Doença Hepática na DHGNA: Um Guia do Paciente para Testes Não Invasivos e o Que Isso Significa para o Seu Cuidado

Índice

• Pontos-Chave
• Contexto: Por Que a Doença Hepática Gordurosa Importa Tanto
• As Duas Perguntas Críticas que os Médicos Devem Responder
• Como Funciona o Teste Não Invasivo: Duas Abordagens Diferentes
• Biomarcadores Séricos: Pontos Fortes e Fracos
• Técnicas de Imagem: Elastografia Explicada
• Diagnosticando e Graduando a Esteatose (Gordura no Fígado)
• Ultrassonografia Convencional para Gordura no Fígado
• Parâmetro de Atenuação Controlada (CAP)
• Fração de Gordura por Densidade de Prótons na RM (MRI-PDFF)
• Diagnosticando EHNA: Abordagens Baseadas no Sangue
• O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações da Pesquisa
• Recomendações e Próximos Passos
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• A DHGNA afeta cerca de 1 bilhão de pessoas em todo o mundo, mas apenas aquelas com EHNA e fibrose avançada enfrentam o maior risco de complicações hepáticas graves.
• A biópsia hepática é invasiva, cara e propensa a erro de amostragem, tornando-a impraticável para avaliar todos os pacientes em risco.
• Escores baseados em sangue, como o FIB-4, estão amplamente disponíveis, mas não são específicos do fígado, portanto, os resultados devem ser interpretados com cautela.
• Em uma metanálise de 2.735 pacientes, o CAP detectou gordura em mais de 33% das células hepáticas com uma AUROC de 0,86.
• Em 78 pacientes americanos com DHGNA, a MRI-PDFF mediu a gordura com mais precisão do que o CAP (AUROC 0,99 vs 0,85).

Contexto: Por que a Doença Hepática Gordurosa é Tão Importante

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma condição na qual a gordura se acumula no fígado por motivos que não o consumo excessivo de álcool. Ela afeta cerca de um quarto da população geral em todo o mundo. Para comparação, isso representa aproximadamente 1 bilhão de pessoas globalmente.

Dentro desse grande grupo, um subconjunto menor apresenta a forma ativa e progressiva chamada esteato-hepatite não alcoólica (EHNA). A EHNA é definida por alterações específicas visíveis ao microscópio: inflamação lobular (inflamação dispersa pelo tecido hepático) e balonização hepatocitária (células do fígado que se tornam inchadas e danificadas). A EHNA está associada à progressão mais rápida da fibrose (cicatrização) e afeta aproximadamente 1,5% a 6,5% da população geral.

A DHGNA raramente ocorre isoladamente. Ela é frequentemente acompanhada por condições metabólicas. A revisão relata estas taxas de condições coexistentes entre pessoas com DHGNA:

• Obesidade: 51% (intervalo de confiança [IC] de 95%, 41%–61%) — cerca de 1 em cada 2 pacientes
• Diabetes tipo 2: 22% (IC de 95%, 18%–28%) — cerca de 1 em cada 5 pacientes
• Hiperlipidemia (gorduras/colesterol elevados no sangue): 69% (IC de 95%, 50%–83%) — cerca de 7 em cada 10 pacientes
• Hipertensão arterial: 39% (IC de 95%, 33%–46%) — cerca de 4 em cada 10 pacientes
• Síndrome metabólica (um conjunto desses fatores de risco): 42% (IC de 95%, 30%–56%) — cerca de 4 em cada 10 pacientes

A causa mais comum de morte em pacientes com DHGNA é a doença cardiovascular (doença do coração e dos vasos sanguíneos), independentemente de outras condições metabólicas. Mesmo assim, a DHGNA está se tornando uma das principais causas de doença relacionada ao fígado. Isso inclui cirrose (cicatrização permanente do fígado), doença hepática em estágio terminal, carcinoma hepatocelular (câncer de fígado) e a necessidade de transplante de fígado. Os autores projetam que a DHGNA se tornará a principal razão para transplante de fígado nos Estados Unidos na próxima década.

Os números de mortalidade são impressionantes. Entre os pacientes com DHGNA em geral, a morte específica por doença hepática ocorre a uma taxa de 0,77 por 1000 pessoas-ano, e a morte por qualquer causa ocorre a 11,77 por 1000 pessoas-ano. Entre os pacientes com EHNA, essas taxas saltam para 15,44 por 1000 pessoas-ano para morte específica por doença hepática e 25,56 por 1000 pessoas-ano para morte por qualquer causa. Em termos simples: pacientes com EHNA morrem de causas relacionadas ao fígado cerca de 20 vezes mais frequentemente do que a população geral com DHGNA.

A grande maioria dos pacientes com DHGNA, no entanto, nunca progredirá para doença grave. Apenas uma minoria — aqueles com EHNA e fibrose hepática avançada (cicatrização significativa do fígado) — carrega o maior risco de desenvolver complicações da doença hepática crônica. A fibrose avançada tem sido repetidamente demonstrada como o principal fator determinante dos desfechos de longo prazo e da morte.

As Duas Perguntas Críticas que os Médicos Devem Responder

Como muitas pessoas têm DHGNA, mas relativamente poucas sofrerão consequências graves, os médicos enfrentam duas perguntas essenciais ao avaliar um paciente:

1. Este paciente tem EHNA ou apenas esteatose simples (gordura no fígado sem inflamação significativa)?
2. Este paciente tem fibrose hepática avançada (cicatrização significativa)?

Até agora, a biópsia hepática tem sido o padrão-ouro para responder a ambas as perguntas. Mas a biópsia tem desvantagens bem conhecidas. É invasiva (requer uma agulha através da pele até o fígado). Apresenta complicações raras, mas potencialmente fatais. Tem baixa aceitabilidade entre os pacientes. Está sujeita à variabilidade amostral — o que significa que a pequena amostra coletada pode não representar o fígado inteiro. E é cara.

Dado o enorme número de pacientes em risco em todo o mundo, avaliar cada um com uma biópsia é simplesmente impraticável. Essa lacuna impulsionou intensa pesquisa na última década por alternativas não invasivas. Esta revisão resume o estado atual dessas ferramentas e oferece orientação especializada sobre como elas poderiam ser usadas na prática clínica.

Como Funciona o Teste Não Invasivo: Duas Abordagens Diferentes

Os métodos não invasivos se dividem em duas grandes categorias e são baseados em princípios fundamentalmente diferentes.

A primeira é a abordagem "biológica". Ela se baseia na medição de biomarcadores — proteínas, enzimas ou outras moléculas específicas — em amostras de sangue. Esses marcadores refletem processos biológicos ligados à EHNA ou ao estágio da fibrose.

A segunda é a abordagem "física". Ela se baseia na medição da rigidez do fígado usando elastografia, uma técnica que envia um pequeno pulso mecânico ou vibração para o fígado e mede a velocidade com que ele se propaga. Tecido hepático mais rígido geralmente significa mais cicatrização. A elastografia pode ser baseada em ultrassom ou em ressonância magnética.

As duas abordagens são complementares, mas medem coisas diferentes. A rigidez hepática é uma propriedade física genuína e intrínseca do tecido hepático. Os biomarcadores séricos, por outro lado, refletem uma mistura de parâmetros clínicos e sanguíneos que se correlacionam com o estágio de EHNA ou fibrose — mas não são estritamente específicos do fígado.

Biomarcadores Séricos: Pontos Fortes e Fracos

Muitas ferramentas baseadas em sangue foram desenvolvidas. Elas incluem modelos preditivos para diagnosticar ou graduar a esteatose (como o Índice de Fígado Gorduroso). Incluem modelos para estadiar a fibrose (como o Escore de Fibrose da DHGNA). Incluem medidas diretas de dano às células hepáticas (como fragmentos circulantes de queratina 18) para distinguir EHNA de esteatose simples. Também incluem medidas diretas de fibrose (como PIIINP ou Pro-C3) para identificar fibrose avançada.

Alguns escores são específicos para DHGNA — por exemplo, o escore BARD e o Escore de fibrose da DHGNA (NFS). Outros foram originalmente projetados para hepatite C e posteriormente aplicados à DHGNA. Estes incluem a relação AST/ALT (relação aspartato transaminase para alanina transaminase), o APRI (Índice de Relação Aspartato Transaminase para Plaquetas) e o FIB-4. Alguns são fórmulas proprietárias (FibroTest, Fibrometer, Hepascore e o escore Enhanced Liver Fibrosis [ELF]), mas a maioria não é patenteada e está disponível gratuitamente.

As vantagens práticas dos testes de biomarcadores sanguíneos são consideráveis:

• Alta aplicabilidade — mais de 95% dos pacientes podem realizar o teste
• Boa reprodutibilidade entre laboratórios
• Potencial para ampla disponibilidade (muitos não são patenteados)

Mas existem desvantagens reais. Nenhum desses marcadores é específico do fígado, portanto os resultados podem ser distorcidos por outras condições que o paciente possa ter. Isso significa que os médicos devem interpretar os resultados de forma crítica, em vez de aceitá-los pelo valor aparente.

Técnicas de Imagem: Elastografia Explicada

A elastografia vem em duas famílias: baseada em ultrassom e baseada em ressonância magnética. A elastografia baseada em ultrassom detecta a velocidade de ondas de cisalhamento microscópicas (pequenas ondulações laterais) induzidas no tecido hepático. A elastografia baseada em ressonância magnética usa um aparelho de ressonância magnética para fazer o mesmo trabalho. De qualquer forma, a velocidade da onda é convertida em uma medida de rigidez hepática (LSM), expressa em quilopascais (kPa) ou em metros por segundo.

A elastografia transitória controlada por vibração (TE) foi a técnica pioneira baseada em ultrassom e continua sendo a mais amplamente utilizada em todo o mundo. Métodos de elastografia mais recentes estão agora surgindo e são incorporados diretamente em aparelhos de ultrassom convencionais. Estes incluem:

• Elastografia por onda de cisalhamento pontual (pSWE), que inclui a imagem por impulso de força de radiação acústica (ARFI)
• Elastografia por onda de cisalhamento bidimensional (2D-SWE)

A ET e a elastografia por ressonância magnética (ERM) têm uma vantagem adicional na DHGNA: o mesmo aparelho também pode determinar se há gordura no fígado. Para a ET, isso é feito com o parâmetro de atenuação controlada (CAP). Para a ERM, é feito calculando a fração de gordura por densidade de prótons (PDFF).

Diagnóstico e Graduação da Esteatose (Gordura no Fígado)

Vários escores baseados em sangue foram propostos para detectar gordura no fígado. Estes incluem o SteatoTest, o Índice de Fígado Gorduroso, o Índice de Esteatose Hepática, o produto de acumulação lipídica, o Índice de NASH e o Escore de Gordura Hepática da DHGNA.

Um problema fundamental é que esses escores são difíceis de comparar diretamente, porque foram desenhados e validados contra diferentes padrões de referência: biópsia hepática, ultrassonografia ou espectroscopia por ressonância magnética. Em uma comparação retrospectiva, pesquisadores aplicaram o Índice de Fígado Gorduroso, o Escore de Gordura Hepática da DHGNA e o Índice de Esteatose Hepática ao mesmo grupo de 324 pacientes com suspeita de DHGNA que haviam sido submetidos a biópsia hepática. Seus valores de AUROC (área sob a curva ROC — uma medida de acurácia diagnóstica, onde 1,0 é perfeito) para detectar esteatose acima de 5% foram semelhantes: 0,83, 0,80 e 0,81, respectivamente.

Os autores observam, no entanto, que esses escores não ganharam muita popularidade na prática, porque acrescentam pouco além do que o exame clínico de rotina, os exames laboratoriais e os exames de imagem já fornecem.

Ultrassonografia Convencional para Gordura no Fígado

A ultrassonografia convencional é o método de imagem mais comumente utilizado para diagnosticar esteatose hepática. É amplamente disponível, bem estabelecida, bem tolerada e de baixo custo. As características típicas incluem hiperecogenicidade (uma aparência mais brilhante em comparação com o rim direito), atenuação distal (o sinal de ultrassom enfraquecendo à medida que passa pela gordura) e áreas de preservação focal.

O grau de gordura pode ser pontuado subjetivamente como leve, moderado ou grave, ou com escores ultrassonográficos ordinais. Em uma grande metanálise de 34 estudos e 2.815 pacientes com suspeita ou doença hepática conhecida, a ultrassonografia mostrou uma sensibilidade combinada de 85% (IC de 95%, 80%–89%) e especificidade de 93% (IC de 95%, 87%–97%) para distinguir fígado gorduroso moderado a grave de ausência de esteatose, usando a biópsia hepática como referência.

Apesar desses números, a ultrassonografia tem limites claros na prática. A maioria dos clínicos registra apenas se a esteatose está presente ou ausente. A ultrassonografia só consegue detectar esteatose quando o conteúdo de gordura hepática está aproximadamente acima de 2,5% a 20%, o que significa que um número significativo de pacientes cuja doença começa com 5% de gordura hepática pode não ser detectado. A acurácia também diminui em pacientes com obesidade ou doença renal coexistente. Abordagens quantitativas mais recentes de ultrassom mostraram melhores resultados. Mesmo assim, as diretrizes europeias para o manejo da DHGNA recomendam a ultrassonografia como o exame de imagem de primeira escolha para adultos em risco.

Parâmetro de Atenuação Controlada (CAP)

O CAP é um recurso incorporado aos aparelhos de elastografia transitória. O CAP mede quanta energia de ultrassom é atenuada (absorvida) pela gordura hepática. O CAP fornece uma estimativa do conteúdo de gordura ao mesmo tempo em que a rigidez é medida.

No estudo original do CAP com 115 pacientes com doença hepática crônica (apenas 15% tinham DHGNA), o CAP detectou esteatose ≥11%, ≥33% e ≥66% com AUROCs de 0,91, 0,95 e 0,89, respectivamente.

Uma metanálise maior com dados individuais de pacientes reuniu 19 estudos usando a sonda M, abrangendo 2.735 pacientes, dos quais 537 tinham DHGNA (19,6%). Para esteatose ≥11%, ≥33% e ≥66%, as AUROCs foram 0,82, 0,86 e 0,88; as sensibilidades foram 0,69, 0,77 e 0,88; e as especificidades foram 0,82, 0,81 e 0,78. Os autores propuseram pontos de corte ideais de:

• 248 dB/m (IC de 95%, 237–261 dB/m) para esteatose ≥11%
• 268 dB/m (IC de 95%, 257–284 dB/m) para esteatose ≥33%
• 280 dB/m (IC de 95%, 268–294 dB/m) para esteatose ≥66%

Os valores de CAP são influenciados por vários fatores, incluindo a presença de DHGNA, diabetes e índice de massa corporal (IMC). Usando a PDFF por RM como referência, um grupo sugeriu 288 dB/m como o ponto de corte ideal para detectar 5% ou mais de gordura hepática.

Uma limitação importante é que o CAP não consegue separar de forma confiável graus adjacentes de esteatose, porque os resultados se sobrepõem entre os graus. A maioria dos estudos de CAP na DHGNA foi pequena (menos de 100 pacientes) com taxas mistas de IMC e diabetes, o que ajuda a explicar a variação nos pontos de corte propostos. Um achado consistente: o ponto de corte associado à esteatose significativa (gordura em mais de 33% das células hepáticas) está quase sempre acima de 250 dB/m.

A maioria dos estudos usou a sonda M. Em um estudo multicêntrico recente nos EUA usando a sonda XL em 393 pacientes com DHGNA, o CAP teve uma AUROC de 0,76 para detectar esteatose acima de 5%, com um valor preditivo positivo de 96% em um ponto de corte de 263 dB/m. No entanto, sua acurácia para separar esteatose ≥33% e ≥66% foi subótima.

Apenas dois estudos compararam diretamente as sondas M e XL com a biópsia como referência, e os resultados foram conflitantes. Um deles (236 pacientes ocidentais com doença hepática crônica, IMC médio de 24,4 ± 6,3 kg/m²) encontrou desempenho e pontos de corte semelhantes. O outro (57 pacientes chineses com DHGNA, IMC médio de 30,2 ± 5,0 kg/m²) encontrou desempenho semelhante, mas valores de corte mais altos com a sonda XL.

Dois estudos compararam a CAP com ultrassonografia contra a biópsia: um em 72 pacientes com doença hepática crônica, o outro em 366 pacientes com hepatite B crônica. Ambos consideraram a CAP superior para detectar e classificar a esteatose. Mas a CAP superestimou a esteatose com muito mais frequência do que a ultrassonografia (30,5% vs 12,4%; P < 0,05).

Três estudos compararam a CAP com a MRI-PDFF ou a espectroscopia por ressonância magnética (ERM) para classificar a esteatose, usando a biópsia como referência. A CAP teve desempenho inferior em todas as ocasiões. Em um estudo com 78 pacientes americanos com DHGNA, a MRI-PDFF foi melhor que a CAP para diagnosticar todos os graus de esteatose (AUROC 0,99 vs 0,85; P = 0,0091). Resultados semelhantes apareceram em 127 pacientes japoneses e 55 pacientes holandeses com DHGNA.

Um grande estudo longitudinal acompanhou 4.282 pacientes que tinham tanto uma medida confiável de rigidez hepática quanto pelo menos 10 medidas de CAP bem-sucedidas. Nem a presença nem a gravidade da esteatose hepática previram eventos relacionados ao fígado, câncer ou eventos cardiovasculares no curto prazo. Em contraste, a rigidez hepática e a causa subjacente da doença hepática previram de forma independente eventos relacionados ao fígado. Análises de subgrupos de pacientes com hepatite viral (hepatite B: 37,0%; hepatite C: 2,9%) e DHGNA (40,7% de toda a coorte) mostraram resultados semelhantes.

Os autores concluem que a CAP é uma técnica promissora de point-of-care para quantificação rápida e padronizada de gordura. Mas precisa de melhor validação na DHGNA com a sonda XL. A MRI-PDFF a supera, e as comparações com a ultrassonografia — ainda a ferramenta de primeira linha mais amplamente utilizada — permanecem limitadas.

Fração de Gordura por Densidade de Prótons por RM (MRI-PDFF)

A espectroscopia por ressonância magnética tem sido usada em vários grandes estudos epidemiológicos. Com o desenvolvimento da MRI-PDFF, a quantificação da gordura hepática tornou-se muito mais prática tanto em ambientes de pesquisa quanto clínicos.

Vários estudos de centro único mostraram que a MRI-PDFF rastreia de forma útil as mudanças na gordura hepática durante um período de 24 semanas quando combinada com ERM e histologia hepática. Esses estudos sugeriram que a MRI-PDFF era mais sensível do que a biópsia hepática na detecção de mudanças na gordura hepática — um achado notável, uma vez que a biópsia é o padrão-ouro tradicional. Esses resultados foram desde então confirmados em estudos multicêntricos em adultos e crianças.

A mudança longitudinal na MRI-PDFF correlaciona-se muito fortemente com a mudança longitudinal na ERM-PDFF, com coeficientes de correlação variando de 0,96 a 0,99, quando ambas as medidas em cada ponto de tempo são meticulosamente co-localizadas (obtidas exatamente da mesma região do fígado).

Vários ensaios de fase inicial de EHNA adotaram a MRI-PDFF como um desfecho para testar a eficácia de medicamentos. O ensaio MOZART significa Magnetic Resonance Imaging and Elastography in Ezetimibe Versus Placebo for the Assessment of Response to Treatment in NASH. O ensaio MOZART demonstrou a necessidade de co-localizar regiões de interesse antes e depois do tratamento. Isso ocorre porque a gordura hepática é distribuída de forma desigual por todo o fígado.

Crucialmente, a MRI-PDFF não pode avaliar inflamação hepática, balonização, resolução da EHNA ou melhora na fibrose. Ela mede apenas gordura.

À medida que os dados dos ensaios se acumulavam, os especialistas notaram uma gama de melhora na gordura hepática entre os estudos. Usando dados pareados de MRI-PDFF e histologia do ensaio MOZART, os pesquisadores descobriram que em um limiar de uma redução relativa de 30% na MRI-PDFF, os pacientes começaram a mostrar chances significativamente maiores de uma melhora de 2 pontos no escore de atividade da DHGNA (NAS) na histologia hepática. Esses achados requerem validação adicional, que está em andamento em um ambiente multicêntrico. Um maior conteúdo de gordura hepática basal em pacientes sem fibrose também foi associado a chances significativamente maiores de progressão da fibrose. Isso sugere que a gordura hepática pode ter significado prognóstico, especialmente no início do processo de cicatrização.

Os métodos de estimativa da MRI-PDFF agora são aprovados pela FDA e estão comercialmente disponíveis em scanners de vários fornecedores, incluindo GE Healthcare, Siemens e Philips, tornando-os mais acessíveis em máquinas mais novas.

Diagnosticando EHNA: Abordagens Baseadas em Sangue

Muitos biomarcadores séricos foram investigados para o diagnóstico de EHNA, mas a citoqueratina (CK)-18 é de longe o mais amplamente estudado. Fragmentos de CK-18 são liberados quando as células do fígado sofrem apoptose (morte celular programada) através da ação da enzima caspase 3. Eles podem ser medidos no soro por imunoensaio.

Existem dois ensaios: o ensaio de imunoabsorção enzimática M30 mede fragmentos de K18 clivados pela caspase e detecta a apoptose, uma marca registrada da esteato-hepatite; o ensaio M65 detecta a morte celular total.

O estudo inicial de Feldstein e colegas relatou que os níveis circulantes de CK-18 previram EHNA em pacientes com DHGNA com uma AUROC de 0,83, uma sensibilidade de 0,75 e uma especificidade de 0,81 em um valor de CK-18 de cerca de 250 U/L. Muitos estudos subsequentes confirmaram esses resultados, embora em populações relativamente pequenas. Duas metanálises encontraram que a CK-18 tinha uma AUROC combinada de 0,82 (IC de 95%, 0,76–0,88) para prever EHNA, com sensibilidade mediana de 66%–78% e especificidade de 82%–87%.

No entanto, a CK-18 tem vários problemas:

• Nenhum teste clínico comercialmente disponível
• Sensibilidade limitada no nível individual do paciente
• Considerável variabilidade nos pontos de corte sugeridos e na acurácia diagnóstica entre os estudos, dificultando a seleção de limiares

Essas limitações restringiram a utilidade clínica da CK-18. Para aumentar a sensibilidade, alguns pesquisadores combinaram a CK-18 com outros marcadores, como níveis de sFas, ácido úrico, adiponectina e resistina (o painel "NASH diagnostics"). Outros combinaram ALT mais a presença de síndrome metabólica (o "Nice Model").

Outros modelos preditivos que combinam dados clínicos e laboratoriais foram propostos para o diagnóstico de EHNA, incluindo:

• HAIR — hipertensão arterial, ALT aumentada e resistência à insulina
• Escore de Palekar — idade, sexo, AST, IMC, relação AST/ALT e ácido hialurônico
• Escore de Gholam — AST e diabetes mellitus
• oxNASH — relação ácido 13-hidroxil-octadecadienoico/ácido linoleico, idade, IMC e AST
• Escore NAFIC — ferritina, insulina e colágeno tipo IV 7s
• NashTest — uma fórmula proprietária que inclui 12 variáveis (idade, sexo, altura, peso, triglicérides, colesterol, α2-macroglobulina, apolipoproteína A1, haptoglobina, γ-glutamiltransferase, ALT, AST e bilirrubina total)

Em uma metanálise realizada pelo desenvolvedor do teste, abrangendo 494 pacientes obesos com uma prevalência de EHNA de 17,2%, a AUROC ponderada do NashTest foi de 0,84. No entanto, a maioria desses modelos depende de populações pequenas e altamente selecionadas (frequentemente pacientes com obesidade mórbida) e não foi validada externamente.

Abordagens genéticas mais recentes também foram propostas. Elas incluem polimorfismos de nucleotídeo único (pequenas variações genéticas) localizados no gene PNPLA3, como:

• O Escore NASH — genótipo PNPLA3, AST e insulina de jejum
• O Escore NASH ClinLipMet — glutamato, isoleucina, glicina, lisofosfatidilcolina 16:0, fosfoetanolamina 40:6, AST, insulina de jejum e genótipo PNPLA3

Também está em estudo a expressão de RNAs não codificantes, especificamente microRNAs como o miR-122. Até o momento, no entanto, as informações fornecidas por esses marcadores tiveram apenas utilidade clínica moderada.

A conclusão dos autores: nenhum marcador sérico atualmente disponível pode diferenciar EHNA de esteatose simples com alta sensibilidade e especificidade. No entanto, a combinação de diferentes abordagens pode melhorar a acurácia diagnóstica.

O Que Isso Significa para os Pacientes

Se você foi informado de que tem doença hepática gordurosa, o mais importante a entender é que a maioria das pessoas com DHGNA nunca desenvolve problemas hepáticos graves. O risco está concentrado naqueles que têm EHNA mais fibrose avançada.

Isso significa que o objetivo dos exames não é diagnosticar "fígado gorduroso" — a ultrassonografia geralmente faz isso facilmente. O objetivo é responder a duas perguntas mais difíceis: há inflamação ativa e há cicatrização significativa?

Vários pontos práticos decorrem desta revisão:

• Escores de fibrose baseados em sangue (como FIB-4 ou o Escore de Fibrose da DHGNA) estão amplamente disponíveis e podem ser aplicados a mais de 95% dos pacientes. Eles são um primeiro passo razoável, mas não são específicos do fígado e devem ser interpretados com cuidado.
• Elastografia transitória controlada por vibração (TE) com CAP é a medida de rigidez mais amplamente utilizada no mundo e pode fornecer informações tanto sobre gordura quanto sobre rigidez em uma única consulta.
• Técnicas baseadas em ressonância magnética (MRI-PDFF e MRE) são mais precisas para medir gordura do que a CAP, e a MRI-PDFF é aprovada pela FDA e está cada vez mais disponível.
• A biópsia hepática continua sendo o único exame que pode avaliar completamente a inflamação e a balonização hepatocitária, mas não é mais prática como ferramenta de triagem de rotina.

Os pacientes também devem saber que sua saúde metabólica é importante. Obesidade, diabetes mellitus tipo 2, colesterol alto e hipertensão arterial comumente acompanham a doença hepática gordurosa não alcoólica, e a doença cardiovascular — não a doença hepática — é a principal causa de morte nessa população.

Limitações da Pesquisa

A revisão é franca sobre as lacunas nas evidências.

A maioria dos estudos de CAP na doença hepática gordurosa não alcoólica tem sido pequena — menos de 100 pacientes — e incluiu populações heterogêneas com IMC e taxas de diabetes variáveis. Isso provavelmente explica por que diferentes estudos propõem diferentes pontos de corte.

Apenas dois estudos compararam diretamente as versões de sonda M e sonda XL da CAP, e eles discordaram sobre os valores de corte. As comparações entre CAP e ultrassonografia estão limitadas a dois estudos. Dados longitudinais sobre a CAP estão apenas começando a surgir.

Para biomarcadores sanguíneos, a maioria dos modelos de predição de esteato-hepatite não alcoólica foi desenvolvida em grupos pequenos e altamente selecionados, particularmente pacientes com obesidade mórbida, e não foram validados externamente.

A CK-18, o marcador sanguíneo de esteato-hepatite não alcoólica mais estudado, carece de um teste clínico disponível comercialmente e mostra variabilidade substancial nos pontos de corte sugeridos entre os estudos.

A MRI-PDFF, embora altamente precisa para gordura, não pode avaliar inflamação, balonização hepatocitária, resolução de esteato-hepatite não alcoólica ou melhora da fibrose. A descoberta de que uma redução relativa de 30% na MRI-PDFF prediz melhora histológica ainda requer validação.

Os autores também observam que ainda há muito trabalho a ser feito para estabelecer estratégias de custo-efetivas para triagem de esteato-hepatite não alcoólica, fibrose avançada e cirrose.

Recomendações e Próximos Passos

Com base nesta revisão, clínicos e pesquisadores devem considerar o seguinte:

1. Usar ferramentas não invasivas em sequência, não isoladamente. Os autores enfatizam que combinar diferentes abordagens melhora a precisão diagnóstica, especialmente para esteato-hepatite não alcoólica.
2. Confiar na medida de rigidez para prognóstico. O grande estudo longitudinal de 4.282 pacientes descobriu que a rigidez hepática — não a gravidade da esteatose — predisse independentemente eventos relacionados ao fígado.
3. Preferir MRI-PDFF em vez de CAP quando a quantificação precisa de gordura for necessária, particularmente em ensaios clínicos, uma vez que a MRI-PDFF superou a CAP em todas as comparações diretas.
4. Continuar usando a ultrassonografia como imagem de primeira linha para adultos em risco, consistente com as diretrizes europeias, reconhecendo suas limitações na obesidade e na detecção de baixos níveis de gordura.
5. Validar a CAP na doença hepática gordurosa não alcoólica com a sonda XL, uma vez que o tamanho corporal afeta seu desempenho.
6. Priorizar pesquisas sobre estratégias de triagem custo-efetivas e sobre a validação externa de modelos sanguíneos de esteato-hepatite não alcoólica.

Os autores também enfatizam uma prioridade mais ampla: ainda há muito trabalho a ser feito para estabelecer vias práticas e acessíveis para o rastreamento de grandes populações. Até lá, a combinação de exames de sangue prontamente disponíveis, elastografia e — quando apropriado — técnicas baseadas em ressonância magnética oferece a melhor alternativa disponível à biópsia hepática.

Perguntas Frequentes

Preciso de uma biópsia hepática para saber se tenho doença hepática gordurosa?

Não necessariamente. A biópsia hepática é invasiva, cara e pode não detectar cicatrizes porque coleta apenas uma pequena parte do fígado. Como cerca de 1 bilhão de pessoas em todo o mundo têm fígado gorduroso, a biópsia é impraticável para todos. Os médicos agora usam exames de sangue, elastografia por ultrassom e técnicas baseadas em ressonância magnética para avaliar gordura e cicatrizes sem uma biópsia.

Qual é a diferença entre DHGNA e EHNA?

DHGNA significa gordura no fígado sem outra causa, como uso excessivo de álcool. EHNA é a forma ativa, definida ao microscópio por inflamação lobular e balonização hepatocitária (células hepáticas inchadas e danificadas). A EHNA está ligada à progressão mais rápida da fibrose e afeta aproximadamente 1,5% a 6,5% da população em geral. A maioria das pessoas com DHGNA nunca desenvolve problemas hepáticos graves.

O que os resultados dos meus exames de sangue para fibrose hepática realmente significam?

Escores como FIB-4 ou o Escore de Fibrose da DHGNA (NFS) estimam a cicatrização a partir de valores sanguíneos de rotina. Eles podem ser aplicados a mais de 95% dos pacientes e são um primeiro passo razoável. Mas eles não são específicos do fígado, então outras condições podem distorcer os resultados. Eles devem ser interpretados com cuidado e muitas vezes precisam ser combinados com exames de imagem.

Quão precisa é a elastografia por ultrassom (FibroScan) para gordura e cicatrizes no fígado?

A elastografia transitória controlada por vibração (ET) mede a rigidez do fígado e, com o CAP, estima a gordura em uma única visita. Em uma metanálise de 2.735 pacientes, o CAP detectou gordura em mais de 33% das células do fígado com uma AUROC de 0,86. No entanto, o CAP não consegue separar de forma confiável graus adjacentes de gordura, e a MRI-PDFF o superou em comparações diretas.

A MRI-PDFF é melhor do que outros exames para medir a gordura no fígado?

Em vários estudos, a MRI-PDFF mediu a gordura no fígado com mais precisão do que o CAP. Por exemplo, em 78 pacientes americanos com DHGNA, a MRI-PDFF teve uma AUROC de 0,99 versus 0,85 para o CAP. A MRI-PDFF é aprovada pela FDA e está cada vez mais disponível. No entanto, ela mede apenas a gordura e não pode avaliar inflamação, balonização, resolução da EHNA ou melhora da fibrose.

Um exame de sangue pode dizer se tenho EHNA (inflamação ativa do fígado)?

Nenhum marcador sanguíneo atualmente disponível pode distinguir de forma confiável a EHNA da esteatose simples. A citoqueratina-18 é a mais estudada, com uma AUROC combinada de 0,82 em duas metanálises, mas não possui um teste comercial e mostra pontos de corte variáveis. A combinação de diferentes abordagens não invasivas pode melhorar a precisão diagnóstica, mas a biópsia continua sendo o único exame que avalia completamente a inflamação.

Fui informado de que tenho doença hepática gordurosa — quando devo buscar uma segunda opinião sobre se tenho EHNA ou cicatrizes?

Vale a pena considerar uma segunda opinião quando as perguntas-chave são se você tem inflamação ativa (EHNA) e cicatrização significativa. A maioria das pessoas com fígado gorduroso nunca desenvolve problemas hepáticos graves. O risco está concentrado nesses dois achados. Escores de fibrose baseados em sangue, como FIB-4 ou o Escore de Fibrose da DHGNA (NFS), são um primeiro passo razoável, mas não são específicos do fígado. Nenhum marcador sérico pode separar a EHNA da esteatose simples com alta sensibilidade e especificidade. A medição da rigidez prediz independentemente eventos relacionados ao fígado, portanto, confirmá-la é importante. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article title: Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Authors: Laurent Castera, Mireen Friedrich-Rust, and Rohit Loomba

Author affiliations: Department of Hepatology, Hôpital Beaujon, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Unité Mixte de Recherche 1149, University of Paris-VII, Clichy, France; Department of Internal Medicine 1, Division of Gastroenterology, Hepatology, Goethe University Hospital, Frankfurt, Germany; Nonalcoholic Fatty Liver Disease Research Center, Division of Gastroenterology, Department of Medicine, University of California at San Diego, La Jolla, California

Published in: Gastroenterology, April 2019; volume 156, issue 5, pages 1264–1281.e4. doi:10.1053/j.gastro.2018.12.036

Keywords: NAFLD; Steatosis; NASH; Fibrosis; Noninvasive; VCTE; CAP; MRI-PDFF; MRE; Serum Biomarkers; ARFI; SWE

Disclosure: The authors disclosed relationships with multiple pharmaceutical and device companies, including AbbVie, Echosens, Intercept, Gilead, Siemens, and others. One author is a co-founder of Liponexus Inc.

Este artigo amigável ao paciente é baseado em pesquisa revisada por pares.