Le donne possono omettere in sicurezza un ulteriore intervento chirurgico ai linfonodi dopo un tumore al seno con linfonodo sentinella positivo? Lo studio SENOMAC spiegato

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Contesto: perché questa ricerca è importante
• Cosa hanno dimostrato gli studi precedenti
• Metodi dello studio: come è progettato lo studio SENOMAC
• Chi può partecipare a questo studio
• Pazienti che ricevono chemioterapia prima dell'intervento chirurgico
• Come vengono randomizzate le pazienti
• Questionari sulla qualità della vita
• Terapia adiuvante (trattamenti dopo l'intervento chirurgico)
• Gestione dei dati e follow-up
• Dimensione del campione e potenza statistica
• Comitato di monitoraggio dei dati
• Metodi statistici utilizzati
• Implicazioni cliniche per le pazienti
• Limiti dello studio
• Raccomandazioni per le pazienti
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Omettere la linfoadenectomia ascellare di completamento dopo un linfonodo sentinella positivo può ridurre i problemi al braccio come gonfiore, dolore e mobilità limitata.
• Due studi precedenti non hanno riscontrato alcun vantaggio di sopravvivenza significativo con la linfoadenectomia ascellare di completamento, ma entrambi hanno arruolato troppo pochi pazienti per rilevare piccole differenze.
• Lo studio SENOMAC include pazienti con tumori più grandi (T3), mastectomia e chemioterapia neoadiuvante, che gli studi precedenti avevano in gran parte escluso.
• Se un linfonodo sentinella contiene una macrometastasi, in circa il 50–65% dei pazienti non viene riscontrato ulteriore tumore nei linfonodi aggiuntivi rimossi.
• SENOMAC è uno studio di non inferiorità che mira a dimostrare che omettere la linfoadenectomia ascellare di completamento non è significativamente peggiore della chirurgia standard, non che sia migliore.

Contesto: perché questa ricerca è importante

La metastasi linfonodale — la diffusione del tumore ai linfonodi — è uno dei fattori più importanti nel determinare la prognosi (il probabile esito) di una paziente con tumore al seno. Le metastasi linfonodali sono classificate in tre categorie in base alla dimensione dei depositi tumorali riscontrati:

• Cellule tumorali isolate: gruppi di cellule tumorali che misurano non più di 0,2 mm e/o contenenti meno di 200 cellule
• Micrometastasi: depositi tumorali più grandi di 0,2 mm ma non più grandi di 2 mm, e/o contenenti più di 200 cellule
• Macrometastasi: depositi tumorali più grandi di 2 mm

Il linfonodo sentinella è il primo linfonodo a cui il tumore probabilmente si diffonderebbe dalla mammella. La biopsia del linfonodo sentinella — una procedura che rimuove ed esamina solo questo primo linfonodo — si è dimostrata un metodo affidabile per determinare se il tumore al seno ha iniziato a diffondersi. Diversi studi di follow-up hanno dimostrato che è sicuro astenersi dalla linfoadenectomia ascellare di completamento, un intervento chirurgico più esteso che rimuove molti linfonodi dall'ascella, nelle pazienti il cui linfonodo sentinella è privo di cellule tumorali.

Il più grande vantaggio dell'approccio con biopsia del linfonodo sentinella è una significativa diminuzione della frequenza e della gravità dei problemi al braccio, come il linfedema (gonfiore del braccio), il dolore e la mobilità limitata, poiché vengono rimossi meno linfonodi dall'ascella.

Tuttavia, nelle pazienti il cui linfonodo sentinella contiene effettivamente cellule tumorali (pazienti con linfonodo sentinella positivo), la questione se procedere con la linfoadenectomia ascellare di completamento rimane controversa. In circa il 50–65% delle pazienti con linfonodo sentinella positivo, non viene effettivamente riscontrato ulteriore tumore nei linfonodi rimanenti rimossi durante la linfoadenectomia ascellare di completamento — il che significa che per più della metà di queste donne, l'intervento aggiuntivo non rileva nulla e aggiunge solo il rischio di complicazioni al braccio.

Cosa hanno dimostrato gli studi precedenti

Dopo la pubblicazione del fondamentale studio ACOSOG Z0011 nel 2011, evitare la linfoadenectomia ascellare di completamento nei casi con linfonodo sentinella positivo è diventato ampiamente accettato, soprattutto negli Stati Uniti. Questo studio ha assegnato casualmente le pazienti con linfonodo sentinella positivo a sottoporsi alla linfoadenectomia ascellare di completamento oppure a omettere l'intervento chirurgico ascellare aggiuntivo. Dopo un periodo di follow-up mediano di oltre 6 anni, non è stata riscontrata alcuna differenza nel tasso di recidiva ascellare (il tumore che ritorna nell'area dell'ascella). In effetti, la sopravvivenza era persino leggermente migliore tra le pazienti che si erano sottoposte solo alla biopsia del linfonodo sentinella: la sopravvivenza libera da malattia era dell'83,9%, rispetto all'82,2% delle pazienti sottoposte a linfoadenectomia ascellare di completamento. Tuttavia, questa differenza non era statisticamente significativa, il che significa che potrebbe essere stata dovuta al caso.

Lo studio ACOSOG Z0011 ha ricevuto alcune critiche. In particolare, includeva solo pazienti con tumori fino a 5 cm di dimensione che si erano sottoposte a chirurgia conservativa della mammella (lumpectomia) e avevano ricevuto radioterapia postoperatoria dell'intera mammella. Questo lascia importanti domande senza risposta per altri gruppi di pazienti.

Un altro studio, lo studio IBCSG 23-01, pubblicato nel 2013, ha assegnato casualmente le pazienti con linfonodo sentinella positivo a sottoporsi alla linfoadenectomia ascellare di completamento oppure no. Questo studio includeva solo pazienti con micrometastasi nel linfonodo sentinella, ma ha anche mostrato una sopravvivenza libera da malattia leggermente migliore nel gruppo che aveva subito solo la biopsia del linfonodo sentinella: 87,8%, rispetto all'84,4% di coloro che si erano sottoposte a linfoadenectomia ascellare di completamento. Ancora una volta, questa differenza non era statisticamente significativa.

Né lo studio ACOSOG Z0011 né lo studio IBCSG 23-01 sono riusciti ad arruolare il numero pianificato di pazienti, il che significa che nessuno dei due aveva una potenza statistica sufficiente per rilevare in modo affidabile piccole differenze di sopravvivenza.

Tuttavia, alcune ricerche suggeriscono che la dissezione dei linfonodi ascellari possa ancora avere un beneficio terapeutico in determinate situazioni:

• Un rapporto di Park et al. ha rilevato che il tasso di recidiva ascellare tra i pazienti con linfonodo sentinella positivo che non sono stati sottoposti a dissezione dei linfonodi ascellari è stato un notevole 2,0% dopo soli 30 mesi, nonostante fattori prognostici altrimenti favorevoli — rispetto allo 0,4% tra coloro che sono stati sottoposti a linfoadenectomia ascellare di completamento.
• Lo studio olandese MIRROR ha rilevato che il tasso di recidiva ascellare era più del doppio tra i pazienti con micrometastasi che non sono stati sottoposti a dissezione dei linfonodi ascellari rispetto ai pazienti senza metastasi linfonodali.
• Un ampio studio europeo chiamato AMAROS ha randomizzato oltre 1.400 pazienti con linfonodo sentinella positivo — inclusi 861 con macrometastasi del linfonodo sentinella — a sottoporsi a linfoadenectomia ascellare di completamento o a ricevere radioterapia ascellare. Non ha mostrato alcuna differenza nella sopravvivenza libera da malattia o globale tra i due approcci, portando diversi paesi ad approvare ora la radioterapia ascellare come alternativa alla chirurgia.

Nonostante queste prove crescenti, nessuno degli studi descritti ha incluso un numero sufficiente di pazienti trattati con mastectomia (rimozione completa della mammella) per trarre conclusioni affidabili sulla necessità di dissezione dei linfonodi ascellari in quel gruppo. Non è inoltre chiaro se il limite di dimensione del tumore di 5 cm utilizzato negli studi precedenti sia appropriato, o se tumori più grandi (sebbene non localmente avanzati) potrebbero essere gestiti allo stesso modo. Infine, con il crescente uso internazionale della terapia sistemica neoadiuvante (NAST — chemioterapia somministrata prima dell'intervento chirurgico), la questione di come trattare chirurgicamente l'ascella dopo NAST nei pazienti che avevano una biopsia del linfonodo sentinella positiva prima del trattamento rimane senza risposta. Lo studio SENOMAC è stato progettato per affrontare queste domande di grande importanza attraverso uno sforzo collaborativo internazionale.

Metodi dello studio: come è progettato lo studio SENOMAC

Lo studio SENOMAC è uno studio prospettico (rivolto al futuro), randomizzato, multicentrico, di non inferiorità. In parole povere, uno studio di "non inferiorità" è progettato per dimostrare che un trattamento meno invasivo non è significativamente peggiore del trattamento standard — piuttosto che cercare di dimostrare che è migliore. Questa è una distinzione importante perché l'obiettivo è confermare che omettere la dissezione dei linfonodi ascellari è sicuro, non necessariamente superiore.

I pazienti vengono assegnati casualmente 1:1 (come lanciare una moneta) a uno dei due gruppi:

• Braccio A: Sottoporsi a linfoadenectomia ascellare di completamento (rimozione di ulteriori linfonodi dai livelli I e II dell'ascella)
• Braccio B: Non ricevere ulteriore chirurgia ascellare

Lo studio è condotto secondo le linee guida di buona pratica clinica (GCP), che sono standard internazionali di qualità etica e scientifica per la progettazione, la conduzione e la registrazione degli studi clinici.

L'obiettivo principale è valutare se sia sicuro astenersi dalla linfoadenectomia ascellare di completamento in individui con cancro al seno e macrometastasi del linfonodo sentinella (depositi tumorali più grandi di 2 mm).

Endpoint primario: Sopravvivenza cancro-specifica a 5 anni — ovvero la percentuale di pazienti che non sono deceduti a causa del cancro al seno cinque anni dopo l'ingresso nello studio.

Endpoint secondari: Questi includono recidiva locoregionale (il cancro che ritorna nella mammella o nei linfonodi vicini), sopravvivenza libera da malattia, sopravvivenza globale, morbilità del braccio (problemi al braccio come gonfiore, dolore o movimento limitato), esiti di economia sanitaria e qualità della vita correlata alla salute.

Prima dell'intervento chirurgico, tutti i pazienti vengono sottoposti a quella che viene chiamata "triplice valutazione" — l'approccio standard che include valutazione clinica (esame obiettivo), valutazione per imaging (come mammografia o ecografia) e conferma citologica o istopatologica della diagnosi (esame delle cellule o del tessuto al microscopio). L'ecografia della regione ascellare è obbligatoria e qualsiasi linfonodo sospetto deve essere sottoposto a biopsia. È interessante notare che i pazienti con fino a due metastasi ascellari non palpabili (non percepibili al tatto) diagnosticate preoperatoriamente possono ancora essere sottoposti a biopsia del linfonodo sentinella ed essere inclusi nello studio.

Tutti i tipi di chirurgia mammaria sono ammissibili — sia la chirurgia conservativa della mammella (lumpectomia) che la mastectomia, con o senza ricostruzione mammaria. L'uso dell'esame istologico estemporaneo (esame microscopico rapido del tessuto durante l'intervento chirurgico) può essere eseguito o omesso a seconda della pratica ospedaliera locale.

Chi può partecipare a questo studio

Lo studio ha criteri di inclusione specifici (chi può partecipare) e di esclusione (chi non può partecipare).

Criteri di inclusione — i pazienti devono presentare tutti i seguenti requisiti:

1. Carcinoma mammario invasivo primario classificato come T1-T3 (tumori fino a 5 cm o leggermente più grandi ma non localmente avanzati, secondo il sistema di classificazione TNM)
2. Un'ecografia preoperatoria dell'ascella eseguita
3. Macrometastasi (deposito tumorale maggiore di 2 mm) in non più di due linfonodi alla biopsia del linfonodo sentinella
4. Consenso informato scritto
5. Età pari o superiore a 18 anni

Criteri di esclusione — i pazienti che presentano una delle seguenti condizioni non possono partecipare:

• Metastasi linfonodale regionale palpabile (percepibile al tatto) prima dell'intervento chirurgico
• Metastasi regionali o a distanza al di fuori dell'ascella omolaterale (l'ascella sullo stesso lato del tumore al seno)
• Gravidanza
• Tumore al seno invasivo bilaterale, se un lato soddisfa uno qualsiasi dei criteri di esclusione
• Controindicazione medica (un motivo per cui non possono ricevere in sicurezza) alla radioterapia o al trattamento sistemico
• Incapacità di assorbire o comprendere il significato delle informazioni dello studio — per esempio, a causa di disabilità, competenze linguistiche inadeguate o demenza
• Storia pregressa di tumore al seno invasivo

Pazienti che ricevono chemioterapia prima dell'intervento chirurgico

Lo studio SENOMAC ha una caratteristica unica: include pazienti pianificati per terapia sistemica neoadiuvante (NAST), ovvero chemioterapia o altro trattamento sistemico somministrato prima dell'intervento chirurgico principale. Si tratta di un gruppo importante perché il loro numero è in aumento a livello internazionale e attualmente esistono poche evidenze che guidino la gestione dei linfonodi ascellari.

I pazienti senza metastasi linfonodali palpabili possono essere sottoposti a biopsia del linfonodo sentinella prima di iniziare il trattamento neoadiuvante, quindi essere randomizzati e inclusi nello studio. Si raccomanda di eseguire la randomizzazione prima dell'inizio della terapia neoadiuvante, ma deve avvenire al più tardi prima della prima valutazione della risposta clinica o radiologica (il primo controllo per verificare se il tumore si sta riducendo).

Se il tumore progredisce (cresce) durante la NAST, o se compaiono metastasi linfonodali palpabili, la partecipazione allo studio viene interrotta. Il motivo dell'interruzione viene registrato nella scheda di raccolta dati elettronica (eCRF). La decisione di interrompere la partecipazione deve sempre essere discussa in una riunione del team multidisciplinare, in cui più specialisti esaminano insieme la situazione del paziente.

Come vengono randomizzati i pazienti

La randomizzazione (il processo di assegnazione dei pazienti ai gruppi di trattamento tramite sorteggio) viene eseguita utilizzando uno strumento basato sul web. Può avvenire in uno di due momenti:

1. Durante l'intervento chirurgico, dopo aver ricevuto i risultati dell'esame istologico estemporaneo (consentendo di eseguire la dissezione dei linfonodi ascellari nella stessa seduta)
2. Dopo l'intervento chirurgico, una volta disponibili i risultati istopatologici definitivi (richiedendo una seconda seduta chirurgica per i pazienti del Braccio A)

Le pazienti randomizzate al Braccio A saranno sottoposte a linfoadenectomia ascellare di completamento dei livelli I e II, ovvero alla rimozione dei linfonodi da due dei tre livelli dell'ascella. Le pazienti randomizzate al Braccio B non saranno sottoposte ad alcun ulteriore intervento chirurgico ascellare.

La randomizzazione utilizza una tecnica a blocchi permutati con un rapporto di allocazione 1:1 e i bracci di trattamento sono stratificati per Paese (il che significa che la randomizzazione è bilanciata all'interno di ciascun Paese partecipante, non solo complessivamente). Se i risultati istopatologici finali mostrano successivamente che una paziente randomizzata non soddisfa effettivamente tutti i criteri, ad esempio se viene identificata un'ulteriore metastasi durante il sezionamento speciale del linfonodo sentinella, quella paziente deve essere esclusa dallo studio. Le pazienti che soddisfano tutti i criteri di inclusione e ricevono informazioni sullo studio ma non vengono randomizzate vengono registrate nei registri di screening di ciascun centro, il che aiuta a monitorare la generalizzabilità dei risultati.

Questionari sulla Qualità della Vita

Una parte essenziale di questo studio è misurare come il trattamento influisce sulla vita quotidiana delle pazienti. I questionari che riguardano la morbilità del braccio (problemi al braccio), la qualità della vita correlata alla salute e l'economia sanitaria vengono somministrati al basale (prima del trattamento) e nuovamente dopo 1, 3 e 5 anni.

Lo studio utilizza diversi strumenti ben validati (questionari che sono stati scientificamente testati per accuratezza e affidabilità):

• Lymph-ICF: Il questionario Lymphedema Functioning, Disability and Health, che misura specificamente l'impatto del linfedema (gonfiore del braccio) sul funzionamento quotidiano
• EQ-5D-5L: Una misura standardizzata della qualità della vita correlata alla salute che genera punteggi di utilità per le analisi di economia sanitaria
• EORTC QLQ-30: Un questionario sulla qualità della vita specifico per il cancro, ampiamente utilizzato e sviluppato dall'Organizzazione Europea per la Ricerca e la Cura del Cancro
• EORTC BR-23: Un modulo specifico per il cancro al seno che integra il QLQ-30

Sono disponibili sia versioni cartacee tradizionali che versioni online di tutti gli strumenti. Le risposte di ciascuna paziente sono codificate con un codice di studio individuale (per proteggere la privacy) e raccolte centralmente presso il Centro Studi di Stoccolma, in Svezia.

Terapia Adiuvante (Trattamenti Dopo l'Intervento Chirurgico)

La terapia sistemica adiuvante (trattamenti come chemioterapia, terapia ormonale o farmaci mirati somministrati dopo l'intervento chirurgico) deve essere somministrata in conformità con le linee guida cliniche nazionali di ciascun Paese partecipante.

Dopo la chirurgia conservativa della mammella, la radioterapia sul tessuto mammario residuo è obbligatoria. Una dose "boost" sul letto tumorale (l'area in cui è stato rimosso il tumore) deve essere applicata secondo le linee guida nazionali di ciascun Paese. Anche la radioterapia post-mastectomia (PMRT, radioterapia somministrata dopo la rimozione completa della mammella) e la radioterapia sui bacini linfonodali regionali si basano sulle linee guida nazionali di ciascun Paese.

Una regola fondamentale in questo studio è che la radioterapia non deve essere estesa o modificata in base al braccio a cui la paziente è stata randomizzata. In altre parole, la sola biopsia del linfonodo sentinella deve essere considerata un sostituto della dissezione ascellare, il che significa che il piano di radioterapia non viene adattato per compensare l'approccio chirurgico.

In Svezia, la radioterapia sui bacini linfonodali regionali segue le Linee Guida Nazionali Svedesi. Il bersaglio linfonodale regionale (volume bersaglio clinico, o CTV) è composto da:

• Ascella livello 2 (il gruppo intermedio di linfonodi)
• Ascella livello 3 (il gruppo più alto, sotto la clavicola)
• Linfonodi interpettorali (linfonodi tra i muscoli del torace)
• Fossa sovraclaveare (l'area sopra la clavicola, chiamata anche ascella livello 4)

In particolare, il livello 1 (il gruppo più basso di linfonodi ascellari) è omesso dal CTV linfonodale regionale nella pratica svedese. Le descrizioni dettagliate dei volumi seguono la linea guida di consenso ESTRO sulla delineazione del volume bersaglio per la radioterapia elettiva del cancro al seno in stadio iniziale, versione 1.1.

L'esatto bersaglio linfonodale regionale viene riportato prospetticamente nell'eCRF durante tutto lo studio. L'irradiazione dei linfonodi mammari interni (linfonodi all'interno del torace, vicino allo sterno) viene gestita secondo le linee guida nazionali di ciascun paese e questo trattamento deve essere registrato nell'eCRF.

Il dosaggio della radioterapia segue la pratica locale. Il frazionamento standard è di 2 Gy per frazione × 25 trattamenti nell'arco di 33–35 giorni alla mammella e ai linfonodi regionali. È accettata una dose totale leggermente inferiore ai linfonodi (circa 46 Gy). In alternativa, può essere utilizzata la radioterapia ipofrazionata (dosi maggiori per seduta, numero totale di sedute inferiore) — nello specifico 2,67 Gy per frazione × 15–16 trattamenti nell'arco di 19–22 giorni. Gli schemi di dose e frazionamento vengono riportati prospetticamente.

Gestione dei dati e follow-up

Tutti i dati vengono registrati utilizzando una scheda di raccolta dati elettronica (eCRF). Il monitoraggio (il processo di verifica che lo studio sia condotto correttamente) viene eseguito secondo le linee guida di buona pratica clinica. Le informazioni raccolte includono età, intervento chirurgico completato, caratteristiche del tumore e dei linfonodi, dettagli della terapia neoadiuvante e adiuvante e stato alle visite di follow-up annuali.

I dati sono gestiti dall'Unità di Sperimentazione Clinica presso l'Ospedale Universitario Karolinska di Stoccolma, Svezia.

I pazienti vengono seguiti con esame clinico annuale e mammografia per 5 anni, con controlli aggiuntivi dopo 10 e 15 anni. Ogni visita di follow-up deve avvenire entro ±2 mesi dalla data di randomizzazione e i dati devono essere completati nell'eCRF entro 1 mese dalla visita di follow-up.

Ulteriori misure diagnostiche — come l'ecografia ascellare, le biopsie o altri accertamenti — vengono eseguite quando clinicamente indicato. Se si sospetta una recidiva ascellare (il tumore che ritorna nell'ascella), è necessaria una tomografia computerizzata (TC) della regione toracica per determinare il livello di recidiva nell'ascella e per escludere un'ulteriore diffusione metastatica.

Dimensione del campione e potenza statistica

L'obiettivo dello studio è stabilire che l'intervento (nessun ulteriore intervento chirurgico ascellare) sia statisticamente non inferiore allo standard di cura (linfoadenectomia ascellare di completamento) per l'endpoint primario della sopravvivenza cancro-specifica per tumore mammario (BCSS) a 5 anni.

La non inferiorità clinica è definita in questo studio come una BCSS a 5 anni non peggiorata di più del 2,5% quando si rinuncia alla linfoadenectomia ascellare di completamento. Per dimostrare ciò — ovvero una BCSS a 5 anni dell'89,5% nel gruppo di intervento rispetto al 92% nel gruppo standard di cura, utilizzando un alfa unilaterale (livello di significatività) del 10% e con una potenza statistica dell'80% — è necessario osservare un totale di 225 decessi per tumore mammario durante lo studio.

Ciò corrisponde a dimostrare che il limite superiore dell'intervallo di confidenza unilaterale al 90% per l'hazard ratio (HR, il rapporto del rischio di morte tra i due gruppi) scende al di sotto di 1,33. In parole povere, i ricercatori vogliono essere sicuri al 90% che saltare la linfoadenectomia ascellare di completamento non aumenti il rischio di morte per tumore mammario di più del 33% al massimo e idealmente per nulla.

I calcoli di potenza si basano su dati svedesi, che possono differire dagli esiti di sopravvivenza in altri paesi. Pertanto, viene eseguita la stratificazione in base al paese del trattamento primario — il che significa che la randomizzazione e l'analisi tengono conto del paese di ciascun paziente.

Si prevede che lo studio arruolerà fino a 700 pazienti all'anno durante un periodo di 5 anni, per una dimensione totale del campione di 3.500 pazienti. Con un anno aggiuntivo di follow-up, si prevede di raggiungere il numero necessario di eventi (225 decessi per tumore mammario). La durata totale dello studio sarà di circa 7 anni.

Comitato di monitoraggio dei dati

Un comitato di monitoraggio dei dati indipendente (un gruppo di esperti non coinvolti nello studio che esamina la sicurezza e l'avanzamento) esaminerà i dati ed eseguirà un'analisi ad interim in cieco. Ciò avverrà 3 anni dopo la randomizzazione del primo paziente dello studio, oppure quando saranno stati inclusi 2.000 pazienti nello studio — a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Lo scopo di questa analisi ad interim è:

• Valutare l'arruolamento nello studio
• Valutare il tasso di eventi complessivi correlati al tumore mammario
• Garantire che i pazienti nel gruppo di intervento non sembrino avere esiti significativamente peggiori rispetto ai pazienti nel gruppo standard di cura

Il comitato può raccomandare l'interruzione dello studio se viene dimostrato un beneficio significativo a favore dello standard di cura (linfoadenectomia ascellare di completamento) per i decessi per tumore mammario — nello specifico, se l'hazard ratio per l'intervento rispetto allo standard di cura supera significativamente 1 (p = 0,001). Ciò significa che il risultato dovrebbe essere estremamente forte per interrompere anticipatamente lo studio. Il comitato può anche raccomandare l'interruzione se l'arruolamento è così basso che è improbabile raggiungere il numero necessario di eventi. Se il comitato stabilisce che è sicuro procedere con lo studio, i risultati dell'analisi ad interim rimarranno sconosciuti a tutti tranne che ai membri del comitato — questo previene distorsioni durante il resto dello studio.

Metodi statistici utilizzati

I ricercatori stanno utilizzando metodi statistici rigorosi per analizzare i risultati. Per l'endpoint primario, la sopravvivenza cancro-specifica per tumore al seno, il tempo è calcolato dalla data di randomizzazione alla data del decesso per tumore al seno (BCD). Un decesso per tumore al seno è definito come un decesso con informazioni di una recidiva regionale o a distanza precedente o concomitante. Le recidive isolate omolaterali all'interno del seno (il tumore che ritorna solo nello stesso seno) non contano ai fini del decesso per tumore al seno, poiché l'obiettivo è misurare i decessi realmente causati dalla diffusione del tumore al seno.

Il tempo di sopravvivenza libera da malattia è calcolato dalla data di randomizzazione alla data di recidiva locoregionale (il tumore che ritorna nell'area del seno o dell'ascella), recidiva a distanza (il tumore che si diffonde ad altri organi), seconda neoplasia maligna (un nuovo tumore diverso) o decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo. Per i pazienti liberi da eventi (coloro che non sperimentano nessuno di questi eventi), il tempo è calcolato dalla data di randomizzazione alla data dell'ultima visita.

I tassi di incidenza cumulativa evento-specifici, tenendo conto dei rischi competitivi (ovvero il rischio di morire per altre cause durante l'osservazione per il decesso da tumore al seno), sono stimati utilizzando metodi non parametrici. Le differenze nel tempo all'evento sono testate utilizzando il test del log-rank, un test statistico standard per confrontare la sopravvivenza tra due gruppi. L'effetto dell'intervento sul tempo all'evento è stimato utilizzando la regressione dei rischi proporzionali, un metodo che calcola gli hazard ratio aggiustando per altri fattori.

Vengono eseguite sia analisi non aggiustate sia analisi che aggiustano per potenziali fattori confondenti. I dati longitudinali sulla qualità della vita correlata alla salute sono analizzati utilizzando modelli lineari generalizzati. Vengono inoltre eseguiti test per le interazioni tra trattamento e tempo, che indicano un effetto differenziale del trattamento nel tempo. Sia le analisi intent-to-treat (che analizzano tutti in base al gruppo a cui sono stati assegnati, indipendentemente da ciò che è realmente accaduto) sia le analisi per trattamento ricevuto (che analizzano i pazienti in base al trattamento effettivamente ricevuto) vengono eseguite per l'esito primario. Tutte le analisi utilizzeranno il software statistico StataCorp 2015.

Implicazioni cliniche per i pazienti

Questo studio è importante per i pazienti perché affronta questioni del mondo reale che i medici affrontano ogni giorno. Nonostante il declino generale nell'uso della dissezione dei linfonodi ascellari dopo la pubblicazione nel 2011 dei risultati dello studio ACOSOG Z0011, esiste ancora una notevole variazione nella gestione chirurgica dell'ascella tra i centri europei. Anche dopo la recente pubblicazione dei risultati a lungo termine dello stesso studio, che mostrano essenzialmente nessuna differenza nei tassi di recidiva tra i pazienti sottoposti o meno a linfoadenectomia ascellare di completamento, la base di evidenze rimane limitata.

Una revisione di Schmidt-Hansen e colleghi ha identificato solo tre studi randomizzati prospettici che confrontavano la biopsia del linfonodo sentinella con o senza linfoadenectomia ascellare di completamento in pazienti con metastasi linfonodali del linfonodo sentinella, riportando un totale di soli 2.020 pazienti. Di questi tre studi:

• Due includevano esclusivamente casi di micrometastasi del linfonodo sentinella (AATRM 048/13/2000 e IBCSG-23-01)
• Il terzo (ACOSOG Z0011) includeva solo 430 pazienti con macrometastasi del linfonodo sentinella, mentre 301 pazienti avevano solo micrometastasi del linfonodo sentinella e la dimensione della metastasi del linfonodo sentinella non era stata riportata per i 125 pazienti rimanenti nel campione intent-to-treat (N totale = 856)

Ciò significa che l'evidenza sul significato della linfoadenectomia ascellare di completamento nei pazienti con macrometastasi del linfonodo sentinella è limitata a un campione sorprendentemente piccolo, per lo più pazienti con tumori T1-T2 trattati con chirurgia conservativa della mammella. Nonostante ciò, l'uso della dissezione dei linfonodi ascellari nella malattia con interessamento linfonodale del linfonodo sentinella sembra diminuire anche nei pazienti trattati con mastectomia, e in alcuni luoghi la dissezione dei linfonodi ascellari viene sostituita dalla radioterapia regionale sulla base dei risultati dello studio AMAROS. Ciò lascia chiaramente la necessità di ulteriori studi prospettici, includendo soprattutto i pazienti trattati con mastectomia, che è esattamente ciò che lo studio SENOMAC fornisce.

Limiti dello studio

Come per qualsiasi studio clinico, lo studio SENOMAC presenta limiti che devono essere riconosciuti. In primo luogo, è concepito come uno studio di non inferiorità, il che significa che può dimostrare che omettere l'ALND "non è peggiore" oltre un margine ridotto, ma non può provare che omettere l'ALND sia meglio che eseguirla. Il margine di non inferiorità del 2,5% nella sopravvivenza cancro-specifica a 5 anni è un giudizio clinico, e alcuni potrebbero sostenere un margine più rigoroso o più permissivo.

In secondo luogo, i calcoli di potenza si basano su dati svedesi, che potrebbero differire dagli esiti di sopravvivenza in altri paesi. Sebbene i ricercatori ne tengano conto stratificando per paese, rimane un limite potenziale. Lo studio richiede inoltre un totale di 225 decessi per tumore al seno per una potenza adeguata, il che dipende dal fatto che i tassi di eventi corrispondano alle aspettative.

In terzo luogo, lo studio non può rispondere a cosa si dovrebbe fare per i pazienti con più di due macrometastasi del linfonodo sentinella, per quelli con metastasi linfonodali palpabili o per quelli i cui tumori progrediscono durante la terapia neoadiuvante: questi pazienti sono esclusi o interrompono lo studio.

In quarto luogo, i risultati dello studio impiegheranno anni per maturare: il tempo totale dello studio è di circa 7 anni e l'endpoint primario è la sopravvivenza a 5 anni, il che significa che i risultati finali per l'analisi primaria non saranno disponibili fino a ben dentro il prossimo decennio. I follow-up a 10 e 15 anni richiederanno ancora più tempo per essere riportati.

Infine, sebbene lo studio includa pazienti sottoposti a terapia neoadiuvante, i ricercatori notano che la biopsia del linfonodo sentinella eseguita prima della terapia sistemica neoadiuvante può richiedere un secondo intervento ascellare (linfoadenectomia ascellare) in caso di macrometastasi del linfonodo sentinella in pazienti clinicamente senza interessamento linfonodale (cN0). Alcuni clinici sostengono che una biopsia ripetuta del linfonodo sentinella dopo la terapia sistemica neoadiuvante abbia un alto tasso di falsi negativi, sebbene sia considerata accettabile se possono essere identificati almeno tre linfonodi sentinella, ma questo dibattito continua.

Raccomandazioni per i pazienti

Se sei una paziente con tumore al seno che deve affrontare decisioni sulla chirurgia dei linfonodi, ci sono diversi punti importanti da trarre da questo protocollo di studio:

1. Chiedi informazioni sulla tua situazione specifica. Che tu stia subendo una chirurgia conservativa della mammella o una mastectomia, che il tuo tumore sia piccolo o grande e che tu riceva o meno la chemioterapia prima dell'intervento chirurgico, tutto ciò influisce sul fatto che le evidenze attuali supportino l'omissione della dissezione dei linfonodi ascellari. Gli studi più vecchi non includevano molti pazienti sottoposti a mastectomia o con tumori più grandi, quindi lo studio SENOMAC è progettato per rispondere a domande che non sono state ben studiate in precedenza.
2. Comprenda la differenza tra una biopsia del linfonodo sentinella e una linfoadenectomia ascellare di completamento. Una biopsia del linfonodo sentinella rimuove solo 1-3 linfonodi; una linfoadenectomia ascellare di completamento rimuove molti più linfonodi dai livelli I e II dell'ascella. Il principale vantaggio di evitare l'intervento più esteso è la riduzione di problemi al braccio come gonfiore (linfedema), dolore e mobilità limitata, che possono influenzare significativamente la vita quotidiana.
3. Sappia che le evidenze sono ancora in evoluzione. I due studi chiave precedenti (ACOSOG Z0011 e IBCSG 23-01) hanno suggerito l'assenza di un vantaggio di sopravvivenza statisticamente significativo con la linfoadenectomia ascellare, ma entrambi avevano un numero troppo esiguo di pazienti per rilevare piccole differenze. Il tasso di recidiva ascellare del 2,0% a 30 mesi nei pazienti che hanno evitato la linfoadenectomia ascellare nello studio di Park et al. ricorda che la decisione non è priva di rischi.
4. Se sta considerando la chemioterapia neoadiuvante, chieda quando verrà eseguita la biopsia del linfonodo sentinella. Alcuni paesi la eseguono prima della chemioterapia, altri dopo. Lo studio SENOMAC aiuterà a rispondere se la linfoadenectomia ascellare è necessaria per i pazienti che presentavano macrometastasi al linfonodo sentinella prima della terapia sistemica neoadiuvante, a condizione che il tumore non progredisca durante il trattamento, ma questa evidenza non è ancora disponibile.
5. Partecipi agli studi clinici se è idoneo. Lo studio SENOMAC sta arruolando pazienti in diversi paesi europei, tra cui Svezia, Danimarca, Germania, Grecia e Italia. La partecipazione allo studio offre l'accesso a un attento monitoraggio, questionari validati sulla qualità della vita e l'opportunità di contribuire a migliori evidenze per i futuri pazienti.

Lo studio SENOMAC è stato registrato su ClinicalTrials.gov con l'identificativo NCT 02240472, con registrazione retrospettiva il 14 settembre 2015, dopo l'inizio dello studio il 31 gennaio 2015. Lo studio è supportato da sovvenzioni del Consiglio svedese per la ricerca, della Fondazione svedese per il cancro, della Società svedese di medicina, dell'Associazione svedese per il cancro al seno (BRO) e della Società svedese per la ricerca medica. Nessuno degli enti finanziatori ha avuto alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta dei dati o nell'analisi.

Domande frequenti

Qual è la differenza tra una biopsia del linfonodo sentinella e una linfoadenectomia ascellare di completamento?

Una biopsia del linfonodo sentinella rimuove solo 1-3 linfonodi, i primi linfonodi a cui il cancro probabilmente si diffonderebbe. Una linfoadenectomia ascellare di completamento rimuove molti più linfonodi dai livelli I e II dell'ascella. Evitare l'intervento più esteso riduce i problemi al braccio come gonfiore, dolore e mobilità limitata, che possono influenzare la vita quotidiana.

Sono idoneo a partecipare allo studio SENOMAC?

Potrebbe essere idoneo se ha 18 anni o più, un carcinoma mammario invasivo primario classificato come T1-T3, un'ecografia ascellare preoperatoria e macrometastasi (depositi tumorali superiori a 2 mm) in non più di due linfonodi sentinella. Non può partecipare se presenta metastasi linfonodali palpabili o diffusione a distanza.

Cosa succede se vengo randomizzato a evitare l'intervento chirurgico aggiuntivo sui linfonodi?

Non riceverebbe ulteriore chirurgia ascellare oltre alla biopsia del linfonodo sentinella. I suoi medici seguiranno le linee guida nazionali per la radioterapia e la terapia sistemica. Lo studio monitorerà la sua sopravvivenza, la recidiva del cancro, i sintomi al braccio e la qualità della vita fino a 15 anni con esami annuali e mammografie.

È sicuro evitare la linfoadenectomia ascellare di completamento dopo una biopsia del linfonodo sentinella positiva?

Gli studi precedenti, ACOSOG Z0011 e IBCSG 23-01, non hanno riscontrato un vantaggio di sopravvivenza statisticamente significativo con la linfoadenectomia ascellare, ma entrambi non avevano abbastanza pazienti per rilevare piccole differenze. Lo studio SENOMAC è progettato per dimostrare che evitare la linfoadenectomia ascellare non è significativamente peggiore della chirurgia standard per alcuni pazienti, inclusi quelli con tumori più grandi o sottoposti a mastectomia.

Quali sono i rischi di evitare la linfoadenectomia ascellare di completamento?

Il rischio principale è che il cancro ritorni nell'area ascellare. Uno studio su pazienti che hanno evitato la linfoadenectomia ascellare ha riportato un tasso di recidiva ascellare del 2,0% dopo 30 mesi, rispetto allo 0,4% con la linfoadenectomia ascellare. Tuttavia, lo studio SENOMAC mira a confermare che per molti pazienti il rischio non è significativamente più alto e che evitare la linfoadenectomia ascellare riduce le complicanze al braccio.

Sto ricevendo la chemioterapia prima dell'intervento chirurgico. Posso comunque partecipare allo studio SENOMAC?

Sì, lo studio include pazienti pianificati per la terapia sistemica neoadiuvante. Potrebbe essere sottoposto a biopsia del linfonodo sentinella prima di iniziare il trattamento, quindi essere randomizzato. La randomizzazione dovrebbe avvenire prima di iniziare la terapia neoadiuvante o al più tardi prima della prima valutazione della risposta. Se il tumore progredisce durante il trattamento, la partecipazione viene interrotta.

Cosa significa l'endpoint di sopravvivenza cancro-specifica a 5 anni?

È la percentuale di pazienti che non sono deceduti a causa del cancro al seno cinque anni dopo l'ingresso nello studio. Lo studio SENOMAC mira a dimostrare che evitare la linfoadenectomia ascellare di completamento non peggiora questa sopravvivenza di più del 2,5% rispetto alla chirurgia standard. L'analisi primaria sarà disponibile dopo circa 7 anni di durata totale dello studio.

Quando dovrei richiedere un secondo parere sulla necessità di un ulteriore intervento chirurgico ai linfonodi dopo che una biopsia del linfonodo sentinella ha evidenziato la presenza di cellule tumorali?

Se Lei ha un tumore al seno con interessamento del linfonodo sentinella e il Suo medico raccomanda una linfoadenectomia ascellare di completamento, un secondo parere può chiarire se tale intervento aggiuntivo sia necessario. La ricerca mostra che nel 50–65% di queste pazienti non viene riscontrato ulteriore tumore nei linfonodi rimanenti, mentre l'intervento aumenta i rischi di gonfiore del braccio, dolore e mobilità limitata. Tuttavia, i principali studi precedenti includevano poche pazienti sottoposte a mastectomia o con tumori di dimensioni maggiori, e le evidenze sono ancora in evoluzione. Un secondo parere può valutare le dimensioni specifiche del Suo tumore, il tipo di intervento chirurgico, la tempistica della chemioterapia e il Suo rischio personale. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da esperti.

Fonte delle informazioni

Original article title: S T U D Y P R O T O C O L Open Access Survival and axillary recurrence following sentinel node-positive breast cancer

Authors: Jana de Boniface, Jan Frisell, Yvette Andersson, Leif Bergkvist, Johan Ahlgren, Lisa Rydén, Roger Olofsson Bagge, Malin Sund, Hemming Johansson, Dan Lundstedt, on behalf of the SENOMAC Trialists' Group

Journal: BMC Cancer (2017) 17:379

DOI: 10.1186/s12885-017-3361-y

Trial registration: NCT 02240472

Questo articolo, pensato per i pazienti, si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. L'articolo originale è un protocollo di studio ad accesso aperto pubblicato sotto la licenza Creative Commons Attribuzione 4.0 Internazionale, che ne consente l'uso, la distribuzione e la riproduzione senza restrizioni.