero potencialmente mortales. Tiene poca aceptación entre los pacientes. Está sujeta a la variabilidad del muestreo, es decir, la pequeña muestra tomada puede no representar todo el hígado. Y es costosa.

Dado el enorme número de pacientes en riesgo en todo el mundo, evaluar a cada uno con una biopsia es simplemente impracticable. Esta brecha ha impulsado una intensa investigación durante la última década sobre alternativas no invasivas. Esta revisión resume el estado actual de esas herramientas y ofrece orientación experta sobre cómo podrían usarse en la práctica clínica.

Cómo funcionan las pruebas no invasivas: dos enfoques diferentes

Los métodos no invasivos se dividen en dos grandes categorías y se basan en principios fundamentalmente diferentes.

El primero es el enfoque «biológico». Se basa en medir biomarcadores (proteínas específicas, enzimas u otras moléculas) en muestras de sangre. Estos marcadores reflejan procesos biológicos vinculados a la esteatohepatitis no alcohólica o al estadio de la fibrosis.

El segundo es el enfoque «físico». Se basa en medir la rigidez hepática mediante elastografía, una técnica que envía un pequeño pulso mecánico o vibración al hígado y mide la rapidez con la que viaja. Un tejido hepático más rígido generalmente significa más cicatrización. La elastografía puede basarse en ultrasonido o en resonancia magnética.

Los dos enfoques son complementarios, pero miden cosas diferentes. La rigidez hepática es una propiedad física genuina e intrínseca del tejido hepático. Los biomarcadores séricos, por el contrario, reflejan una mezcla de parámetros clínicos y sanguíneos que se correlacionan con la esteatohepatitis no alcohólica o el estadio de fibrosis, pero no son estrictamente específicos del hígado.

Biomarcadores séricos: fortalezas y debilidades

Se han desarrollado muchas herramientas basadas en sangre. Estas incluyen modelos predictivos para diagnosticar o clasificar la esteatosis (como el índice de hígado graso). Incluyen modelos para estadificar la fibrosis (como el Índice de fibrosis de la EHGNA (NFS)). Incluyen medidas directas del daño de las células hepáticas (como los fragmentos circulantes de queratina 18) para distinguir la esteatohepatitis no alcohólica de la esteatosis simple. También incluyen medidas directas de fibrosis (como PIIINP o Pro-C3) para identificar la fibrosis avanzada.

Algunas puntuaciones son específicas de la enfermedad por hígado graso no alcohólico, por ejemplo, la puntuación BARD y el Índice de fibrosis de la EHGNA (NFS). Otras se diseñaron originalmente para la hepatitis C y luego se aplicaron a la enfermedad por hígado graso no alcohólico. Estas incluyen la relación AST/ALT (relación aspartato transaminasa/alanina transaminasa), el APRI (índice de relación aspartato transaminasa/plaquetas) y FIB-4. Algunas son fórmulas patentadas (FibroTest, Fibrometer, Hepascore y la puntuación Enhanced Liver Fibrosis [ELF]), pero la mayoría no están patentadas y están disponibles gratuitamente.

Las ventajas prácticas de las pruebas de biomarcadores en sangre son considerables:

• Alta aplicabilidad: más del 95% de los pacientes pueden someterse a la prueba
• Buena reproducibilidad entre laboratorios
• Potencial de amplia disponibilidad (muchas no están patentadas)

Pero existen desventajas reales. Ninguno de estos marcadores es específico del hígado, por lo que los resultados pueden verse distorsionados por otras afecciones que el paciente pueda tener. Esto significa que los médicos deben interpretar los resultados de manera crítica en lugar de tomarlos al pie de la letra.

Técnicas de imagen: la elastografía explicada

La elastografía se presenta en dos familias: basada en ultrasonido y basada en resonancia magnética. La elastografía basada en ultrasonido detecta la velocidad de ondas de cizallamiento microscópicas (pequeñas ondulaciones laterales) inducidas en el tejido hepático. La elastografía basada en resonancia magnética utiliza un escáner de resonancia magnética para hacer el mismo trabajo. De cualquier manera, la velocidad de la onda se convierte en una medición de rigidez hepática (LSM), expresada en kilopascales (kPa) o en metros por segundo.

La elastografía transitoria controlada por vibración (TE) fue la técnica pionera basada en ultrasonido y sigue siendo la más utilizada en todo el mundo. Están surgiendo métodos de elastografía más nuevos que se integran directamente en las máquinas de ultrasonido convencionales. Estos incluyen:

• Elastografía de onda de cizallamiento puntual (pSWE), que incluye la imagen por impulso de fuerza de radiación acústica (ARFI)
• Elastografía por ondas de corte bidimensional (2D-SWE)

La elastografía transitoria y la elastografía por resonancia magnética (ERM) tienen una ventaja adicional en la enfermedad por hígado graso no alcohólico: el mismo equipo también puede determinar si hay grasa presente en el hígado. Para la elastografía transitoria, esto se hace con el parámetro de atenuación controlada (CAP). Para la ERM, se hace calculando la fracción de grasa de densidad protónica (PDFF).

Diagnóstico y clasificación de la esteatosis (grasa hepática)

Se han propuesto varias puntuaciones basadas en sangre para detectar la grasa hepática. Estas incluyen el SteatoTest, el índice de hígado graso, el índice de esteatosis hepática, el producto de acumulación de lípidos, el índice de EHNA y la puntuación de grasa hepática NAFLD.

Un problema clave es que estas puntuaciones son difíciles de comparar directamente, porque fueron diseñadas y validadas contra diferentes estándares de referencia: biopsia hepática, ultrasonografía o espectroscopia por resonancia magnética. En una comparación retrospectiva, los investigadores aplicaron el índice de hígado graso, la puntuación de grasa hepática NAFLD y el índice de esteatosis hepática al mismo grupo de 324 pacientes con sospecha de enfermedad por hígado graso no alcohólico que se habían sometido a una biopsia hepática. Sus valores de AUROC (área bajo la curva ROC, una medida de precisión diagnóstica, donde 1.0 es perfecto) para detectar esteatosis por encima del 5% fueron similares: 0.83, 0.80 y 0.81, respectivamente.

Los autores señalan, sin embargo, que estas puntuaciones no han ganado mucha popularidad en la práctica, porque añaden poco más allá de lo que el examen clínico de rutina, las pruebas de laboratorio y las imágenes ya proporcionan.

Ultrasonido convencional para la grasa hepática

La ultrasonografía convencional es el método de imagen más utilizado para diagnosticar la esteatosis hepática. Está ampliamente disponible, bien establecida, es bien tolerada y económica. Las características típicas incluyen hiperecogenicidad (una apariencia más brillante en comparación con el riñón derecho), atenuación distal (la señal de ultrasonido se desvanece a medida que pasa a través de la grasa) y áreas de preservación focal.

El grado de grasa se puede clasificar subjetivamente como leve, moderado o grave, o con puntuaciones ecográficas ordinales. En un gran metaanálisis de 34 estudios y 2,815 pacientes con sospecha o enfermedad hepática conocida, el ultrasonido mostró una sensibilidad combinada del 85% (IC del 95 %, 80%–89%) y una especificidad del 93% (IC del 95 %, 87%–97%) para distinguir el hígado graso de moderado a grave de la ausencia de esteatosis, utilizando la biopsia hepática como referencia.

A pesar de estas cifras, el ultrasonido tiene límites claros en la práctica. La mayoría de los médicos solo registran si la esteatosis está presente o ausente. El ultrasonido solo puede detectar esteatosis cuando el contenido de grasa hepática está aproximadamente por encima del 2.5% al 20%, lo que significa que se puede pasar por alto un número significativo de pacientes cuya enfermedad comienza con un 5% de grasa hepática. La precisión también disminuye en pacientes con obesidad o enfermedad renal coexistente. Los enfoques cuantitativos de ultrasonido más nuevos han mostrado mejores resultados. Aun así, las guías europeas para el manejo de la enfermedad por hígado graso no alcohólico recomiendan el ultrasonido como la prueba de imagen de primera elección para adultos en riesgo.

Parámetro de atenuación controlada (CAP)

El CAP es una función incorporada en las máquinas de elastografía transitoria. El CAP mide cuánta energía de ultrasonido es atenuada (absorbida) por la grasa hepática. El CAP proporciona una estimación del contenido de grasa al mismo tiempo que se mide la rigidez.

En el estudio original del CAP de 115 pacientes con enfermedad hepática crónica (solo el 15% tenía enfermedad por hígado graso no alcohólico), el CAP detectó esteatosis ≥11%, ≥33% y ≥66% con AUROC de 0.91, 0.95 y 0.89, respectivamente.

Un metaanálisis más grande de datos de pacientes individuales agrupó 19 estudios que utilizaban la sonda M, cubriendo 2,735 pacientes, de los cuales 537 tenían enfermedad por hígado graso no alcohólico (19.6%). Para esteatosis ≥11%, ≥33% y ≥66%, los AUROC fueron 0.82, 0.86 y 0.88; las sensibilidades fueron 0.69, 0.77 y 0.88; y las especificidades fueron 0.82, 0.81 y 0.78. Los autores propusieron puntos de corte óptimos de:

• 248 dB/m (IC del 95 %, 237–261 dB/m) para esteatosis ≥11%
• 268 dB/m (IC del 95 %, 257–284 dB/m) para esteatosis ≥33%
• 280 dB/m (IC del 95 %, 268–294 dB/m) para esteatosis ≥66%

Los valores de CAP están influenciados por varios factores, incluyendo la presencia de enfermedad por hígado graso no alcohólico, la diabetes y el índice de masa corporal (IMC). Utilizando la PDFF por resonancia magnética como referencia, un grupo sugirió 288 dB/m como el punto de corte óptimo para detectar un 5% o más de grasa hepática.

Una limitación importante es que el CAP no puede separar de manera fiable los grados adyacentes de esteatosis, porque los resultados se superponen entre grados. La mayoría de los estudios de CAP en enfermedad por hígado graso no alcohólico han sido pequeños (menos de 100 pacientes) con tasas mixtas de IMC y diabetes, lo que ayuda a explicar la variación en los puntos de corte propuestos. Un hallazgo consistente: el punto de corte vinculado a la esteatosis significativa (grasa en más del 33% de las células hepáticas) está casi siempre por encima de 250 dB/m.

La mayoría de los estudios utilizaron la sonda M. En un estudio multicéntrico reciente de EE. UU. que utilizó la sonda XL en 393 pacientes con enfermedad por hígado graso no alcohólico, el CAP tuvo un AUROC de 0.76 para detectar esteatosis por encima del 5%, con un valor predictivo positivo del 96% en un punto de corte de 263 dB/m. Sin embargo, su precisión para separar la esteatosis ≥33% y ≥66% fue subóptima.

Solo dos estudios han comparado las sondas M y XL directamente con la biopsia como referencia, y los resultados fueron contradictorios. Uno (236 pacientes occidentales con enfermedad hepática crónica, IMC medio de 24.4 ± 6.3 kg/m²) encontró un rendimiento y puntos de corte similares. El otro (57 pacientes chinos con EHGNA, IMC medio de 30.2 ± 5.0 kg/m²) encontró un rendimiento similar, pero valores de corte más altos con la sonda XL.

Dos estudios compararon el parámetro de atenuación controlada con ultrasonido contra la biopsia: uno en 72 pacientes con enfermedad hepática crónica, el otro en 366 pacientes con hepatitis B crónica. Ambos encontraron que el parámetro de atenuación controlada fue superior para detectar y clasificar la esteatosis. Pero el parámetro de atenuación controlada sobreestimó la esteatosis con mucha más frecuencia que el ultrasonido (30.5% vs 12.4%; P < .05).

Tres estudios compararon el parámetro de atenuación controlada con la fracción de grasa por densidad de protones por resonancia magnética o la espectroscopía por resonancia magnética para clasificar la esteatosis, utilizando la biopsia como referencia. El parámetro de atenuación controlada fue superado en cada ocasión. En un estudio de 78 pacientes estadounidenses con EHGNA, la fracción de grasa por densidad de protones por resonancia magnética fue mejor que el parámetro de atenuación controlada para diagnosticar todos los grados de esteatosis (AUROC 0.99 vs 0.85; P = .0091). Resultados similares aparecieron en 127 pacientes japoneses y 55 pacientes holandeses con EHGNA.

Un gran estudio longitudinal siguió a 4,282 pacientes que tenían tanto una medición confiable de rigidez hepática como al menos 10 mediciones exitosas del parámetro de atenuación controlada. Ni la presencia ni la gravedad de la esteatosis hepática predijeron eventos relacionados con el hígado, cáncer o eventos cardiovasculares a corto plazo. Por el contrario, la rigidez hepática y la causa subyacente de la enfermedad hepática predijeron de forma independiente los eventos relacionados con el hígado. Los análisis de subgrupos de pacientes con hepatitis viral (hepatitis B: 37.0%; hepatitis C: 2.9%) y EHGNA (40.7% de toda la cohorte) mostraron resultados similares.

Los autores concluyen que el parámetro de atenuación controlada es una técnica prometedora en el punto de atención para la cuantificación rápida y estandarizada de la grasa. Pero necesita una mejor validación en la EHGNA con la sonda XL. La fracción de grasa por densidad de protones por resonancia magnética lo supera, y las comparaciones con el ultrasonido —aún la herramienta de primera línea más utilizada— siguen siendo limitadas.

Fracción de grasa por densidad de protones por resonancia magnética (MRI-PDFF)

La espectroscopía por resonancia magnética se ha utilizado en varios estudios epidemiológicos grandes. Con el desarrollo de la fracción de grasa por densidad de protones por resonancia magnética, la cuantificación de la grasa hepática se ha vuelto mucho más práctica tanto en entornos de investigación como clínicos.

Varios estudios de un solo centro mostraron que la fracción de grasa por densidad de protones por resonancia magnética rastrea de manera útil los cambios en la grasa hepática durante un período de 24 semanas cuando se combina con la espectroscopía por resonancia magnética y la histología hepática. Estos estudios sugirieron que la fracción de grasa por densidad de protones por resonancia magnética era más sensible que la biopsia hepática para detectar cambios en la grasa hepática, un hallazgo notable, ya que la biopsia es el estándar de oro tradicional. Estos resultados se han confirmado desde entonces en estudios multicéntricos tanto en adultos como en niños.

El cambio longitudinal en la fracción de grasa por densidad de protones por resonancia magnética se correlaciona muy fuertemente con el cambio longitudinal en la fracción de grasa por espectroscopía por resonancia magnética, con coeficientes de correlación que van de 0.96 a 0.99, cuando ambas mediciones en cada punto de tiempo se co-localizan meticulosamente (se toman exactamente de la misma región del hígado).

Varios ensayos de fase temprana de esteatohepatitis no alcohólica han adoptado la fracción de grasa por densidad de protones por resonancia magnética como un criterio de valoración para probar la eficacia de los fármacos. El ensayo MOZART significa Resonancia Magnética y Elastografía en Ezetimiba Versus Placebo para la Evaluación de la Respuesta al Tratamiento en la Esteatohepatitis No Alcohólica. El ensayo MOZART demostró la necesidad de co-localizar las regiones de interés antes y después del tratamiento. Esto se debe a que la grasa hepática se distribuye de manera desigual en todo el hígado.

Fundamentalmente, la fracción de grasa por densidad de protones por resonancia magnética no puede evaluar la inflamación hepática, la balonización, la resolución de la esteatohepatitis no alcohólica o la mejora de la fibrosis. Solo mide la grasa.

A medida que se acumularon los datos de los ensayos, los expertos notaron un rango de mejora de la grasa hepática en los estudios. Utilizando datos pareados de fracción de grasa por densidad de protones por resonancia magnética e histología del ensayo MOZART, los investigadores encontraron que en un umbral de una reducción relativa del 30% en la fracción de grasa por densidad de protones por resonancia magnética, los pacientes comenzaron a mostrar probabilidades significativamente más altas de una mejora de 2 puntos en el índice de actividad de la EHGNA (NAS) en la histología hepática. Estos hallazgos requieren una mayor validación, que está en curso en un entorno multicéntrico. Un mayor contenido de grasa hepática basal en pacientes sin fibrosis también se ha relacionado con probabilidades significativamente más altas de progresión de la fibrosis. Esto sugiere que la grasa hepática puede tener un significado pronóstico, especialmente al principio del proceso de cicatrización.

Los métodos de estimación de la fracción de grasa por densidad de protones por resonancia magnética ahora están aprobados por la FDA y están disponibles comercialmente en escáneres de varios proveedores, incluidos GE Healthcare, Siemens y Philips, lo que los hace más accesibles en máquinas más nuevas.

Diagnóstico de la esteatohepatitis no alcohólica: enfoques basados en sangre

Se han investigado muchos biomarcadores séricos para diagnosticar la esteatohepatitis no alcohólica, pero la citoqueratina (CK)-18 es, con mucho, la más estudiada. Los fragmentos de CK-18 se liberan cuando las células hepáticas experimentan apoptosis (muerte celular programada) a través de la acción de la enzima caspasa 3. Se pueden medir en suero mediante inmunoensayo.

Existen dos ensayos: el ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas M30 mide los fragmentos de K18 escindidos por caspasa y detecta la apoptosis, un sello distintivo de la esteatohepatitis; el ensayo M65 detecta la muerte celular total.

El estudio inicial de Feldstein y colegas informó que los niveles circulantes de CK-18 predijeron la esteatohepatitis no alcohólica en pacientes con EHGNA con un AUROC de 0.83, una sensibilidad de 0.75 y una especificidad de 0.81 a un valor de CK-18 de aproximadamente 250 U/L. Muchos estudios posteriores confirmaron estos resultados, aunque en poblaciones relativamente pequeñas. Dos metaanálisis encontraron que la CK-18 tenía un AUROC combinado de 0.82 (IC del 95 %, 0.76–0.88) para predecir la esteatohepatitis no alcohólica, con una sensibilidad mediana de 66%–78% y una especificidad de 82%–87%.

Sin embargo, la CK-18 tiene varios problemas:

• No hay una prueba clínica disponible comercialmente
• Sensibilidad limitada a nivel de paciente individual
• Existe una variabilidad considerable en los puntos de corte sugeridos y en la precisión diagnóstica entre los estudios, lo que dificulta la selección de un umbral.

Estas limitaciones han restringido la utilidad clínica de la CK-18. Para aumentar la sensibilidad, algunos investigadores combinaron la CK-18 con otros marcadores como los niveles de sFas, el ácido úrico, la adiponectina y la resistina (el panel de «diagnóstico de EHNA»). Otros combinaron la ALT más la presencia de síndrome metabólico (el «Modelo de Niza»).

Se han propuesto otros modelos predictivos que combinan datos clínicos y de laboratorio para el diagnóstico de la EHNA, entre ellos:

• HAIR: hipertensión arterial, ALT elevada y resistencia a la insulina
• Puntuación de Palekar: edad, sexo, AST, IMC, cociente AST/ALT y ácido hialurónico
• Puntuación de Gholam: AST y diabetes mellitus
• oxNASH: cociente ácido 13-hidroxiloctadecadienoico/ácido linoleico, edad, IMC y AST
• Puntuación NAFIC: ferritina, insulina y colágeno tipo IV 7s
• NashTest: una fórmula patentada que incluye 12 variables (edad, sexo, altura, peso, triglicéridos, colesterol, α2-macroglobulina, apolipoproteína A1, haptoglobina, γ-glutamiltransferasa, ALT, AST y bilirrubina total)

En un metaanálisis realizado por el desarrollador de la prueba, que incluyó a 494 pacientes con obesidad y una prevalencia de EHNA del 17,2 %, el AUROC ponderado del NashTest fue de 0,84. Sin embargo, la mayoría de estos modelos se basan en poblaciones pequeñas y muy seleccionadas (con frecuencia pacientes con obesidad mórbida) y no han sido validados externamente.

También se han propuesto enfoques genéticos más recientes. Entre ellos se incluyen los polimorfismos de un solo nucleótido (pequeñas variaciones genéticas) localizados en el gen PNPLA3, como:

• La puntuación NASH: genotipo de PNPLA3, AST e insulina en ayunas
• La puntuación NASH ClinLipMet: glutamato, isoleucina, glicina, lisofosfatidilcolina 16:0, fosfoetanolamina 40:6, AST, insulina en ayunas y genotipo de PNPLA3

También se está estudiando la expresión de ARN no codificantes, específicamente microARN como el miR-122. Sin embargo, hasta ahora, la información que proporcionan estos marcadores ha tenido solo una utilidad clínica moderada.

La conclusión de los autores: ningún marcador sérico disponible actualmente puede diferenciar la EHNA de la esteatosis simple con una sensibilidad y especificidad altas. Sin embargo, la combinación de diferentes enfoques puede mejorar la precisión diagnóstica.

Qué significa esto para los pacientes

Si le han dicho que tiene enfermedad por hígado graso, lo más importante que debe comprender es que la mayoría de las personas con EHGNA nunca desarrollan problemas hepáticos graves. El riesgo se concentra en quienes tienen EHNA más fibrosis avanzada.

Esto significa que el objetivo de las pruebas no es diagnosticar el «hígado graso»; la ecografía a menudo lo hace fácilmente. El objetivo es responder a dos preguntas más difíciles: ¿hay inflamación activa? y ¿hay cicatrización significativa?

De esta revisión se derivan varios puntos prácticos:

• Las puntuaciones de fibrosis basadas en sangre (como el FIB-4 o el Índice de fibrosis de la EHGNA (NFS)) están ampliamente disponibles y pueden aplicarse a más del 95 % de los pacientes. Son un primer paso razonable, pero no son específicas del hígado y deben interpretarse con cuidado.
• Elastografía transitoria controlada por vibración (TE) con CAP es la medición de rigidez más utilizada en todo el mundo y puede proporcionar información tanto sobre la grasa como sobre la rigidez en una sola visita.
• Las técnicas basadas en resonancia magnética (MRI-PDFF y MRE) son más precisas para medir la grasa que el CAP, y la MRI-PDFF está aprobada por la FDA y cada vez más disponible.
• La biopsia hepática sigue siendo la única prueba que puede evaluar completamente la inflamación y la balonización, pero ya no es práctica como herramienta de detección sistemática.

Los pacientes también deben saber que su salud metabólica es importante. La obesidad, la diabetes mellitus tipo 2, el colesterol alto y la hipertensión arterial suelen acompañar a la EHGNA, y la enfermedad cardiovascular —no la enfermedad hepática— es la principal causa de muerte en esta población.

Limitaciones de la investigación

La revisión es franca acerca de las lagunas en la evidencia.

La mayoría de los estudios sobre el CAP en la EHGNA han sido pequeños —menos de 100 pacientes— e incluyeron poblaciones heterogéneas con índices de masa corporal y tasas de diabetes variables. Esto probablemente explica por qué diferentes estudios proponen diferentes puntos de corte.

Solo dos estudios han comparado directamente las versiones de sonda M y sonda XL del CAP, y no coincidieron en los valores de corte. Las comparaciones entre el CAP y la ultrasonografía se limitan a dos estudios. Los datos longitudinales sobre el CAP apenas están empezando a surgir.

En cuanto a los biomarcadores en sangre, la mayoría de los modelos de predicción de EHNA se desarrollaron en grupos pequeños y altamente seleccionados, en particular pacientes con obesidad mórbida, y no han sido validados externamente.

La CK-18, el marcador sanguíneo de EHNA más estudiado, carece de una prueba clínica disponible comercialmente y muestra una variabilidad sustancial en los puntos de corte sugeridos entre los estudios.

La MRI-PDFF, aunque es muy precisa para la grasa, no puede evaluar la inflamación, la balonización, la resolución de la EHNA ni la mejoría de la fibrosis. El hallazgo de que una reducción relativa del 30 % en la MRI-PDFF predice una mejoría histológica aún requiere validación.

Los autores también señalan que queda mucho trabajo por hacer para establecer estrategias rentables de detección de la EHNA, la fibrosis avanzada y la cirrosis.

Recomendaciones y próximos pasos

Con base en esta revisión, los médicos e investigadores deben considerar lo siguiente:

1. Utilizar las herramientas no invasivas en secuencia, no de forma aislada. Los autores enfatizan que la combinación de diferentes enfoques mejora la precisión diagnóstica, especialmente para la EHNA.
2. Apoyarse en la medición de la rigidez para el pronóstico. El gran estudio longitudinal de 4,282 pacientes encontró que la rigidez hepática —no la gravedad de la esteatosis— predijo de forma independiente los eventos relacionados con el hígado.
3. Preferir la MRI-PDFF sobre el CAP cuando se necesita una cuantificación precisa de la grasa, en particular en los ensayos clínicos, ya que la MRI-PDFF superó al CAP en todas las comparaciones directas.
4. Continuar utilizando la ultrasonografía como imagen de primera línea para los adultos en riesgo, de acuerdo con las guías europeas, reconociendo al mismo tiempo sus limitaciones en la obesidad y en la detección de niveles bajos de grasa.
5. Validar el CAP en la EHGNA con la sonda XL, ya que el tamaño corporal afecta su rendimiento.
6. Priorizar la investigación sobre estrategias de detección rentables y sobre la validación externa de los modelos de EHNA basados en sangre.

Los autores también enfatizan una prioridad más amplia: queda mucho trabajo por hacer para establecer vías prácticas y asequibles para el cribado de grandes poblaciones. Hasta entonces, la combinación de análisis de sangre fácilmente disponibles, elastografía y, cuando corresponda, técnicas basadas en resonancia magnética ofrece la mejor alternativa disponible a la biopsia hepática.

Preguntas frecuentes

¿Necesito una biopsia hepática para saber si tengo enfermedad por hígado graso?

No necesariamente. La biopsia hepática es invasiva, costosa y puede pasar por alto la cicatrización porque solo toma una muestra de una pequeña parte del hígado. Dado que alrededor de 1 000 millones de personas en todo el mundo tienen hígado graso, la biopsia no es práctica para todos. Los médicos ahora utilizan análisis de sangre, elastografía por ultrasonido y técnicas basadas en resonancia magnética para evaluar la grasa y la cicatrización sin necesidad de una biopsia.

¿Cuál es la diferencia entre la EHGNA y la EHNA?

La EHGNA significa grasa en el hígado sin otra causa, como el consumo excesivo de alcohol. La EHNA es la forma activa, definida bajo el microscopio por la inflamación lobulillar y la balonización hepatocitaria (células hepáticas inflamadas y dañadas). La EHNA está vinculada a una progresión más rápida de la fibrosis y afecta aproximadamente al 1.5 % al 6.5 % de la población general. La mayoría de las personas con EHGNA nunca desarrollan problemas hepáticos graves.

¿Qué significan realmente los resultados de mis análisis de sangre para la fibrosis hepática?

Puntuaciones como FIB-4 o el Índice de fibrosis de la EHGNA (NFS) estiman la cicatrización a partir de valores sanguíneos de rutina. Se pueden aplicar a más del 95 % de los pacientes y son un primer paso razonable. Pero no son específicas del hígado, por lo que otras afecciones pueden distorsionar los resultados. Deben interpretarse con cuidado y, a menudo, es necesario combinarlas con imágenes.

¿Qué tan precisa es la elastografía por ultrasonido (FibroScan) para la grasa y la cicatrización del hígado?

La elastografía transitoria controlada por vibración (TE) mide la rigidez del hígado y, con el parámetro de atenuación controlada (CAP), estima la grasa en una sola visita. En un metaanálisis de 2 735 pacientes, el CAP detectó grasa en más del 33 % de las células hepáticas con un AUROC de 0.86. Sin embargo, el CAP no puede separar de manera confiable los grados de grasa adyacentes, y la MRI-PDFF lo superó en comparaciones directas.

¿Es la MRI-PDFF mejor que otras pruebas para medir la grasa del hígado?

En varios estudios, la MRI-PDFF midió la grasa del hígado con mayor precisión que el CAP. Por ejemplo, en 78 pacientes estadounidenses con EHGNA, la MRI-PDFF tuvo un AUROC de 0.99 frente a 0.85 para el CAP. La MRI-PDFF está aprobada por la FDA y cada vez está más disponible. Sin embargo, solo mide la grasa y no puede evaluar la inflamación, la balonización, la resolución de la EHNA o la mejora de la fibrosis.

¿Puede un análisis de sangre decir si tengo EHNA (inflamación activa del hígado)?

Ningún marcador sanguíneo disponible actualmente puede distinguir de manera confiable la EHNA de la esteatosis simple. La citoqueratina-18 es la más estudiada, con un AUROC combinado de 0.82 en dos metaanálisis, pero carece de una prueba comercial y muestra puntos de corte variables. La combinación de diferentes enfoques no invasivos puede mejorar la precisión diagnóstica, pero la biopsia sigue siendo la única prueba que evalúa completamente la inflamación.

Me dijeron que tengo enfermedad por hígado graso: ¿cuándo debería buscar una segunda opinión sobre si tengo EHNA o cicatrización?

Vale la pena considerar una segunda opinión cuando las preguntas clave son si usted tiene inflamación activa (EHNA) y cicatrización significativa. La mayoría de las personas con hígado graso nunca desarrollan problemas hepáticos graves. El riesgo se concentra en esos dos hallazgos. Las puntuaciones de fibrosis basadas en sangre, como FIB-4 o el Índice de fibrosis de la EHGNA (NFS), son un primer paso razonable, pero no son específicas del hígado. Ningún marcador sérico puede separar la EHNA de la esteatosis simple con alta sensibilidad y especificidad. La medición de la rigidez predice de forma independiente los eventos relacionados con el hígado, por lo que confirmarla es importante. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones expertas e independientes.

Información de la fuente

Original article title: Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Authors: Laurent Castera, Mireen Friedrich-Rust, and Rohit Loomba

Author affiliations: Department of Hepatology, Hôpital Beaujon, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Unité Mixte de Recherche 1149, University of Paris-VII, Clichy, France; Department of Internal Medicine 1, Division of Gastroenterology, Hepatology, Goethe University Hospital, Frankfurt, Germany; Nonalcoholic Fatty Liver Disease Research Center, Division of Gastroenterology, Department of Medicine, University of California at San Diego, La Jolla, California

Published in: Gastroenterology, April 2019; volume 156, issue 5, pages 1264–1281.e4. doi:10.1053/j.gastro.2018.12.036

Keywords: NAFLD; Steatosis; NASH; Fibrosis; Noninvasive; VCTE; CAP; MRI-PDFF; MRE; Serum Biomarkers; ARFI; SWE

Disclosure: The authors disclosed relationships with multiple pharmaceutical and device companies, including AbbVie, Echosens, Intercept, Gilead, Siemens, and others. One author is a co-founder of Liponexus Inc.

Este artículo amigable para el paciente se basa en investigaciones revisadas por pares.