هل يمكن للنساء تخطي جراحة العقد اللمفاوية الإضافية بأمان بعد سرطان الثدي الإيجابي للعقدة الحارسة؟ شرح دراسة SENOMAC

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• الخلفية: لماذا يهم هذا البحث
• ما أظهرته الدراسات السابقة
• طرق الدراسة: كيف تم تصميم دراسة SENOMAC
• من يمكنه المشاركة في هذه الدراسة
• المريضات اللواتي يتلقين العلاج الكيميائي قبل الجراحة
• كيف يتم توزيع المريضات عشوائيًا
• استبيانات جودة الحياة
• العلاج المساعد (العلاجات بعد الجراحة)
• إدارة البيانات والمتابعة
• حجم العينة والقوة الإحصائية
• لجنة مراقبة البيانات
• الطرق الإحصائية المستخدمة
• الآثار السريرية للمريضات
• قيود الدراسة
• توصيات للمريضات
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• يمكن أن يؤدي تخطي استئصال العقد اللمفاوية الإبطية التكميلي بعد وجود عقدة حارسة إيجابية إلى تقليل مشاكل الذراع مثل التورم والألم ومحدودية الحركة.
• لم تجد تجربتان سابقتان أي فائدة ذات دلالة إحصائية في البقاء على قيد الحياة مع استئصال العقد اللمفاوية الإبطية التكميلي، لكن كلتيهما شملت عددًا قليلًا جدًا من المرضى لاكتشاف فروق صغيرة.
• تشمل دراسة SENOMAC مرضى لديهم أورام أكبر (T3)، وخضعوا لاستئصال الثدي، وتلقوا علاجًا كيميائيًا تمهيديًا مساعدًا، وهي فئات استبعدتها التجارب السابقة إلى حد كبير.
• إذا كانت العقدة الحارسة تحتوي على نقيلة كبرى، فإن حوالي 50-65% من المرضى لا يُعثر لديهم على سرطان إضافي في العقد اللمفاوية الأخرى التي تم استئصالها.
• SENOMAC هي تجربة عدم دونية تهدف إلى إثبات أن تخطي استئصال العقد اللمفاوية الإبطية التكميلي ليس أسوأ بشكل ملموس من الجراحة القياسية، وليس أنه أفضل.

الخلفية: لماذا يهم هذا البحث

تُعد النقيلة العقدية اللمفاوية — أي انتشار السرطان إلى العقد اللمفاوية — أحد أهم العوامل في تحديد إنذار مريضة سرطان الثدي (النتيجة المرجحة). تُصنف النقائل في العقد اللمفاوية إلى ثلاث فئات بناءً على حجم الترسبات السرطانية الموجودة:

• خلايا ورمية معزولة: عناقيد من الخلايا السرطانية لا يتجاوز قياسها 0.2 مم و/أو تحتوي على أقل من 200 خلية
• نقيلة دقيقة: ترسبات سرطانية أكبر من 0.2 مم ولكن لا يزيد حجمها عن 2 مم، و/أو تحتوي على أكثر من 200 خلية
• نقيلة كبرى: ترسبات سرطانية أكبر من 2 مم

العقدة الحارسة هي أول عقدة لمفاوية من المرجح أن ينتشر إليها السرطان من الثدي. وقد أثبتت خزعة العقدة اللمفية الحارسة — وهي إجراء يزيل ويفحص هذه العقدة الأولى فقط — أنها طريقة موثوقة لتحديد ما إذا كان سرطان الثدي قد بدأ بالانتشار. وقد أظهرت عدة دراسات متابعة أنه من الآمن الامتناع عن استئصال العقد اللمفاوية الإبطية التكميلي، وهي جراحة أكثر شمولًا تزيل العديد من العقد اللمفاوية من الإبط، لدى المرضى الذين تكون العقدة الحارسة لديهم خالية من السرطان.

إن أكبر ميزة لنهج خزعة العقدة اللمفية الحارسة هي الانخفاض الكبير في تواتر وشدة مشاكل الذراع، مثل الوذمة اللمفية (تورم الذراع)، والألم، ومحدودية الحركة، نظرًا لإزالة عدد أقل من العقد اللمفاوية من الإبط.

ومع ذلك، لدى المرضى الذين تحتوي العقدة الحارسة لديهم على سرطان (المرضى ذوي العقدة الحارسة الإيجابية)، تبقى مسألة المضي قدمًا في استئصال العقد اللمفاوية الإبطية التكميلي مثيرة للجدل. في حوالي 50-65% من المرضى ذوي العقدة الحارسة الإيجابية، لا يُعثر فعليًا على سرطان إضافي في العقد اللمفاوية المتبقية التي تمت إزالتها أثناء استئصال العقد اللمفاوية الإبطية التكميلي — مما يعني أنه بالنسبة لأكثر من نصف هؤلاء النساء، لا تجد الجراحة الإضافية شيئًا وتضيف فقط خطر حدوث مضاعفات في الذراع.

ما أظهرته الدراسات السابقة

بعد نشر دراسة ACOSOG Z0011 البارزة في عام 2011، أصبح تجنب استئصال العقد اللمفاوية الإبطية التكميلي في الحالات ذات العقدة الحارسة الإيجابية مقبولًا على نطاق واسع، خاصة في الولايات المتحدة. خصصت هذه التجربة بشكل عشوائي المرضى ذوي العقدة الحارسة الإيجابية إما للخضوع لاستئصال العقد اللمفاوية الإبطية التكميلي أو لتخطي جراحة إبطية إضافية. بعد فترة متابعة وسيطة تجاوزت 6 سنوات، لم يُعثر على فرق في معدل النكس الإبطي (عودة السرطان في منطقة الإبط). في الواقع، كان البقاء على قيد الحياة أفضل قليلًا بين المرضى الذين خضعوا لخزعة العقدة اللمفية الحارسة فقط: كان البقاء على قيد الحياة دون مرض 83.9%، مقارنة بـ 82.2% للمرضى الذين خضعوا لاستئصال العقد اللمفاوية الإبطية التكميلي. ومع ذلك، لم يكن هذا الفرق ذا دلالة إحصائية، مما يعني أنه قد يكون ناتجًا عن الصدفة.

تلقت دراسة ACOSOG Z0011 بعض الانتقادات. ومن الجدير بالذكر أنها شملت فقط المرضى الذين لديهم أورام يصل حجمها إلى 5 سم وخضعوا لجراحة محافظة على الثدي (استئصال الورم) وتلقوا علاجًا إشعاعيًا بعد الجراحة لكامل الثدي. وهذا يترك أسئلة مهمة دون إجابة لمجموعات أخرى من المرضى.

دراسة أخرى، وهي تجربة IBCSG 23-01، نُشرت في عام 2013، وخصصت بشكل عشوائي المرضى ذوي العقدة الحارسة الإيجابية إما للخضوع لاستئصال العقد اللمفاوية الإبطية التكميلي أو عدمه. شملت هذه الدراسة فقط المرضى الذين لديهم نقائل دقيقة في العقدة الحارسة، لكنها أظهرت أيضًا بقاءً على قيد الحياة دون مرض أفضل قليلًا في المجموعة التي خضعت لخزعة العقدة اللمفية الحارسة فقط: 87.8%، مقارنة بـ 84.4% لأولئك الذين خضعوا لاستئصال العقد اللمفاوية الإبطية التكميلي. مرة أخرى، لم يكن هذا الفرق ذا دلالة إحصائية.

لم تنجح دراسة ACOSOG Z0011 ولا دراسة IBCSG 23-01 في تسجيل العدد المخطط له من المرضى، مما يعني أن أيا منهما لم يكن لديها قوة إحصائية كافية لاكتشاف فروق صغيرة في البقاء على قيد الحياة بشكل موثوق.

ومع ذلك، تشير بعض الأبحاث إلى أن استئصال العقد اللمفاوية الإبطية قد يظل ذا فائدة علاجية في حالات معينة:

• وجد تقرير أعده بارك وزملاؤه أن معدل النكس الإبطي بين المريضات ذوات العقدة الحارسة الإيجابية اللواتي لم يخضعن لاستئصال العقد اللمفاوية الإبطية بلغ 2.0% بشكل لافت بعد 30 شهرًا فقط، على الرغم من عوامل الإنذار المواتية بخلاف ذلك — مقارنة بنسبة 0.4% بين اللواتي خضعن لاستئصال تكميلي للعقد اللمفاوية الإبطية.
• وجدت دراسة MIRROR الهولندية أن معدل النكس الإبطي كان أعلى بأكثر من الضعف بين المريضات ذوات النقائل الدقيقة اللواتي لم يخضعن لاستئصال العقد اللمفاوية الإبطية مقارنة بالمريضات دون نقائل في العقدة الحارسة.
• قامت دراسة أوروبية كبيرة تسمى AMAROS بتوزيع عشوائي لأكثر من 1,400 مريضة ذات عقدة حارسة إيجابية — بما في ذلك 861 مريضة ذات نقائل كبيرة في العقدة الحارسة — إما للخضوع لاستئصال تكميلي للعقد اللمفاوية الإبطية أو تلقي علاج إشعاعي إبطي. ولم تُظهر أي فرق في البقاء على قيد الحياة الخالي من المرض أو البقاء الكلي بين النهجين، مما دفع عدة دول إلى الموافقة الآن على العلاج الإشعاعي الإبطي كبديل للجراحة.

على الرغم من هذه الأدلة المتزايدة، لم تتضمن أي من التجارب الموصوفة عددًا كافيًا من المريضات اللواتي عولجن باستئصال الثدي (الإزالة الكاملة للثدي) لاستخلاص استنتاجات موثوقة حول الحاجة إلى استئصال العقد اللمفاوية الإبطية في تلك المجموعة. كما أنه من غير الواضح ما إذا كان حد حجم الورم البالغ 5 سم المستخدم في التجارب السابقة مناسبًا، أو ما إذا كان يمكن التعامل مع الأورام الأكبر (على الرغم من أنها ليست متقدمة موضعيًا) بالطريقة نفسها. أخيرًا، مع تزايد الاستخدام الدولي للعلاج الجهازي التمهيدي المساعد (NAST — العلاج الكيميائي الذي يُعطى قبل الجراحة)، يبقى السؤال حول كيفية المعالجة الجراحية للإبط بعد العلاج الجهازي التمهيدي المساعد لدى المريضات اللواتي كانت خزعة العقدة الحارسة لديهن إيجابية قبل العلاج دون إجابة. صُممت دراسة SENOMAC لمعالجة هذه الأسئلة البالغة الأهمية من خلال جهد تعاوني دولي.

طرق الدراسة: كيف صُممت دراسة SENOMAC

دراسة SENOMAC هي دراسة استباقية (تطلعية)، عشوائية، متعددة المراكز، لعدم الدونية. بلغة واضحة، صُممت دراسة "عدم الدونية" لإثبات أن العلاج الأقل بضعًا ليس أسوأ بشكل ذي دلالة من العلاج المعياري — بدلاً من محاولة إثبات أنه أفضل. وهذا تمييز مهم لأن الهدف هو تأكيد أن تخطي استئصال العقد اللمفاوية الإبطية آمن، وليس بالضرورة متفوقًا.

يتم توزيع المريضات عشوائيًا بنسبة 1:1 (مثل رمي قطعة نقود) على إحدى المجموعتين:

• الذراع أ: الخضوع لاستئصال تكميلي للعقد اللمفاوية الإبطية (إزالة عقد لمفاوية إضافية من المستويين الأول والثاني من الإبط)
• الذراع ب: عدم تلقي أي جراحة إبطية إضافية

تُجرى التجربة وفقًا لإرشادات الممارسة السريرية الجيدة (GCP)، وهي معايير دولية أخلاقية وعلمية للجودة لتصميم التجارب السريرية وإجرائها وتوثيقها.

الهدف الرئيسي هو تقييم ما إذا كان من الآمن الامتناع عن استئصال تكميلي للعقد اللمفاوية الإبطية لدى الأفراد المصابين بسرطان الثدي ونقيلة كبيرة في العقدة الحارسة (ترسبات سرطانية أكبر من 2 مم).

نقطة النهاية الأولية: البقاء على قيد الحياة الخاص بسرطان الثدي عند 5 سنوات — أي النسبة المئوية للمريضات اللواتي لم يمتن بسبب سرطان الثدي بعد خمس سنوات من دخول الدراسة.

نقاط النهاية الثانوية: تشمل النكس الموضعي الناحي (عودة السرطان في الثدي أو العقد اللمفاوية القريبة)، والبقاء على قيد الحياة الخالي من المرض، والبقاء الكلي، والمراضة الذراعية (مشاكل الذراع مثل التورم أو الألم أو محدودية الحركة)، والنتائج الاقتصادية الصحية، وجودة الحياة المرتبطة بالصحة.

قبل الجراحة، تخضع جميع المريضات لما يسمى "التقييم الثلاثي" — النهج المعياري الذي يشمل التقييم السريري (الفحص البدني)، والتقييم التصويري (مثل تصوير الثدي الشعاعي أو الموجات فوق الصوتية)، والتأكيد الخلوي أو النسيجي المرضي للتشخيص (فحص الخلايا أو الأنسجة تحت المجهر). الموجات فوق الصوتية للمنطقة الإبطية مطلوبة، ويجب أخذ خزعة من أي عقد لمفاوية مشبوهة. ومن المثير للاهتمام أن المريضات اللواتي لديهن ما يصل إلى نقيلتين إبطيتين غير مجسوستين (لا يمكن الشعور بهما) مشخصتين قبل الجراحة قد يخضعن مع ذلك لخزعة العقدة اللمفية الحارسة ويتم تضمينهن في التجربة.

جميع أنواع جراحة الثدي مؤهلة — كل من الجراحة المحافظة على الثدي (استئصال الورم) واستئصال الثدي، مع أو بدون إعادة بناء الثدي. يمكن إجراء تحليل المقاطع المجمدة (فحص مجهري سريع للأنسجة أثناء الجراحة) أو حذفه اعتمادًا على ممارسة المستشفى المحلية.

من يمكنه المشاركة في هذه الدراسة

للتجربة معايير تضمين محددة (من يمكنه الانضمام) ومعايير استبعاد (من لا يمكنه الانضمام).

معايير التضمين — يجب أن تتوفر لدى المريضات جميع ما يلي:

1. سرطان ثدي غازٍ أولي مصنف على أنه T1-T3 (أورام يصل حجمها إلى 5 سم أو أكبر قليلاً ولكنها ليست متقدمة موضعيًا، وفقًا لنظام تصنيف TNM)
2. أُجري تصوير بالموجات فوق الصوتية للإبط قبل الجراحة
3. نقيلة كبيرة (ترسب سرطاني أكبر من 2 مم) في ما لا يزيد عن عقدتين لمفاويتين عند خزعة العقدة اللمفية الحارسة
4. موافقة مستنيرة مكتوبة
5. العمر 18 سنة أو أكثر

معايير الاستبعاد — لا يمكن للمرضى الذين تنطبق عليهم أي مما يلي الانضمام:

• نقيلة عقدية لمفاوية ناحية مجسوسة (يمكن الشعور بها) قبل الجراحة
• نقائل ناحية أو بعيدة خارج الإبط مماثل الجانب (الإبط في نفس جانب سرطان الثدي)
• الحمل
• سرطان ثدي غازٍ ثنائي الجانب، إذا كان أحد الجانبين يستوفي أيًا من معايير الاستبعاد
• مضاد استطباب طبي (سبب يمنع تلقي العلاج بأمان) للعلاج الإشعاعي أو العلاج الجهازي
• عدم القدرة على استيعاب أو فهم معنى معلومات الدراسة — على سبيل المثال، بسبب الإعاقة أو عدم كفاية المهارات اللغوية أو الخرف
• تاريخ سابق لسرطان ثدي غازٍ

المرضى الذين يتلقون العلاج الكيميائي قبل الجراحة

تتميز دراسة SENOMAC بميزة فريدة: فهي تشمل المرضى المخطط لهم لتلقي العلاج الجهازي التمهيدي المساعد (NAST)، أي العلاج الكيميائي أو أي علاج جهازي آخر يُعطى قبل الجراحة الرئيسية. وهذه مجموعة مهمة لأن أعدادها تتزايد عالميًا، ولا يوجد حاليًا سوى القليل من الأدلة التي توجه كيفية تدبير العقد اللمفاوية في الإبط لديهم.

يمكن للمرضى الذين لا يعانون من نقائل عقدية لمفاوية مجسوسة الخضوع لخزعة العقدة اللمفية الحارسة قبل بدء علاجهم التمهيدي المساعد، ثم يتم توزيعهم عشوائيًا وإدراجهم في الدراسة. يُوصى بإجراء التوزيع العشوائي قبل بدء العلاج التمهيدي المساعد، ولكن يجب أن يتم في موعد أقصاه قبل أول تقييم للاستجابة السريرية أو الشعاعية (أول فحص لمعرفة ما إذا كان الورم يتقلص).

إذا تقدم الورم (نما) أثناء العلاج الجهازي التمهيدي المساعد، أو إذا ظهرت نقائل عقدية لمفاوية مجسوسة، يتم إيقاف المشاركة في الدراسة. يُسجل سبب الإيقاف في نموذج تقرير الحالة الإلكتروني (eCRF). يجب دائمًا مناقشة قرار إيقاف المشاركة في مؤتمر فريق متعدد التخصصات، حيث يراجع عدة اختصاصيين حالة المريض معًا.

كيفية توزيع المرضى عشوائيًا

يتم التوزيع العشوائي (عملية إسناد المرضى إلى مجموعات العلاج بالصدفة) باستخدام أداة قائمة على الويب. ويمكن أن يحدث في أحد وقتين:

1. أثناء الجراحة، بعد استلام نتائج تحليل المقاطع المجمدة (مما يسمح بإجراء استئصال تكميلي للعقد اللمفاوية الإبطية في الجلسة نفسها)
2. بعد الجراحة، بمجرد توفر النتائج النسيجية المرضية النهائية (مما يتطلب جلسة جراحية ثانية لمرضى المجموعة أ)

ستخضع المريضات اللواتي تم توزيعهن عشوائيًا إلى الذراع A لاستئصال تكميلي للعقد اللمفاوية الإبطية من المستويين الأول والثاني — أي إزالة العقد اللمفاوية من مستويين من المستويات الثلاثة للإبط. أما المريضات اللواتي تم توزيعهن عشوائيًا إلى الذراع B فلن يخضعن لأي جراحة إبطية إضافية.

يستخدم التوزيع العشوائي تقنية الكتل المتبادلة مع نسبة تخصيص 1:1، وتكون أذرع العلاج طبقية حسب البلد (أي أن التوزيع العشوائي يكون متوازنًا داخل كل بلد مشارك، وليس فقط بشكل إجمالي). إذا أظهرت نتائج علم الأمراض النسيجي النهائية لاحقًا أن المريضة التي تم توزيعها عشوائيًا لا تستوفي جميع المعايير فعليًا — على سبيل المثال، إذا تم تحديد نقيلة إضافية أثناء التقطيع الخاص للعقدة اللمفية الحارسة — فيجب استبعاد تلك المريضة من الدراسة. يتم تسجيل المريضات اللواتي يستوفين جميع معايير الاشتمال ويتلقين معلومات عن التجربة ولكن لا يتم توزيعهن عشوائيًا في سجلات الفحص في كل موقع، مما يساعد على تتبع قابلية تعميم النتائج.

استبيانات جودة الحياة

يتمثل جزء أساسي من هذه الدراسة في قياس مدى تأثير العلاج على الحياة اليومية للمريضات. يتم تقديم استبيانات تغطي الاعتلال في الذراع (مشاكل الذراع)، وجودة الحياة المرتبطة بالصحة، والاقتصاديات الصحية عند خط الأساس (قبل العلاج) ومرة أخرى بعد سنة و3 سنوات و5 سنوات.

تستخدم الدراسة عدة أدوات موثقة جيدًا (استبيانات تم اختبارها علميًا من حيث الدقة والموثوقية):

• Lymph-ICF: استبيان الوذمة اللمفية للأداء الوظيفي والإعاقة والصحة، الذي يقيس على وجه التحديد تأثير الوذمة اللمفية (تورم الذراع) على الأداء الوظيفي اليومي
• EQ-5D-5L: مقياس موحد لجودة الحياة المرتبطة بالصحة ينتج درجات منفعة للتحليلات الاقتصادية الصحية
• EORTC QLQ-30: استبيان جودة حياة خاص بالسرطان مستخدم على نطاق واسع، طورته المنظمة الأوروبية لأبحاث وعلاج السرطان
• EORTC BR-23: وحدة خاصة بسرطان الثدي تكمل استبيان QLQ-30

تتوفر نسخ ورقية تقليدية ونسخ إلكترونية عبر الإنترنت لجميع الأدوات. يتم ترميز إجابات كل مريضة برمز دراسة فردي (لحماية الخصوصية) وتُجمع مركزيًا في مركز الدراسة في ستوكهولم، السويد.

العلاج المساعد (العلاجات بعد الجراحة)

يجب إعطاء العلاج الجهازي المساعد (العلاجات مثل العلاج الكيميائي أو العلاج الهرموني أو الأدوية الموجهة التي تُعطى بعد الجراحة) وفقًا للإرشادات السريرية الوطنية لكل بلد مشارك.

بعد الجراحة المحافظة على الثدي، يكون العلاج الإشعاعي لأنسجة الثدي المتبقية إلزاميًا. يجب تطبيق جرعة "معززة" على سرير الورم (المنطقة التي أُزيل منها الورم) وفقًا للإرشادات الوطنية لكل بلد. كما يعتمد العلاج الإشعاعي بعد استئصال الثدي (PMRT — الإشعاع الذي يُعطى بعد الإزالة الكاملة للثدي) والعلاج الإشعاعي للأحواض اللمفاوية الناحية على الإرشادات الوطنية لكل بلد.

من القواعد الحاسمة في هذه التجربة أنه يجب عدم توسيع العلاج الإشعاعي أو تغييره بناءً على الذراع التي تم توزيع المريضة إليها عشوائيًا. بعبارة أخرى، يجب اعتبار خزعة العقدة اللمفية الحارسة وحدها بديلاً عن الاستئصال الإبطي — أي أن خطة الإشعاع لا يتم تعديلها لتعويض النهج الجراحي.

في السويد، يتبع العلاج الإشعاعي للأحواض اللمفاوية الناحية الإرشادات الوطنية السويدية. يتكون هدف العقد اللمفاوية الناحية (حجم الهدف السريري، أو CTV) من:

• المستوى الإبطي 2 (المجموعة الوسطى من العقد اللمفاوية)
• المستوى الإبطي 3 (المجموعة الأعلى، تحت عظمة الترقوة)
• العقد اللمفاوية بين العضلات الصدرية (العقد بين عضلات الصدر)
• الحفرة فوق الترقوة (المنطقة فوق عظمة الترقوة، وتسمى أيضًا المستوى الإبطي 4)

من الجدير بالملاحظة أن المستوى 1 (المجموعة الأدنى من العقد اللمفاوية الإبطية) يُستبعد من حجم الهدف السريري للعقد اللمفاوية الناحية في الممارسة السويدية. تتبع الأوصاف التفصيلية للحجوم الإرشاد التوافقي ESTRO حول تحديد حجم الهدف للعلاج الإشعاعي الاختياري لسرطان الثدي في المرحلة المبكرة، الإصدار 1.1.

يُسجَّل هدف العقد اللمفاوية الناحية الدقيق في نموذج التقرير الإلكتروني للحالة (eCRF) بشكل استباقي طوال فترة التجربة. يُعالَج تشعيع العقد الثديية الداخلية (العقد اللمفاوية داخل الصدر، بالقرب من عظم القص) وفقًا للإرشادات الوطنية لكل بلد، ويجب تسجيل هذا العلاج في نموذج التقرير الإلكتروني للحالة (eCRF).

تتبع جرعات الإشعاع الممارسة المحلية. التجزئة القياسية هي 2 غراي لكل جلسة × 25 علاجًا على مدى 33–35 يومًا للثدي والعقد اللمفاوية الناحية. تُقبل جرعة كلية أقل قليلًا للعقد (حوالي 46 غراي). بدلاً من ذلك، يمكن استخدام العلاج الإشعاعي ناقص التجزئة (جرعات أكبر لكل جلسة، وعدد جلسات إجمالي أقل) — تحديدًا 2.67 غراي لكل جلسة × 15–16 علاجًا على مدى 19–22 يومًا. تُسجَّل جداول الجرعات والتجزئة بشكل استباقي.

إدارة البيانات والمتابعة

تُسجَّل جميع البيانات باستخدام نموذج تقرير حالة إلكتروني (eCRF). تُجرى المراقبة (عملية التحقق من أن التجربة تُنفَّذ بشكل صحيح) وفقًا لإرشادات الممارسة السريرية الجيدة. تشمل المعلومات التي تُجمع العمر، والجراحة المكتملة، وخصائص الورم والعقد اللمفاوية، وتفاصيل العلاج التمهيدي المساعد والعلاج المساعد، والحالة في زيارات المتابعة السنوية.

تُدار البيانات من قبل وحدة التجارب السريرية في مستشفى جامعة كارولينسكا في ستوكهولم، السويد.

تتم متابعة المرضى بفحص سريري سنوي وتصوير الثدي الشعاعي لمدة 5 سنوات، مع فحوصات إضافية بعد 10 و15 عامًا. يجب أن تتم كل زيارة متابعة خلال ±2 شهر من تاريخ التوزيع العشوائي، ويجب إكمال البيانات في نموذج التقرير الإلكتروني للحالة (eCRF) خلال شهر واحد من زيارة المتابعة.

تُجرى الإجراءات التشخيصية الإضافية — مثل التصوير بالموجات فوق الصوتية للإبط، أو الخزعات، أو فحوصات أخرى — حسب الحاجة السريرية. إذا اشتبه في حدوث نكس إبطي (عودة السرطان في الإبط)، يلزم إجراء تصوير مقطعي محوسب (CT) للمنطقة الصدرية لتحديد مستوى النكس في الإبط واستبعاد انتشار نقيلي إضافي.

حجم العينة والقوة الإحصائية

الهدف من الدراسة هو إثبات أن التدخل (عدم إجراء جراحة إبطية إضافية) غير أدنى إحصائيًا من معيار الرعاية الطبية (استئصال تكميلي للعقد اللمفاوية الإبطية) بالنسبة لنقطة النهاية الأولية وهي البقاء على قيد الحياة الخاص بسرطان الثدي (BCSS) عند 5 سنوات.

تُعرَّف عدم الدونية السريرية في هذه الدراسة بأن البقاء على قيد الحياة الخاص بسرطان الثدي عند 5 سنوات لا يتدهور بأكثر من 2.5% عند الامتناع عن استئصال العقد اللمفاوية الإبطية التكميلي. لإثبات ذلك — أي بقاء على قيد الحياة خاص بسرطان الثدي عند 5 سنوات بنسبة 89.5% في مجموعة التدخل مقارنة بـ 92% في مجموعة معيار الرعاية الطبية، باستخدام ألفا أحادية الجانب (مستوى الدلالة) بنسبة 10% وبقوة إحصائية تبلغ 80% — يجب ملاحظة ما مجموعه 225 حالة وفاة بسرطان الثدي أثناء الدراسة.

هذا يتوافق مع إظهار أن الحد الأعلى لفاصل الثقة أحادي الجانب بنسبة 90% لنسبة المخاطر (HR، نسبة خطر الوفاة بين المجموعتين) يقع تحت 1.33. بعبارات بسيطة، يريد الباحثون أن يكونوا واثقين بنسبة 90% من أن تخطي استئصال العقد اللمفاوية الإبطية التكميلي لا يزيد من خطر الوفاة بسرطان الثدي بأكثر من 33% كحد أقصى، ومن الأفضل ألا يزيده على الإطلاق.

تستند حسابات القوة إلى بيانات سويدية، والتي قد تختلف عن نتائج البقاء على قيد الحياة في بلدان أخرى. لذلك، يتم إجراء التقسيم الطبقي وفقًا لبلد العلاج الأولي — مما يعني أن التوزيع العشوائي والتحليل يأخذان في الاعتبار بلد كل مريض.

من المتوقع أن تستقطب الدراسة ما يصل إلى 700 مريض سنويًا خلال فترة 5 سنوات، مما يعطي حجم عينة إجمالي يبلغ 3500 مريض. مع السماح بسنة إضافية من المتابعة، من المتوقع الوصول إلى العدد اللازم من الأحداث (225 حالة وفاة بسرطان الثدي). سيكون إجمالي وقت الدراسة حوالي 7 سنوات.

لجنة مراقبة البيانات

ستقوم لجنة مراقبة بيانات مستقلة (مجموعة من الخبراء غير المشاركين في التجربة يراجعون السلامة والتقدم) بمراجعة البيانات وإجراء تحليل مرحلي مغلق واحد. يحدث هذا إما بعد 3 سنوات من توزيع أول مريض في الدراسة عشوائيًا، أو عند إدراج 2000 مريض في الدراسة — أيهما يأتي أولاً.

الغرض من هذا التحليل المرحلي هو:

• تقييم الاستقطاب في الدراسة
• تقييم معدل الأحداث الإجمالية المرتبطة بسرطان الثدي
• ضمان ألا يبدو أن المرضى في مجموعة التدخل يعانون من نتائج أسوأ بشكل ذي دلالة إحصائية من المرضى في مجموعة معيار الرعاية الطبية

قد توصي اللجنة بإنهاء الدراسة إذا ظهرت فائدة ذات دلالة إحصائية لصالح معيار الرعاية الطبية (استئصال تكميلي للعقد اللمفاوية الإبطية) لوفيات سرطان الثدي — تحديدًا، إذا تجاوزت نسبة المخاطر للتدخل مقابل معيار الرعاية الطبية 1 بشكل ذي دلالة إحصائية (p = 0.001). هذا يعني أن النتيجة يجب أن تكون قوية للغاية لإيقاف التجربة مبكرًا. قد توصي اللجنة أيضًا بالإنهاء إذا كان الاستقطاب منخفضًا جدًا بحيث يصبح من غير المرجح الوصول إلى العدد اللازم من الأحداث. إذا قررت اللجنة أنه من الآمن المضي قدمًا في الدراسة، فستبقى نتائج التحليل المرحلي غير معروفة للجميع باستثناء أعضاء اللجنة — وهذا يمنع التحيز خلال بقية التجربة.

الطرق الإحصائية المستخدمة

يستخدم الباحثون طرقًا إحصائية دقيقة لتحليل النتائج. بالنسبة لنقطة النهاية الأولية، وهي البقاء على قيد الحياة الخاص بسرطان الثدي، يُحسب الزمن من تاريخ التوزيع العشوائي إلى تاريخ الوفاة بسرطان الثدي (BCD). تُعرَّف الوفاة بسرطان الثدي بأنها وفاة تتوفر معلومات عن نكس ناحي أو بعيد سابق أو متزامن. لا تُحتسب النكسات المعزولة داخل الثدي مماثل الجانب (عودة السرطان في الثدي نفسه فقط) ضمن الوفاة بسرطان الثدي، لأن الهدف هو قياس الوفيات الناجمة فعلًا عن انتشار سرطان الثدي.

يُحسب زمن البقاء على قيد الحياة الخالي من المرض من تاريخ التوزيع العشوائي إلى تاريخ النكس الموضعي الناحي (عودة السرطان في منطقة الثدي أو الإبط)، أو النكس البعيد (انتشار السرطان إلى أعضاء أخرى)، أو الورم الخبيث الثاني (سرطان جديد مختلف)، أو الوفاة — أيهما يحدث أولًا. بالنسبة للمرضى الخاليين من الأحداث (الذين لا يحدث لديهم أي من هذه الأحداث)، يُحسب الزمن من تاريخ التوزيع العشوائي إلى تاريخ آخر زيارة.

تُقدَّر معدلات الوقوع التراكمي الخاصة بكل حدث — مع أخذ المخاطر المتنافسة في الاعتبار (أي خطر الوفاة بأسباب أخرى أثناء المتابعة لرصد الوفاة بسرطان الثدي) — باستخدام طرق غير معلمية. تُختبر الفروق في زمن حدوث الفشل باستخدام اختبار الرتبة اللوغاريتمية، وهو اختبار إحصائي معياري لمقارنة البقاء على قيد الحياة بين مجموعتين. يُقدَّر أثر التدخل على زمن حدوث الفشل باستخدام انحدار المخاطر النسبية، وهي طريقة تحسب نسب المخاطر مع ضبط العوامل الأخرى.

تُجرى تحليلات غير مضبوطة وتحليلات مضبوطة لعوامل الإرباك المحتملة. تُحلل البيانات الطولية المتعلقة بجودة الحياة المرتبطة بالصحة باستخدام نماذج خطية معممة. كما تُجرى اختبارات للتفاعلات بين العلاج والزمن — مما يشير إلى أثر تفاضلي للعلاج عبر الزمن. تُجرى لكل من النتيجة الأولية تحليلات وفق مبدأ نية العلاج (تحليل الجميع وفق المجموعة التي خُصصوا لها، بغض النظر عما حدث فعلًا) وتحليلات وفق العلاج المتلقى (تحليل المرضى وفق العلاج الذي تلقوه فعلًا). ستستخدم جميع التحليلات البرنامج الإحصائي StataCorp 2015.

الآثار السريرية على المرضى

تكتسب هذه الدراسة أهمية للمرضى لأنها تعالج أسئلة واقعية يواجهها الأطباء يوميًا. فعلى الرغم من الانخفاض العام في استخدام استئصال العقد اللمفاوية الإبطية بعد نشر نتائج دراسة ACOSOG Z0011 في عام 2011، لا يزال هناك تباين كبير في التدبير الجراحي للإبط بين المراكز الأوروبية. وحتى بعد النشر الحديث للنتائج طويلة الأمد من الدراسة نفسها — والتي أظهرت عدم وجود فرق جوهري في معدلات النكس بين المرضى الذين خضعوا لاستئصال تكميلي للعقد اللمفاوية الإبطية والذين لم يخضعوا له — تبقى قاعدة الأدلة محدودة.

حددت مراجعة أجراها شميت-هانسن وزملاؤه ثلاث تجارب عشوائية مستقبلية فقط تقارن خزعة العقدة اللمفية الحارسة مع أو دون استئصال تكميلي للعقد اللمفاوية الإبطية لدى المرضى المصابين بنقائل في العقدة اللمفية الحارسة، وشملت ما مجموعه 2,020 مريضًا فقط. ومن بين تلك التجارب الثلاث:

• اقتصرت اثنتان حصريًا على حالات النقائل المجهرية في العقدة اللمفية الحارسة (AATRM 048/13/2000 وIBCSG-23-01)
• شملت الثالثة (ACOSOG Z0011) 430 مريضًا فقط لديهم نقائل كبيرة في العقدة اللمفية الحارسة، بينما كان لدى 301 مريض نقائل مجهرية فقط في العقدة اللمفية الحارسة، ولم يُبلَّغ عن حجم النقيلة في العقدة اللمفية الحارسة لدى 125 مريضًا المتبقين في عينة تحليل نية العلاج (العدد الإجمالي = 856)

يعني هذا أن الأدلة المتعلقة بأهمية الاستئصال التكميلي للعقد اللمفاوية الإبطية لدى المرضى المصابين بنقائل كبيرة في العقدة اللمفية الحارسة تقتصر على عينة صغيرة بشكل مدهش — معظمهم من المرضى ذوي الأورام T1-T2 الذين عولجوا بالجراحة المحافظة على الثدي. ورغم ذلك، يبدو أن استخدام استئصال العقد اللمفاوية الإبطية في المرض ذي العقدة اللمفية الحارسة الإيجابية آخذ في الانخفاض حتى لدى المرضى الذين يعالجون باستئصال الثدي، وفي بعض الأماكن يُستعاض عن استئصال العقد اللمفاوية الإبطية بالعلاج الإشعاعي الناحي استنادًا إلى نتائج دراسة AMAROS. وهذا يترك بوضوح حاجة إلى مزيد من التجارب المستقبلية، لا سيما تلك التي تشمل المرضى المعالجين باستئصال الثدي — وهو بالضبط ما توفره دراسة SENOMAC.

قيود الدراسة

كما هو الحال مع أي تجربة سريرية، فإن دراسة SENOMAC لها قيود ينبغي الاعتراف بها. أولاً، صُممت هذه الدراسة كدراسة عدم دونية، مما يعني أنها يمكن أن تُظهر أن تخطي ALND "ليس أسوأ" بفارق يتجاوز هامشاً صغيراً، لكنها لا تستطيع إثبات أن تخطي ALND أفضل من إجرائه. إن هامش عدم الدونية البالغ 2.5% في البقاء على قيد الحياة الخاص بالسرطان لمدة 5 سنوات هو حكم سريري، وقد يطالب البعض بهامش أكثر صرامة أو أكثر تسامحاً.

ثانيًا، تستند حسابات القوة الإحصائية إلى بيانات سويدية، قد تختلف عن نتائج البقاء على قيد الحياة في بلدان أخرى. ورغم أن الباحثين يراعون ذلك بالتقسيم الطبقي وفق البلد، فإنه يظل قيدًا محتملًا. وتتطلب التجربة أيضًا ما مجموعه 225 حالة وفاة بسرطان الثدي لتحقيق قوة إحصائية كافية — وهو ما يعتمد على تطابق معدلات الأحداث مع التوقعات.

ثالثًا، لا تستطيع التجربة الإجابة عما ينبغي فعله للمرضى الذين لديهم أكثر من نقيلتين كبيرتين في العقدة اللمفية الحارسة، أو الذين لديهم نقائل عقدية لمفاوية مجسوسة، أو الذين تتقدم أورامهم أثناء العلاج التمهيدي المساعد — فهؤلاء المرضى مستبعدون من الدراسة أو متوقفون عنها.

رابعًا، ستستغرق نتائج الدراسة سنوات حتى تنضج: يبلغ الزمن الإجمالي للدراسة نحو 7 سنوات، ونقطة النهاية الأولية هي البقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات، مما يعني أن النتائج النهائية للتحليل الأولي لن تتوفر إلا في وقت متقدم من العقد المقبل. وستستغرق المتابعات على مدى 10 و15 عامًا وقتًا أطول قبل الإبلاغ عنها.

أخيرًا، في حين تشمل الدراسة مرضى يخضعون للعلاج التمهيدي المساعد، يلاحظ الباحثون أن خزعة العقدة اللمفية الحارسة التي تُجرى قبل العلاج الجهازي التمهيدي المساعد قد تستلزم تدخلًا إبطيًا ثانيًا (استئصال العقد اللمفاوية الإبطية) في حال وجود نقائل كبيرة في العقدة اللمفية الحارسة لدى مرضى دون نقائل سريرية في العقد اللمفاوية (cN0). ويرى بعض الأطباء أن تكرار خزعة العقدة اللمفية الحارسة بعد العلاج الجهازي التمهيدي المساعد ينطوي على معدل سلبي كاذب مرتفع، رغم أنه يُعتبر مقبولًا إذا أمكن تحديد ثلاث عقد لمفية حارسة على الأقل — لكن هذا الجدل مستمر.

توصيات للمرضى

إذا كنتِ مريضة بسرطان الثدي وتواجهين قرارات بشأن جراحة العقد اللمفاوية، فهناك عدة خلاصات مهمة من بروتوكول هذه الدراسة:

1. اسألي عن حالتك الخاصة. سواء كنتِ ستخضعين لجراحة محافظة على الثدي أو استئصال الثدي، وسواء كان ورمك صغيرًا أو كبيرًا، وسواء كنتِ ستتلقين علاجًا كيميائيًا قبل الجراحة، فإن كل ذلك يؤثر فيما إذا كانت الأدلة الحالية تدعم تخطي استئصال العقد اللمفاوية الإبطية. لم تشمل التجارب الأقدم العديد من مريضات استئصال الثدي أو ذوات الأورام الأكبر حجمًا، لذا صُممت دراسة SENOMAC للإجابة عن أسئلة لم تُدرس جيدًا من قبل.
2. افهم الفرق بين خزعة العقدة اللمفية الحارسة واستئصال العقد اللمفية الإبطية الكامل. تُزيل خزعة العقدة اللمفية الحارسة 1–3 عقد فقط؛ بينما يُزيل استئصال العقد اللمفية الإبطية الكامل عددًا أكبر بكثير من العقد اللمفية من المستويين I وII في الإبط. وتتمثل الفائدة الرئيسية من تجنّب الجراحة الأكبر في تقليل مشكلات الذراع مثل التورم (الوذمة اللمفية) والألم ومحدودية الحركة — وهي أمور قد تؤثر تأثيرًا كبيرًا في الحياة اليومية.
3. اعلم أن الأدلة ما تزال قيد التطور. أشارت الدراستان الرئيسيتان السابقتان (ACOSOG Z0011 وIBCSG 23-01) إلى عدم وجود ميزة بقاء ذات دلالة إحصائية مع استئصال العقد اللمفاوية الإبطية، لكن كلتيهما ضمتا عددًا قليلًا جدًا من المريضات لاكتشاف فروق صغيرة. إن معدل النكس الإبطي البالغ 2.0% عند 30 شهرًا لدى المريضات اللواتي تخطين استئصال العقد اللمفاوية الإبطية في دراسة Park وآخرين هو تذكير بأن القرار ليس خاليًا من المخاطر.
4. إذا كنت تفكرين في العلاج الكيميائي التمهيدي المساعد، فاسألي متى سيتم إجراء خزعة العقدة اللمفية الحارسة. تجريها بعض الدول قبل العلاج الكيميائي، وأخرى بعده. ستساعد دراسة SENOMAC في الإجابة عما إذا كان استئصال العقد اللمفاوية الإبطية ضروريًا للمريضات اللواتي لديهن نقائل كبيرة في العقدة اللمفية الحارسة قبل العلاج الجهازي التمهيدي المساعد، شريطة ألا يتطور الورم أثناء العلاج — لكن هذا الدليل غير متاح بعد.
5. شاركي في التجارب السريرية إذا كنت مؤهلة. تسجل دراسة SENOMAC المريضات في عدة دول أوروبية، بما في ذلك السويد والدنمارك وألمانيا واليونان وإيطاليا. تمنحك المشاركة في التجربة إمكانية الوصول إلى مراقبة دقيقة، واستبيانات موثقة لجودة الحياة، وفرصة للمساهمة في أدلة أفضل لمريضات المستقبل.

سُجلت دراسة SENOMAC في ClinicalTrials.gov بالمعرف NCT 02240472، مع تسجيل بأثر رجعي في 14 سبتمبر 2015، بعد بدء التجربة في 31 يناير 2015. الدراسة مدعومة بمنح من مجلس البحوث السويدي، ومؤسسة السرطان السويدية، والجمعية السويدية للطب، والجمعية السويدية لسرطان الثدي (BRO)، والجمعية السويدية للبحوث الطبية. لم يكن لأي من الجهات الممولة أي دور في تصميم الدراسة أو جمع البيانات أو تحليلها.

الأسئلة الشائعة

ما الفرق بين خزعة العقدة اللمفية الحارسة واستئصال العقد اللمفاوية الإبطية التكميلي (ALND)؟

تزيل خزعة العقدة اللمفية الحارسة 1-3 عقد لمفاوية فقط، وهي العقد الأولى التي من المرجح أن ينتشر السرطان إليها. يزيل استئصال العقد اللمفاوية الإبطية التكميلي عددًا أكبر بكثير من العقد اللمفاوية من المستويين الأول والثاني من الإبط. يقلل تخطي الجراحة الأكبر من مشاكل الذراع مثل التورم والألم ومحدودية الحركة، والتي يمكن أن تؤثر على الحياة اليومية.

هل أنا مؤهلة للمشاركة في دراسة SENOMAC؟

قد تكونين مؤهلة إذا كان عمرك 18 عامًا أو أكثر، ولديك سرطان ثدي غازٍ أولي مصنف ضمن T1-T3، وأجريت لك فحص بالموجات فوق الصوتية للإبط قبل الجراحة، ولديك نقيلة كبيرة (ترسبات سرطانية أكبر من 2 مم) في ما لا يزيد عن عقدتين لمفاويتين حارستين. لا يمكنك الانضمام إذا كان لديك نقائل عقدية لمفاوية محسوسة أو انتشار بعيد.

ماذا يحدث إذا تم توزيعي عشوائيًا لتخطي جراحة العقد اللمفاوية الإضافية؟

لن تخضعي لأي جراحة إبطية إضافية تتجاوز خزعة العقدة اللمفية الحارسة. سيتبع أطباؤك الإرشادات الوطنية للعلاج الإشعاعي والعلاج الجهازي. ستراقب التجربة بقاءك على قيد الحياة، ونكس السرطان، وأعراض الذراع، وجودة الحياة لمدة تصل إلى 15 عامًا مع فحوصات سنوية وصور شعاعية للثدي.

هل من الآمن تخطي استئصال العقد اللمفاوية الإبطية التكميلي بعد خزعة عقدة لمفية حارسة إيجابية؟

وجدت الدراستان السابقتان، ACOSOG Z0011 وIBCSG 23-01، عدم وجود ميزة بقاء ذات دلالة إحصائية مع استئصال العقد اللمفاوية الإبطية، لكن كلتيهما افتقرتا إلى عدد كافٍ من المريضات لاكتشاف فروق صغيرة. صُممت دراسة SENOMAC لإثبات أن تخطي استئصال العقد اللمفاوية الإبطية ليس أسوأ بشكل ذي دلالة إحصائية من الجراحة القياسية لمريضات معينات، بما في ذلك اللواتي لديهن أورام أكبر أو خضعن لاستئصال الثدي.

ما هي مخاطر تخطي استئصال العقد اللمفاوية الإبطية التكميلي؟

الخطر الرئيسي هو عودة السرطان في منطقة الإبط. أبلغت إحدى الدراسات التي شملت مريضات تخطين استئصال العقد اللمفاوية الإبطية عن معدل نكس إبطي بلغ 2.0% بعد 30 شهرًا، مقارنة بـ 0.4% مع استئصال العقد اللمفاوية الإبطية. ومع ذلك، تهدف دراسة SENOMAC إلى تأكيد أن الخطر ليس أعلى بشكل ذي دلالة إحصائية لدى العديد من المريضات، وأن تجنب استئصال العقد اللمفاوية الإبطية يقلل من مضاعفات الذراع.

أتلقى العلاج الكيميائي قبل الجراحة. هل ما يزال بإمكاني الانضمام إلى دراسة SENOMAC؟

نعم، تشمل التجربة المريضات المخطط لهن تلقي علاج جهازي تمهيدي مساعد. قد تخضعين لخزعة العقدة اللمفية الحارسة قبل بدء العلاج، ثم يتم توزيعك عشوائيًا. يجب أن يتم التوزيع العشوائي قبل بدء العلاج التمهيدي المساعد أو على أبعد تقدير قبل أول تقييم للاستجابة. إذا تطور ورمك أثناء العلاج، يتم إيقاف المشاركة.

ماذا تعني نقطة النهاية الخاصة بالبقاء على قيد الحياة الخاص بسرطان الثدي لمدة 5 سنوات؟

هي النسبة المئوية للمريضات اللواتي لم يمتن بسبب سرطان الثدي بعد خمس سنوات من دخول الدراسة. تهدف دراسة SENOMAC إلى إظهار أن تخطي استئصال العقد اللمفاوية الإبطية التكميلي لا يزيد من سوء هذا البقاء على قيد الحياة بأكثر من 2.5% مقارنة بالجراحة القياسية. سيكون التحليل الأولي متاحًا بعد حوالي 7 سنوات من إجمالي مدة الدراسة.

متى ينبغي أن أطلب رأيًا طبيًا ثانيًا بشأن إجراء المزيد من جراحة العقد اللمفاوية بعد أن تُظهر خزعة العقدة اللمفية الحارسة وجود سرطان؟

إذا كنتِ مصابة بسرطان ثدي مع نقائل في العقدة اللمفية الحارسة وأوصى طبيبك بإجراء استئصال تكميلي للعقد اللمفاوية الإبطية، فإن الحصول على رأي طبي ثانٍ يمكن أن يوضح ما إذا كانت تلك الجراحة الإضافية ضرورية. تُظهر الأبحاث أنه في 50-65% من هؤلاء المريضات، لا يتم العثور على سرطان إضافي في العقد اللمفاوية المتبقية، بينما تزيد الجراحة من مخاطر تورم الذراع والألم ومحدودية الحركة. ومع ذلك، فقد شملت التجارب الرئيسية السابقة عددًا قليلًا من مريضات استئصال الثدي أو الأورام الأكبر حجمًا، ولا تزال الأدلة قيد التطور. يمكن للرأي الطبي الثاني أن يوازن بين حجم الورم الخاص بك، ونوع الجراحة، وتوقيت العلاج الكيميائي، والمخاطر الشخصية. توفر شبكة Diagnostic Detectives Network آراءً طبية ثانية مستقلة من خبراء.

معلومات المصدر

Original article title: S T U D Y P R O T O C O L Open Access Survival and axillary recurrence following sentinel node-positive breast cancer

Authors: Jana de Boniface, Jan Frisell, Yvette Andersson, Leif Bergkvist, Johan Ahlgren, Lisa Rydén, Roger Olofsson Bagge, Malin Sund, Hemming Johansson, Dan Lundstedt, on behalf of the SENOMAC Trialists' Group

Journal: BMC Cancer (2017) 17:379

DOI: 10.1186/s12885-017-3361-y

Trial registration: NCT 02240472

تستند هذه المقالة الموجهة للمرضى إلى أبحاث خاضعة لمراجعة الأقران. المقالة الأصلية هي بروتوكول دراسة مفتوح الوصول نُشر بموجب رخصة المشاع الإبداعي الدولية للإسناد 4.0، والتي تسمح بالاستخدام والتوزيع والاستنساخ غير المقيد.