Können Frauen nach einem sentinelpositiven Brustkrebs sicher auf zusätzliche Lymphknotenoperationen verzichten? Die SENOMAC-Studie erklärt

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist
• Was frühere Studien gezeigt haben
• Studienmethoden: Wie die SENOMAC-Studie konzipiert ist
• Wer kann an dieser Studie teilnehmen?
• Patientinnen, die vor der Operation eine Chemotherapie erhalten
• Wie die Patientinnen randomisiert werden
• Fragebögen zur Lebensqualität
• Adjuvante Therapie (Behandlungen nach der Operation)
• Datenmanagement und Nachsorge
• Stichprobengröße und statistische Power
• Datenüberwachungsausschuss
• Verwendete statistische Methoden
• Klinische Implikationen für Patientinnen
• Studienlimitationen
• Empfehlungen für Patientinnen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Das Weglassen der kompletten axillären Lymphknotendissektion nach einem positiven Sentinelllymphknoten kann Armprobleme wie Schwellungen, Schmerzen und eingeschränkte Beweglichkeit reduzieren.
• Zwei frühere Studien fanden keinen signifikanten Überlebensvorteil durch die komplette axilläre Lymphknotendissektion, aber beide rekrutierten zu wenige Patienten, um kleine Unterschiede nachweisen zu können.
• Die SENOMAC-Studie schließt Patienten mit größeren Tumoren (T3), Mastektomie und neoadjuvanter Chemotherapie ein, die von früheren Studien weitgehend ausgeschlossen wurden.
• Wenn ein Sentinelllymphknoten eine Makrometastase enthält, haben etwa 50–65 % der Patienten bei weiteren entfernten Lymphknoten keinen zusätzlichen Krebsbefall.
• SENOMAC ist eine Nicht-Unterlegenheitsstudie, die nachweisen soll, dass das Weglassen der axillären Lymphknotendissektion nicht signifikant schlechter ist als die Standardoperation, sondern nicht, dass sie besser ist.

Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist

Lymphknotenmetastasen — das Ausbreiten von Krebs auf Lymphknoten — sind einer der wichtigsten Faktoren bei der Bestimmung der Prognose (wahrscheinlichen Verlauf) einer Patientin mit Brustkrebs. Lymphknotenmetastasen werden in drei Kategorien eingeteilt, basierend auf der Größe der gefundenen Krebsablagerungen:

• Isolierte Tumorzellen: Ansammlungen von Krebszellen mit einem Durchmesser von höchstens 0,2 mm und/oder mit weniger als 200 Zellen
• Mikrometastase: Krebsablagerungen größer als 0,2 mm, aber nicht größer als 2 mm, und/oder mit mehr als 200 Zellen
• Makrometastase: Krebsablagerungen größer als 2 mm

Der Sentinelllymphknoten (SLK) ist der erste Lymphknoten, zu dem sich Krebs wahrscheinlich vom Brustgewebe aus ausbreitet. Die Sentinelllymphknoten-Biopsie — ein Eingriff, bei dem nur dieser erste Knoten entfernt und untersucht wird — hat sich als zuverlässige Methode erwiesen, um festzustellen, ob Brustkrebs begonnen hat, sich auszubreiten. Mehrere Folgeuntersuchungen haben gezeigt, dass es sicher ist, auf eine komplette axilläre Lymphknotendissektion (ALND) zu verzichten, einen umfangreicheren Eingriff, bei dem viele Lymphknoten aus der Achselhöhle entfernt werden, bei Patientinnen, deren Sentinelllymphknoten krebsfrei ist.

Der größte Vorteil des Sentinelllymphknoten-Biopsie-Ansatzes ist eine signifikante Verringerung der Häufigkeit und Schwere von Armproblemen wie Lymphödem (Armsschwellung), Schmerzen und eingeschränkter Beweglichkeit, da weniger Lymphknoten aus der Axilla (der Achselgegend) entfernt werden.

Bei Patientinnen jedoch, deren Sentinelllymphknoten Krebs enthält (SLK-positive Patientinnen), bleibt die Frage, ob eine komplette axilläre Lymphknotendissektion durchgeführt werden soll, umstritten. Bei etwa 50–65 % der SLK-positiven Patientinnen wird in den während der ALND entfernten verbleibenden Lymphknoten tatsächlich kein zusätzlicher Krebsbefund gefunden — das bedeutet, dass bei mehr als der Hälfte dieser Frauen die zusätzliche Operation nichts findet und nur das Risiko von Armkomplikationen erhöht.

Was frühere Studien gezeigt haben

Nach der Veröffentlichung der wegweisenden ACOSOG Z0011-Studie im Jahr 2011 wurde es weitgehend akzeptiert, bei SLK-positiven Fällen auf eine komplette axilläre Lymphknotendissektion zu verzichten, insbesondere in den Vereinigten Staaten. Diese Studie wies SLK-positive Patientinnen zufällig entweder einer ALND oder dem Verzicht auf zusätzliche axilläre Operationen zu. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von über 6 Jahren wurde kein Unterschied in der Rate der axillären Rezidive (Wiederauftreten von Krebs in der Achselgegend) gefunden. Tatsächlich war das Überleben bei Patientinnen, die nur eine Sentinelllymphknoten-Biopsie erhielten, sogar leicht besser: Das krankheitsfreie Überleben betrug 83,9 %, im Vergleich zu 82,2 % für Patientinnen, die eine ALND erhielten. Dieser Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant, was bedeutet, dass er auf Zufall zurückzuführen sein könnte.

Die ACOSOG Z0011-Studie hat einige Kritik erfahren. Insbesondere schloss sie nur Patientinnen mit Tumoren bis zu einer Größe von 5 cm ein, die eine brusterhaltende Operation (Lumpektomie) erhielten und eine Ganzbrust-Strahlentherapie nach der Operation bekamen. Dies hinterlässt wichtige unbeantwortete Fragen für andere Patientengruppen.

Eine weitere Studie, die IBCSG 23-01-Studie, veröffentlicht im Jahr 2013, wies SLK-positive Patientinnen zufällig entweder einer kompletten axillären Lymphknotendissektion oder dem Verzicht darauf zu. Diese Studie schloss nur Patientinnen mit SLK-Mikrometastasen ein, zeigte aber ebenfalls ein leicht besseres krankheitsfreies Überleben in der Gruppe, die nur eine Sentinelllymphknoten-Biopsie erhielt: 87,8 %, im Vergleich zu 84,4 % für diejenigen, die eine ALND erhielten. Auch dieser Unterschied war nicht statistisch signifikant.

Weder die ACOSOG Z0011-Studie noch die IBCSG 23-01-Studie gelangten dazu, die geplante Anzahl an Patientinnen zu rekrutieren, was bedeutet, dass keine von beiden über eine ausreichende statistische Power verfügte, um kleine Überlebensunterschiede zuverlässig nachzuweisen.

Einige Studien deuten jedoch darauf hin, dass eine axilläre Lymphknotendissektion (ALND) in bestimmten Situationen weiterhin einen therapeutischen Nutzen haben kann:

• Ein Bericht von Park et al. ergab, dass die Rate der axillären Rezidive bei SN-positiven Patientinnen, die keine ALND durchliefen, nach nur 30 Monaten mit 2,0 % bemerkenswert hoch war, trotz ansonsten günstiger prognostischer Faktoren — im Vergleich zu 0,4 % bei denen, die eine ergänzende ALND erhielten.
• Die niederländische MIRROR-Studie fand heraus, dass die Rate der axillären Rezidive bei Patientinnen mit Mikrometastasen, die keine ALND durchliefen, mehr als doppelt so hoch war wie bei sentinel-negativen Patientinnen.
• Eine große europäische Studie namens AMAROS randomisierte über 1.400 SN-positive Patientinnen — darunter 861 mit SN-Makrometastasen — entweder zu einer ergänzenden ALND oder zu einer axillären Strahlentherapie. Sie zeigte keinen Unterschied im krankheitsfreien oder Gesamtüberleben zwischen den beiden Ansätzen, was dazu führte, dass mehrere Länder die axilläre Strahlentherapie nun als Alternative zur Chirurgie genehmigen.

Trotz dieser wachsenden Evidenz schloss keine der beschriebenen Studien eine ausreichende Anzahl von Patientinnen ein, die einer Mastektomie (vollständige Entfernung der Brust) unterzogen wurden, um verlässliche Schlussfolgerungen über die Notwendigkeit einer ALND in dieser Gruppe zu ziehen. Es ist auch unklar, ob die in früheren Studien verwendete Tumorgrenzgröße von 5 cm angemessen ist oder ob größere (wenn auch nicht lokal fortgeschrittene) Tumoren auf die gleiche Weise behandelt werden können. Schließlich bleibt mit der zunehmenden internationalen Anwendung der neoadjuvanten systemischen Therapie (NAST — Chemotherapie vor der Operation) die Frage unbeantwortet, wie das Achselgebiet bei Patientinnen nach NAST chirurgisch zu behandeln ist, die vor der Behandlung eine positive Sentinel-Lymphknoten-Biopsie hatten. Die SENOMAC-Studie wurde konzipiert, um diese hochwichtigen Fragen durch eine internationale Zusammenarbeit zu beantworten.

Studienmethoden: Wie die SENOMAC-Studie konzipiert ist

Die SENOMAC-Studie ist eine prospektive (vorwärtsgerichtete), randomisierte, multizentrische Nicht-Unterlegenheits-Studie. In einfachen Worten: Eine „Nicht-Unterlegenheits“-Studie ist so konzipiert, um nachzuweisen, dass eine weniger invasive Behandlung nicht signifikant schlechter ist als die Standardbehandlung — anstatt zu versuchen, nachzuweisen, dass sie besser ist. Dies ist ein wichtiger Unterschied, da das Ziel darin besteht, zu bestätigen, dass das Auslassen der ALND sicher ist, nicht unbedingt überlegen.

Patientinnen werden im Verhältnis 1:1 (wie beim Münzwurf) einer von zwei Gruppen zufällig zugewiesen:

• Arm A: Unterziehen sich einer ergänzenden ALND (Entfernung zusätzlicher Lymphknoten aus den Ebenen I und II der Achselhöhle)
• Arm B: Erhalten keine weitere axilläre Chirurgie

Die Studie wird gemäß den Richtlinien für Good Clinical Practice (GCP) durchgeführt, die internationale ethische und wissenschaftliche Qualitätsstandards für die Planung, Durchführung und Dokumentation klinischer Studien darstellen.

Das Hauptziel ist es zu bewerten, ob es sicher ist, auf eine ergänzende ALND bei Personen mit Brustkrebs und Sentinel-Lymphknoten-Makrometastase (Krebsablagerungen größer als 2 mm) zu verzichten.

Primärer Endpunkt: Brustkrebs-spezifisches Überleben nach 5 Jahren — das heißt der Prozentsatz der Patientinnen, die fünf Jahre nach Studienbeginn nicht an Brustkrebs verstorben sind.

Sekundäre Endpunkte: Dazu gehören lokoregionäre Rezidive (Krebsrückfall in der Brust oder in den nahegelegenen Lymphknoten), krankheitsfreies Überleben, Gesamtüberleben, Arm-Morbidität (Armprobleme wie Schwellungen, Schmerzen oder eingeschränkte Bewegungsfähigkeit), gesundheitsökonomische Ergebnisse und die gesundheitliche Lebensqualität.

Vor der Operation unterziehen sich alle Patientinnen dem sogenannten „Triple-Diagnostik“-Verfahren — dem Standardansatz, der eine klinische Beurteilung (körperliche Untersuchung), eine bildgebende Diagnostik (z. B. Mammographie oder Ultraschall) und die zytologische oder histopathologische Bestätigung der Diagnose (Untersuchung von Zellen oder Gewebe unter dem Mikroskop) umfasst. Ein Ultraschall der Achselregion ist erforderlich, und alle verdächtigen Lymphknoten müssen biopsiert werden. Interessanterweise können Patientinnen mit bis zu zwei nicht tastbaren (präoperativ diagnostizierten) axillären Metastasen weiterhin eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie durchführen lassen und in die Studie aufgenommen werden.

Alle Arten von Brustoperationen sind zulässig — sowohl brusterhaltende Operation (Lumpektomie) als auch Mastektomie, mit oder ohne Brustrekonstruktion. Die Verwendung der Gefrierschnittanalyse (schnelle mikroskopische Untersuchung des Gewebes während der Operation) kann je nach lokaler Krankenhauspraxis durchgeführt oder weggelassen werden.

Wer kann an dieser Studie teilnehmen

Die Studie hat spezifische Einschluss- (wer teilnehmen darf) und Ausschlusskriterien (wer nicht teilnehmen darf).

Einschlusskriterien — Patientinnen müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Primärer invasiver Brustkrebs, klassifiziert als T1-T3 (Tumoren bis zu 5 cm oder leicht größer, aber nicht lokal fortgeschritten, gemäß dem TNM-Klassifikationssystem)
2. Eine präoperative Ultraschalluntersuchung der Axilla wurde durchgeführt
3. Makrometastase (Krebsablagerung größer als 2 mm) in nicht mehr als zwei Lymphknoten bei der Sentinel-Lymphknoten-Biopsie
4. Geschriebene informierte Einwilligung
5. Alter von 18 Jahren oder älter

Ausschlusskriterien — Patienten mit einem der folgenden Kriterien können nicht teilnehmen:

• Palpable (fühlbare) regionale Lymphknotenmetastasen vor der Operation
• Regionale oder Fernmetastasen außerhalb der ipsilateralen Axilla (die Achselhöhle auf derselben Seite wie der Brustkrebs)
• Schwangerschaft
• Bilaterales invasives Brustkrebsleiden, wenn eine Seite eines der Ausschlusskriterien erfüllt
• Medizinische Kontraindikation (ein Grund, warum sie keine sichere Behandlung erhalten können) für Strahlentherapie oder systemische Behandlung
• Unfähigkeit, die Bedeutung der Studieninformationen zu erfassen oder zu verstehen — beispielsweise durch Behinderung, unzureichende Sprachkenntnisse oder Demenz
• Vorherige Vorgeschichte von invasivem Brustkrebs

Patienten, die vor der Operation Chemotherapie erhalten

Die SENOMAC-Studie hat ein einzigartiges Merkmal: Sie schließt Patienten ein, für die eine neoadjuvante systemische Therapie (NAST) geplant ist, also Chemotherapie oder andere systemische Behandlung, die vor der Hauptoperation gegeben wird. Dies ist eine wichtige Gruppe, da ihre Zahlen international steigen und es derzeit nur wenige Evidenzen gibt, die bei der Behandlung ihrer Achselhöhlenlymphknoten helfen.

Patienten ohne palpable Lymphknotenmetastasen können vor Beginn ihrer neoadjuvanten Behandlung eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie erhalten und dann randomisiert und in die Studie aufgenommen werden. Es wird empfohlen, die Randomisierung vor Beginn der neoadjuvanten Therapie durchzuführen, sie muss jedoch spätestens vor der ersten klinischen oder radiologischen Response-Evaluierung (dem ersten Check, ob der Tumor schrumpft) erfolgen.

Wenn der Tumor während der NAST fortschreitet (wächst) oder wenn palpable Lymphknotenmetastasen auftreten, wird die Teilnahme an der Studie abgebrochen. Der Grund für den Abbruch wird im elektronischen Case Report Form (eCRF) dokumentiert. Die Entscheidung zur Beendigung der Teilnahme muss immer in einer multidisziplinären Teamkonferenz besprochen werden, bei der mehrere Spezialisten die Situation des Patienten gemeinsam überprüfen.

Wie Patienten randomisiert werden

Die Randomisierung (der Prozess der zufälligen Zuordnung von Patienten zu Behandlungsgruppen) erfolgt mit einem webbasierten Tool. Sie kann an einem von zwei Zeitpunkten erfolgen:

1. Während der Operation, nach Erhalt der Ergebnisse der Gefrierschnittuntersuchung (ermöglicht die Durchführung der ALND in derselben Sitzung)
2. Nach der Operation, sobald die endgültigen histopathologischen Ergebnisse vorliegen (erfordert eine zweite chirurgische Sitzung für Patienten in Arm A)

Patienten, die der Gruppe A zugeteilt wurden, erhalten eine vollständige axilläre Lymphknotendissektion der Level I und II — das bedeutet die Entfernung von Lymphknoten aus zwei der drei Level der Achselhöhle. Patienten, die der Gruppe B zugeteilt wurden, unterliegen keiner weiteren axillären Operation.

Die Randomisierung erfolgt mit einer permuierten Blocktechnik im Verhältnis 1:1. Die Behandlungsgruppen werden nach Land stratifiziert (das bedeutet, dass die Randomisierung innerhalb jedes teilnehmenden Landes ausgeglichen ist und nicht nur insgesamt). Wenn die späteren histopathologischen Ergebnisse zeigen, dass ein randomisierter Patient tatsächlich nicht alle Kriterien erfüllt — beispielsweise wird bei der speziellen Aufarbeitung des Sentinell-Lymphknotens eine zusätzliche Metastase identifiziert — muss dieser Patient von der Studie ausgeschlossen werden. Patienten, die alle Einschlusskriterien erfüllen und über die Studie informiert wurden, aber nicht randomisiert werden, in jedem Studienzentrum im Screening-Logbuch registriert, was dazu beiträgt, die Übertragbarkeit der Ergebnisse zu verfolgen.

Lebensqualitäts-Fragebögen

Ein wesentlicher Bestandteil dieser Studie ist die Messung, wie sich die Behandlung auf den Alltag der Patienten auswirkt. Fragebögen zu armbezogenen Morbiditäten (Probleme am Arm), zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität und zur Gesundheitsökonomie werden bei Studienbeginn (vor der Behandlung) sowie nach 1, 3 und 5 Jahren bereitgestellt.

Die Studie verwendet mehrere gut validierte Instrumente (Fragebögen, die wissenschaftlich auf Genauigkeit und Zuverlässigkeit getestet wurden):

• Lymph-ICF: Der Lymphedema Functioning, Disability and Health Questionnaire, der spezifisch die Auswirkungen eines Lymphödems (Schwellung des Arms) auf die tägliche Funktionsfähigkeit misst
• EQ-5D-5L: Ein standardisiertes Maß für die gesundheitsbezogene Lebensqualität, das Nutzenwerte für gesundheitsökonomische Analysen erzeugt
• EORTC QLQ-30: Ein weit verbreiteter, krebs spezifischer Lebensqualitäts-Fragebogen, der vom European Organisation for Research and Treatment of Cancer entwickelt wurde
• EORTC BR-23: Ein brustkrebs spezifisches Modul, das den QLQ-30 ergänzt

Sowohl traditionelle Papierversionen als auch Online-Versionen aller Instrumente sind verfügbar. Die Antworten jedes Patienten werden mit einem individuellen Studiencode verschlüsselt (zum Schutz der Privatsphäre) und zentral im Study Center in Stockholm, Schweden, gesammelt.

Adjuvante Therapie (Behandlungen nach der Operation)

Eine adjuvante systemische Therapie (Behandlungen wie Chemotherapie, Hormontherapie oder zielgerichtete Medikamente, die nach der Operation verabreicht werden) sollte gemäß den nationalen klinischen Leitlinien jedes teilnehmenden Landes erfolgen.

Nach einer brusterhaltenden Operation ist eine Bestrahlung des verbleibenden Brustgewebes obligatorisch. Eine sogenannte "Boost"-Dosis auf das Tumorbett (den Bereich, in dem der Tumor entfernt wurde) sollte gemäß den nationalen Leitlinien jedes Landes appliziert werden. Die postmastektomische Strahlentherapie (PMRT — Bestrahlung nach vollständiger Entfernung der Brust) und die Bestrahlung der regionalen Lymphknotenbasen basieren ebenfalls auf den nationalen Leitlinien jedes Landes.

Eine entscheidende Regel in dieser Studie ist, dass die Strahlentherapie nicht aufgrund der Randomisierungszuweisung des Patienten erweitert oder verändert werden darf. Mit anderen Worten: Die Sentinell-Lymphknoten-Biopsie sollte lediglich als Ersatz für die axilläre Lymphknotendissektion betrachtet werden — das bedeutet, dass der Bestrahlungsplan nicht angepasst wird, um den chirurgischen Ansatz auszugleichen.

In Schweden folgt die Strahlentherapie der regionalen Lymphknotenbasen den schwedischen nationalen Leitlinien. Das regionale Lymphknotenziegel (klinisches Zielvolumen, CTV) setzt sich zusammen aus:

• Axilla Level 2 (die mittlere Gruppe der Lymphknoten)
• Axilla Level 3 (die höchste Gruppe, unterhalb des Schlüsselbeins)
• Interpektoriale Lymphknoten (Lymphknoten zwischen den Brustmuskeln)
• Fossa supraclavicularis (der Bereich oberhalb des Schlüsselbeins, auch als Axilla Level 4 bezeichnet)

Besonders hervorzuheben ist, dass Level 1 (die unterste Gruppe der axillären Lymphknoten) in der schwedischen Praxis vom regionalen Lymphknoten-CTV ausgeschlossen wird. Detaillierte Volumenbeschreibungen folgen der ESTRO-Konsensleitlinie zur Zielvolumendefinition für die elektive Strahlentherapie des frühstadiigen Brustkrebses, Version 1.1.

Das genaue regionale Lymphknotenziel wird im eCRF während der gesamten Studie prospektiv dokumentiert. Die Bestrahlung der internalen Mammarlymphknoten (Lymphknoten in der Brusthöhle, nahe dem Brustbein) erfolgt gemäß den nationalen Richtlinien jedes Landes und muss im eCRF erfasst werden.

Die Strahlendosis richtet sich nach der lokalen Praxis. Die Standard-Fraktionierung beträgt 2 Gy pro Fraktion × 25 Behandlungen über 33–35 Tage an die Brust und die regionalen Lymphknoten. Eine etwas niedrigere Gesamtdosis für die Knoten (ca. 46 Gy) ist akzeptiert. Alternativ kann eine hypofraktionierte Strahlentherapie (größere Dosen pro Sitzung, weniger Gesamtbehandlungen) angewendet werden — spezifisch 2,67 Gy pro Fraktion × 15–16 Behandlungen über 19–22 Tage. Dosis und Fraktionspläne werden prospektiv dokumentiert.

Datenmanagement und Nachsorge

Alle Daten werden mittels eines elektronischen Case Report Form (eCRF) registriert. Das Monitoring (der Prozess zur Überprüfung, ob die Studie korrekt durchgeführt wird) erfolgt gemäß den Richtlinien der Good Clinical Practice. Die erhobenen Informationen umfassen Alter, durchgeführte Operation, Tumor- und Lymphknotencharakteristika, Details zur neoadjuvanten und adjuvanten Therapie sowie den Status bei jährlichen Nachsorgeuntersuchungen.

Das Datenmanagement wird von der Clinical Trial Unit am Karolinska University Hospital in Stockholm, Schweden, durchgeführt.

Die Patienten werden über 5 Jahre jährlich klinisch untersucht und mammographisch kontrolliert, mit zusätzlichen Kontrollen nach 10 und 15 Jahren. Jeder Nachsorgetermin muss innerhalb von ±2 Monaten um das Randomisierungsdatum stattfinden, und die Daten müssen im eCRF innerhalb von 1 Monat nach dem Nachsorgetermin vervollständigt werden.

Zusätzliche diagnostische Maßnahmen — wie axilläre Ultraschalluntersuchungen, Biopsien oder andere Untersuchungen — werden bei klinischer Indikation durchgeführt. Bei Verdacht auf ein axilläres Rezidiv (Wiederauftreten des Krebses in der Achselhöhle) ist eine Computertomographie (CT) des Thorax erforderlich, um das Ausmaß des Rezidivs in der Achselhöhle zu bestimmen und weitere metastatische Ausbreitung auszuschließen.

Stichprobengröße und statistische Power

Das Ziel der Studie ist es, nachzuweisen, dass die Intervention (keine weitere axilläre Chirurgie) für den primären Endpunkt des brustkrebsspezifischen Überlebens (BCSS) nach 5 Jahren statistisch nicht-unterlegen gegenüber der Standardversorgung (komplette ALND) ist.

Klinische Nicht-Unterlegenheit wird in dieser Studie definiert als ein BCSS nach 5 Jahren, das durch den Verzicht auf ALND um nicht mehr als 2,5 % verschlechtert wird. Um dies nachzuweisen — d. h. ein BCSS nach 5 Jahren von 89,5 % in der Interventionsgruppe im Vergleich zu 92 % in der Standardversorgungsgruppe, unter Verwendung eines einseitigen Alpha (Signifikanzniveau) von 10 % und einer statistischen Power von 80 % — müssen während der Studie insgesamt 225 brustkrebsbedingte Todesfälle beobachtet werden.

Dies entspricht dem Nachweis, dass die obere einseitige 90-%-Konfidenzintervall für das Hazard Ratio (HR, das Verhältnis des Sterberisikos zwischen den beiden Gruppen) unter 1,33 liegt. Vereinfacht ausgedrückt wollen die Forscher mit 90 %iger Sicherheit nachweisen, dass das Auslassen der ALND das Risiko eines brustkrebsbedingten Todes nicht um mehr als maximal 33 % erhöht und idealerweise gar nicht.

Die Power-Berechnungen basieren auf schwedischen Daten, die von den Überlebensergebnissen in anderen Ländern abweichen können. Daher erfolgt eine Stratifizierung nach dem Land der primären Behandlung — d. h., die Randomisierung und Analyse berücksichtigen das Land jedes Patienten.

Es wird erwartet, dass die Studie über einen Zeitraum von 5 Jahren bis zu 700 Patienten pro Jahr rekrutiert, was eine Gesamtstichprobengröße von 3.500 Patienten ergibt. Mit der Berücksichtigung eines zusätzlichen Jahres an Nachsorgezeit wird erwartet, dass die erforderliche Anzahl an Ereignissen (225 brustkrebsbedingte Todesfälle) erreicht wird. Die gesamte Studiendauer beträgt ca. 7 Jahre.

Datenüberwachungsausschuss

Ein unabhängiger Datenüberwachungsausschuss (eine Gruppe von Experten, die nicht an der Studie beteiligt sind und Sicherheit und Fortschritt überprüfen) wird die Daten prüfen und eine geschlossene Interimsanalyse durchführen. Dies erfolgt entweder 3 Jahre nach der Randomisierung des ersten Studienteilnehmers oder wenn 2.000 Patienten in die Studie aufgenommen wurden — je nachdem, was zuerst eintritt.

Zweck dieser Interimsanalyse ist es:

• Die Rekrutierung der Studie zu bewerten
• Die Rate der gesamten brustkrebsbedingten Ereignisse zu evaluieren
• Sicherzustellen, dass Patienten in der Interventionsgruppe nicht signifikant schlechter abschneiden als Patienten in der Standardversorgungsgruppe

Der Ausschuss kann die Beendigung der Studie empfehlen, wenn ein signifikanter Vorteil zugunsten der Standardversorgung (komplette ALND) für brustkrebsbedingte Todesfälle nachgewiesen wird — spezifisch, wenn das Hazard Ratio für Intervention im Vergleich zur Standardversorgung signifikant größer als 1 ist (p = 0,001). Das bedeutet, dass das Ergebnis extrem stark sein müsste, um die Studie vorzeitig zu stoppen. Der Ausschuss kann auch die Beendigung empfehlen, wenn die Rekrutierung so niedrig ist, dass die erforderliche Anzahl an Ereignissen wahrscheinlich nicht erreicht wird. Wenn der Ausschuss feststellt, dass es sicher ist, mit der Studie fortzufahren, bleiben die Ergebnisse der Interimsanalyse für alle außer den Ausschussmitgliedern unbekannt — dies verhindert Verzerrungen während des Rests der Studie.

Verwendete statistische Methoden

Die Forscher verwenden strenge statistische Methoden, um die Ergebnisse zu analysieren. Für den primären Endpunkt, das brustkrebspezifische Überleben, wird die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des brustkrebsbedingten Todes (BCD) berechnet. Ein brustkrebsbedingter Tod ist definiert als ein Tod mit Informationen über eine vorangehende oder gleichzeitige regionale oder Fernrezidivierung. Isolierte ipsilaterale Rezidive im operierten Brustbereich (Krebs, der nur in derselben Brust zurückkehrt) zählen nicht zum brustkrebsbedingten Tod, da das Ziel darin besteht, Todesfälle zu messen, die tatsächlich durch die Ausbreitung des Brustkrebses verursacht wurden.

Die Zeit bis zum krankheitsfreien Überleben wird vom Datum der Randomisierung bis zum Datum eines lokoregionalen Rezidivs (Krebs, der in der Brust oder im Achselbereich zurückkehrt), eines Fernrezidivs (Ausbreitung des Krebses auf andere Organe), einer zweiten Malignität (ein neuer, anderer Krebs) oder des Todes berechnet — je nachdem, was zuerst eintritt. Bei ereignisfreien Patienten (die keines dieser Ereignisse erleben) wird die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum des letzten Besuchs berechnet.

Ereignisspezifische kumulative Inzidenzraten — unter Berücksichtigung konkurrierender Risiken (was das Risiko bedeutet, an anderen Ursachen zu sterben, während für den brustkrebsbedingten Tod beobachtet wird) — werden mit nicht-parametrischen Methoden geschätzt. Unterschiede in der Zeit bis zum Versagen werden mit dem Log-Rank-Test getestet, einem Standard-Statistiktest zum Vergleich des Überlebens zwischen zwei Gruppen. Der Effekt der Intervention auf die Zeit bis zum Versagen wird mittels proportionaler Hazard-Regression geschätzt, einer Methode, die Hazard-Ratios berechnet, während andere Faktoren berücksichtigt werden.

Sowohl unadjustierte Analysen als auch Analysen, die für potenzielle Störfaktoren adjustieren, werden durchgeführt. Longitudinale Daten zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität werden mit generalisierten linearen Modellen analysiert. Auch Tests auf Interaktionen zwischen Behandlung und Zeit — die eine unterschiedliche Wirkung der Behandlung im Laufe der Zeit anzeigen — werden durchgeführt. Sowohl Intent-to-Treat-Analysen (Analyse aller Patienten gemäß der zugewiesenen Gruppe, unabhängig davon, was tatsächlich geschah) als auch Treatment-Received-Analysen (Analyse der Patienten gemäß der tatsächlich erhaltenen Behandlung) werden für den primären Endpunkt durchgeführt. Alle Analysen verwenden die statistische Software StataCorp 2015.

Klinische Implikationen für Patienten

Diese Studie ist für Patienten relevant, da sie reale Fragen beantwortet, denen Ärzte täglich gegenüberstehen. Trotz des allgemeinen Rückgangs der Verwendung von ALND nach der Veröffentlichung der ACOSOG Z0011-Ergebnisse im Jahr 2011 gibt es weiterhin erhebliche Unterschiede im chirurgischen Management der Achselhöhle zwischen europäischen Zentren. Selbst nach der jüngsten Veröffentlichung der Langzeitergebnisse derselben Studie — die im Wesentlichen keinen Unterschied in den Rezidivraten zwischen Patienten, die eine komplette ALND durchführten oder darauf verzichteten, zeigten — bleibt die Beweislage gering.

Ein Review von Schmidt-Hansen und Kollegen identifizierte nur drei prospektive randomisierte Studien, die die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie mit oder ohne komplette ALND bei Patienten mit Sentinel-Lymphknoten-Metastasen verglichen und über insgesamt nur 2.020 Patienten berichteten. Von diesen drei Studien:

• Zwei schlossen ausschließlich Fälle von Sentinel-Lymphknoten-Mikrometastasen ein (AATRM 048/13/2000 und IBCSG-23-01)
• Die dritte (ACOSOG Z0011) schloss nur 430 Patienten mit Sentinel-Lymphknoten-Makrometastasen ein, während 301 Patienten nur Sentinel-Lymphknoten-Mikrometastasen hatten, und die Größe der Sentinel-Lymphknoten-Metastase wurde für die verbleibenden 125 Patienten in der Intent-to-Treat-Stichprobe nicht berichtet (insgesamt N = 856)

Dies bedeutet, dass die Evidenz zur Bedeutung der kompletten ALND bei Patienten mit Sentinel-Lymphknoten-Makrometastasen auf eine überraschend kleine Stichprobe beschränkt ist — hauptsächlich Patienten mit T1-T2-Tumoren, die durch brusterhaltende Operation behandelt wurden. Trotz allem scheint die Verwendung von ALND bei sentinel-lymphknotenpositiver Erkrankung sogar bei Patienten abzunehmen, die durch Mastektomie behandelt werden, und an einigen Orten wird ALND basierend auf den Ergebnissen der AMAROS-Studie durch regionale Strahlentherapie ersetzt. Dies hinterlässt eindeutig den Bedarf an weiteren prospektiven Studien, insbesondere unter Einschluss von Patienten, die durch Mastektomie behandelt wurden — was genau das SENOMAC leistet.

Studienlimitationen

Wie bei jedem klinischen Versuch hat der SENOMAC-Versuch Limitationen, die anerkannt werden sollten. Erstens ist er als Nicht-Unterlegenheitsstudie konzipiert, was bedeutet, dass er zeigen kann, dass das Auslassen von ALND um mehr als einen kleinen Spielraum „nicht schlechter“ ist, aber nicht beweisen kann, dass das Auslassen von ALND besser ist als dessen Durchführung. Der Nicht-Unterlegenheitsspielraum von 2,5 % im brustkrebspezifischen Überleben nach 5 Jahren ist eine klinische Einschätzung, und einige könnten für einen strengeren oder lockereren Spielraum argumentieren.

Zweitens basieren die Power-Berechnungen auf schwedischen Daten, die sich von den Überlebensergebnissen in anderen Ländern unterscheiden können. Obwohl die Forscher dies durch Schichtung nach Land berücksichtigen, bleibt es eine potenzielle Limitation. Der Versuch erfordert zudem insgesamt 225 brustkrebsbedingte Todesfälle für eine angemessene Power — was davon abhängt, dass die Ereignisraten den Erwartungen entsprechen.

Drittens kann der Versuch nicht beantworten, was für Patienten mit mehr als zwei Sentinel-Lymphknoten-Makrometastasen, solche mit tastbaren Lymphknotenmetastasen oder solche, deren Tumoren während der neoadjuvanten Therapie fortschreiten, getan werden sollte — diese Patienten sind vom Studium ausgeschlossen oder wurden aus der Studie ausgeschlossen.

Viertens werden die Studienergebnisse Jahre brauchen, um zu reifen: Die Gesamtstudienzeit beträgt ungefähr 7 Jahre, und der primäre Endpunkt ist das Überleben nach 5 Jahren, was bedeutet, dass die endgültigen Ergebnisse für die Primäranalyse erst weit in das nächste Jahrzehnt hinein verfügbar sein werden. Die Nachbeobachtungen nach 10 und 15 Jahren werden noch länger dauern, um berichtet zu werden.

Schließlich, obwohl die Studie Patienten einschließt, die eine neoadjuvante Therapie erhalten, weisen die Forscher darauf hin, dass eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie vor NAST bei klinisch lymphknotennegativen (cN0) Patienten mit Sentinel-Lymphknoten-Makrometastasen eine zweite axilläre Intervention (ALND) erforderlich machen kann. Einige Kliniker argumentieren, dass eine wiederholte Sentinel-Lymphknoten-Biopsie nach NAST eine hohe falsch-negative Rate aufweist, obwohl sie als akzeptabel gilt, wenn mindestens drei Sentinel-Lymphknoten identifiziert werden können — aber diese Debatte dauert an.

Empfehlungen für Patienten

Wenn Sie ein Patient mit Brustkrebs sind und vor Entscheidungen über die Lymphknotenchirurgie stehen, gibt es mehrere wichtige Erkenntnisse aus diesem Studienprotokoll:

1. Fragen Sie nach Ihrer spezifischen Situation. Ob Sie eine brusterhaltende Operation oder eine Mastektomie erhalten, ob Ihr Tumor klein oder groß ist und ob Sie vor der Operation Chemotherapie erhalten werden, alles beeinflusst, ob die aktuelle Evidenz das Auslassen von ALND unterstützt. Ältere Studien schlossen viele Patienten mit Mastektomie oder solche mit größeren Tumoren nicht ein, daher ist der SENOMAC-Versuch so konzipiert, um Fragen zu beantworten, die zuvor nicht gut untersucht wurden.
2. Verstehen Sie den Unterschied zwischen einer Sentinel-Lymphknoten-Biopsie und einer kompletten axillären Lymphknotendissektion. Bei einer Sentinel-Lymphknoten-Biopsie werden nur 1–3 Lymphknoten entfernt; bei einer kompletten axillären Lymphknotendissektion werden deutlich mehr Lymphknoten aus den Leveln I und II der Achselhöhle entfernt. Der Hauptvorteil des Verzichtes auf die größere Operation besteht in weniger Problemen am Arm wie Schwellungen (Lymphödem), Schmerzen und eingeschränkter Beweglichkeit — was das tägliche Leben erheblich beeinträchtigen kann.
3. Wissen Sie, dass die Evidenz sich noch entwickelt. Die beiden wichtigen früheren Studien (ACOSOG Z0011 und IBCSG 23-01) deuteten auf keinen statistisch signifikanten Überlebensvorteil durch eine axilläre Lymphknotenentfernung hin, hatten jedoch zu wenige Patientinnen, um kleine Unterschiede nachzuweisen. Die Rate von 2,0 % an lokalen Rezidiven in der Achselhöhle nach 30 Monaten bei Patientinnen, die auf eine axilläre Lymphknotenentfernung verzichtet haben, in der Studie von Park et al. erinnert daran, dass diese Entscheidung nicht risikofrei ist.
4. Wenn Sie eine neoadjuvante Chemotherapie in Erwägung ziehen, fragen Sie nach dem Zeitpunkt Ihrer Sentinel-Lymphknoten-Biopsie. In einigen Ländern wird sie vor der Chemotherapie durchgeführt, in anderen danach. Die SENOMAC-Studie wird dazu beitragen zu klären, ob eine axilläre Lymphknotendissektion für Patientinnen mit makrometastasenbefallenen Sentinel-Lymphknoten vor neoadjuvanter systemischer Therapie notwendig ist, vorausgesetzt, der Tumor schreitet während der Behandlung nicht fort — diese Evidenz liegt jedoch noch nicht vor.
5. Nehmen Sie an klinischen Studien teil, wenn Sie dafür in Frage kommen. Die SENOMAC-Studie rekrutiert Patientinnen in mehreren europäischen Ländern, darunter Schweden, Dänemark, Deutschland, Griechenland und Italien. Die Teilnahme an einer Studie gibt Ihnen Zugang zu sorgfältiger Überwachung, validierten Lebensqualitäts-Fragebögen und der Möglichkeit, zur Verbesserung der Evidenz für zukünftige Patientinnen beizutragen.

Die SENOMAC-Studie wurde bei ClinicalTrials.gov mit der Kennung NCT 02240472 registriert; die retrospektive Registrierung erfolgte am 14. September 2015 nach Studienbeginn am 31. Januar 2015. Die Studie wird durch Fördermittel des Schwedischen Forschungsrats, der Schwedischen Krebsstiftung, der Schwedischen Gesellschaft für Medizin, der Schwedischen Vereinigung für Brustkrebs (BRO) und der Schwedischen Gesellschaft für medizinische Forschung unterstützt. Keine der Finanzierungsstellen war an der Studiendesign, Datenerhebung oder Analyse beteiligt.

Häufig gestellte Fragen

Was ist der Unterschied zwischen einer Sentinel-Lymphknoten-Biopsie und einer kompletten axillären Lymphknotendissektion (ALND)?

Bei einer Sentinel-Lymphknoten-Biopsie werden nur 1–3 Lymphknoten entfernt, die ersten Knoten, zu denen sich Krebs wahrscheinlich ausbreitet. Eine komplette axilläre Lymphknotendissektion entfernt deutlich mehr Lymphknoten aus den Leveln I und II der Achselhöhle. Der Verzicht auf die größere Operation reduziert Probleme am Arm wie Schwellungen, Schmerzen und eingeschränkte Beweglichkeit, was das tägliche Leben beeinträchtigen kann.

Komme ich für eine Teilnahme an der SENOMAC-Studie in Frage?

Sie könnten teilnahmeberechtigt sein, wenn Sie 18 Jahre oder älter sind, einen primären invasiven Brustkrebs der Klassifikation T1-T3 haben, einen präoperativen axillären Ultraschall haben und eine Makrometastase (Krebserkrankungen, die größer als 2 mm sind) in höchstens zwei Sentinel-Lymphknoten aufweisen. Sie können nicht teilnehmen, wenn Sie tastbare Lymphknotenmetastasen oder Fernmetastasen haben.

Was geschieht, wenn ich zufällig der Gruppe zugeteilt werde, die auf zusätzliche Lymphknotenoperationen verzichtet?

Sie erhalten keine weitere axilläre Operation über Ihre Sentinel-Lymphknoten-Biopsie hinaus. Ihre Ärztinnen und Ärzte richten sich nach den nationalen Leitlinien für Strahlentherapie und systemische Therapie. Die Studie wird Ihr Überleben, das Auftreten von Krebsrezidiven, Armbeschwerden und Ihre Lebensqualität bis zu 15 Jahre lang mit jährlichen Untersuchungen und Mammographien überwachen.

Ist es sicher, auf eine komplette axilläre Lymphknotendissektion nach einer positiv befundenen Sentinel-Lymphknoten-Biopsie zu verzichten?

Frühere Studien, ACOSOG Z0011 und IBCSG 23-01, fanden keinen statistisch signifikanten Überlebensvorteil durch eine axilläre Lymphknotendissektion, verfügten jedoch über zu wenige Patientinnen, um kleine Unterschiede nachzuweisen. Die SENOMAC-Studie ist darauf ausgelegt, nachzuweisen, dass der Verzicht auf eine axilläre Lymphknotendissektion für bestimmte Patientinnen, einschließlich solcher mit größeren Tumoren oder nach Mastektomie, nicht signifikant schlechter ist als die Standardoperation.

Welche Risiken bestehen beim Verzicht auf eine komplette axilläre Lymphknotendissektion?

Das Hauptrisiko ist das Wiederauftreten von Krebs im Bereich der Achselhöhle. Eine Studie an Patientinnen, die auf eine axilläre Lymphknotendissektion verzichteten, berichtete über eine axilläre Rezidivrate von 2,0 % nach 30 Monaten im Vergleich zu 0,4 % bei Durchführung einer axillären Lymphknotendissektion. Das Ziel der SENOMAC-Studie ist es jedoch zu bestätigen, dass das Risiko für viele Patientinnen nicht signifikant höher ist und der Verzicht auf eine axilläre Lymphknotendissektion Komplikationen am Arm reduziert.

Ich erhalte vor der Operation eine Chemotherapie. Kann ich trotzdem an der SENOMAC-Studie teilnehmen?

Ja, die Studie schließt Patientinnen ein, bei denen eine neoadjuvante systemische Therapie geplant ist. Sie können eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie vor Behandlungsbeginn durchführen lassen und anschließend randomisiert werden. Die Randomisierung sollte vor Beginn der neoadjuvanten Therapie oder spätestens vor der ersten Beurteilung des Ansprechens erfolgen. Falls Ihr Tumor während der Behandlung fortschreitet, wird Ihre Teilnahme beendet.

Was bedeutet der Endpunkt der brustkrebspezifischen Überlebensrate nach 5 Jahren?

Dies ist der Prozentsatz der Patientinnen, die fünf Jahre nach Studienbeginn nicht an Brustkrebs verstorben sind. Die SENOMAC-Studie zielt darauf ab, nachzuweisen, dass der Verzicht auf eine komplette axilläre Lymphknotendissektion dieses Überleben im Vergleich zur Standardoperation nicht um mehr als 2,5 % verschlechtert. Die primäre Auswertung wird nach etwa 7 Jahren Gesamtstudienzeit verfügbar sein.

Wann sollte ich eine zweite Meinung dazu einholen, ob nach einer Sentinel-Lymphknoten-Biopsie mit Nachweis von Krebs weitere Lymphknoten-Operationen erforderlich sind?

Wenn Sie an Brustkrebs mit positivem Sentinel-Lymphknoten leiden und Ihr Arzt eine vollständige axilläre Lymphknotendissektion empfiehlt, kann eine zweite Meinung klären, ob diese zusätzliche Operation notwendig ist. Studien zeigen, dass bei 50–65 % dieser Patienten in den verbleibenden Lymphknoten kein weiterer Krebs gefunden wird, während die Operation das Risiko für Schwellungen im Arm, Schmerzen und eingeschränkte Beweglichkeit erhöht. Allerdings schlossen frühere Schlüsselstudien nur wenige Patientinnen mit Mastektomie oder größeren Tumoren ein, und die Evidenz entwickelt sich noch weiter. Eine zweite Meinung kann Ihre spezifische Tumorgröße, die Art der Operation, den Zeitpunkt der Chemotherapie und Ihr persönliches Risiko abwägen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: S T U D Y P R O T O C O L Open Access Survival and axillary recurrence following sentinel node-positive breast cancer

Authors: Jana de Boniface, Jan Frisell, Yvette Andersson, Leif Bergkvist, Johan Ahlgren, Lisa Rydén, Roger Olofsson Bagge, Malin Sund, Hemming Johansson, Dan Lundstedt, on behalf of the SENOMAC Trialists' Group

Journal: BMC Cancer (2017) 17:379

DOI: 10.1186/s12885-017-3361-y

Trial registration: NCT 02240472

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