Ein neuer Ansatz zur Brustkrebschirurgie: Was Patientinnen über die Behandlung nach neoadjuvanter Therapie wissen sollten

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Verständnis des lokal fortgeschrittenen Mammakarzinoms
• Wie Ärztinnen und Ärzte das Therapieansprechen bewerten
• Kann eine Operation ganz vermieden werden?
• Brusterhaltende Operation: Eine sichere Option?
• Sofortige Brustrekonstruktion nach NST
• Management der axillären Lymphknoten nach NST
• Wann kann eine vollständige Lymphknotenentfernung vermieden werden?
• Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patientinnen?
• Einschränkungen der Forschung
• Empfehlungen für Patientinnen
• Quelleninformationen
• Häufig gestellte Fragen

Wichtige Punkte

• Eine pathologische Komplettremission tritt bei über 30 % der Patientinnen mit HER2-positivem und dreifach-negativem Mammakarzinom nach neoadjuvanter Therapie auf.
• Die brusterhaltende Operation erscheint für ausgewählte Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom, die gut auf die neoadjuvante Therapie ansprechen, als sicher.
• Eine sofortige Rekonstruktion ist im Allgemeinen sicher, jedoch wird bei Tumoren größer als 3 cm oder bei inflammatorischem Brustkrebs Vorsicht geboten.
• Bei Patientinnen, deren befallene Lymphknoten nach der Behandlung negativ werden, kann die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie die vollständige Entfernung der Lymphknoten ersetzen.
• Eine Strahlentherapie vor der Operation kann die gesamte Behandlungszeit für Patientinnen verkürzen, die sowohl eine Rekonstruktion als auch eine Bestrahlung benötigen.

Verständnis des lokal fortgeschrittenen Mammakarzinoms

Lokal fortgeschrittenes Mammakarzinom (LABC) bezeichnet Krebsarten, die im Brustgewebe erheblich gewachsen oder auf nahegelegene Gewebe und Lymphknoten übertragen wurden, sich jedoch noch nicht auf entfernte Organe ausgebreitet haben. Traditionell handelt es sich hierbei um Krebs im Stadium III, bei dem eine Operation ohne vorherige Verkleinerung des Tumors durch eine systemische (den ganzen Körper betreffende) Behandlung nicht möglich ist. Diese Krebsarten bergen ein erhöhtes Risiko für Rückfälle und Metastasen, sie können jedoch immer noch geheilt werden, wenn es den Ärztinnen und Ärzten gelingt, die Erkrankung lokal gut zu kontrollieren.

Während routinemäßige Screening-Programme LABC in entwickelten Ländern relativ selten gemacht haben, bleibt es in Entwicklungsländern eine große Herausforderung. In Indien beispielsweise sind 47 % der Brustkrebsfälle bei der ersten Diagnose bereits im Stadium III — eine beeindruckende Statistik, die die globale Belastung durch diese Erkrankung verdeutlicht.

Das Behandlungsumfeld hat sich in den letzten Jahren dramatisch verändert. Dank der dualen HER2-Blockade (die das humane epidermale Wachstumsfaktorrezeptor-2-Protein targetet) und der platinbasierten neoadjuvanten Chemotherapie ist die Rate der pathologischen Komplettremission (pCR) — was bedeutet, dass keine Krebszellen im entfernten Gewebe verbleiben — bei Patientinnen mit HER2-positivem und dreifach-negativem Mammakarzinom (TNBC) auf mehr als 30 % gestiegen. Da sich die allgemeine Philosophie der Brustkrebsbehandlung von der "maximal tolerierbaren Behandlung" hin zur "minimal wirksamen Behandlung" bewegt, fragen Ärztinnen und Ärzte zunehmend, ob Patientinnen mit LABC sicherere und weniger umfangreiche chirurgische Optionen zur Verfügung stehen.

Wie Ärztinnen und Ärzte das Ansprechen auf die Behandlung bewerten

Die Beurteilung, wie gut ein Tumor auf die neoadjuvante systemische Therapie (NST) vor der Operation anspricht, ist entscheidend für die Anpassung personalisierter chirurgischer Pläne. Wenn Patientinnen eine klinische Komplettremission (cCR) erreichen — was bedeutet, dass keine Krebszellen durch körperliche Untersuchung oder Bildgebung nachgewiesen werden können — erwägen Ärztinnen und Ärzte sogar manchmal, auf eine Operation zu verzichten, obwohl dies höchst umstritten bleibt.

Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist derzeit die genaueste Bildgebungsmethode zur Vorhersage der pCR und zur Identifizierung von Resttumoren und übertrifft dabei die körperliche Untersuchung, den Ultraschall und die Mammographie. MRT ist jedoch alles andere als perfekt. Sie kann Resttumoren aufgrund von Fibrose (narbenartiges Gewebe), nekrotischen (abgestorbenen) Tumoren oder gutartigen Massen überschätzen. Umgekehrt kann sie Erkrankungen unterschätzen, wenn keine klaren Raumforderungen vorliegen, bei invasivem lobulärem Karzinom, hormonrezeptorpositiven (HR+) Tumoren, nicht-konzentrischen Schrumpfungsmustern (bei denen der Tumor ungleichmäßig schrumpft), den Auswirkungen einer antiangiogenen Therapie oder spät anreichenden Herden in der Bildgebung.

Kritisch ist, dass die Genauigkeit der MRT erheblich vom Subtyp des Brustkrebses abhängt. Die Sensitivität ist beim dreifach-negativen Mammakarzinom am höchsten und bei den Subtypen HR+/HER2− am niedrigsten. Da die Bildgebung allein nicht ausreicht, haben Forscherinnen und Forscher bildgestützte minimalinvasive Biopsietechniken (MIB) untersucht — darunter Core-Needle-Biopsie (CNB), vakuumassistierte Biopsie (VAB) und Feinnadelaspiration (FNA) — um festzustellen, ob die Brust nach der NST eine pCR erreicht hat.

Eine Studie von Sutton und Kollegen ergab, dass die MRT-gestützte VAB die Genauigkeit der Vorhersage eines pCR auf 95 % steigern kann. Eine andere Studie von van Hemert und Kollegen zeigte jedoch, dass kleine verbleibende Läsionen mit einer Größe von nur 4–7 mm bei Biopsieverfahren häufig übersehen werden. Eine Metaanalyse von neun Studien mit 1.030 Patientinnen mit Brustkrebs ergab, dass die Spezifität der MIB hoch ist, ihre Sensitivität jedoch begrenzt ist. Konkret betrug die gepoolte Sensitivität 0,72 (95%-KI: 0,61–0,81) und die gepoolte Spezifität 0,99 (95%-KI: 0,89–1,00). In einfachen Worten: Wenn die MIB das Vorliegen von Krebs anzeigt, ist sie fast immer richtig (99 % Spezifität), aber wenn die MIB kein Krebs nachweist, besteht eine Wahrscheinlichkeit von etwa 28 %, dass tatsächlich ein kleiner verbleibender Krebs übersehen wurde.

Kann die Operation vollständig entfallen?

Ob Patientinnen, die eine cCR oder pCR erreichen, von der Brustoperation ausgenommen werden können, wurde in früheren retrospektiven Studien untersucht. Die Forschung von Ring und Clouth, die Patientinnen mit Brustkrebs im Stadium III einschloss, ergab, dass das Auslassen der Brustoperation die langfristigen Überlebensergebnisse scheinbar nicht beeinflusst. Die Autorinnen und Autoren weisen jedoch darauf hin, dass keine Studien speziell die Operationsausnahme bei Patientinnen mit LABC untersucht haben.

Eine multizentrische klinische Phase-II-Studie (NCT02945579), geleitet vom MD Anderson Cancer Center, erforscht derzeit die Möglichkeit, auf eine Operation nach der NST zu verzichten — jedoch wurden Patientinnen mit LABC ausdrücklich ausgeschlossen, was die anhaltende Unsicherheit bezüglich dieses Ansatzes bei fortgeschritteneren Erkrankungen widerspiegelt.

Es gibt wichtige Debatten darüber, was pCR für Patientinnen tatsächlich bedeutet. Eine gepoolte Analyse, die in The Lancet veröffentlicht wurde, zeigte, dass Patientinnen, die eine pCR erreichen, verbesserte langfristige Überlebensraten genießen. Eine neuere Metaanalyse von 54 klinischen Studien fand jedoch nur einen schwachen Zusammenhang zwischen pCR und sowohl dem krankheitsfreien Überleben (DFS) — der Zeit ohne Krebsrückfall — als auch dem Gesamtüberleben (OS). Diese Metaanalyse kam zu dem Schluss, dass pCR nicht der primäre Endpunkt in Studien zur NST bei Brustkrebs sein sollte. Derzeit gibt es keine Methode, um eine pCR bei lebenden Patientinnen ohne Operation genau zu beurteilen, und selbst Patientinnen mit LABC, die eine pCR erreichen, sind noch nicht von der Operation ausgenommen.

Brusterhaltende Operation: Eine sichere Option?

Eine der drängendsten Fragen ist, ob die brusterhaltende Operation (BCS) — bei der nur der Tumor und ein Rand um das umliegende Gewebe entfernt wird, anstatt die gesamte Brust — für Patientinnen mit LABC sicher ist, die gut auf die NST ansprechen. Das entscheidende Element für die BCS ist das Erreichen eines negativen pathologischen Randes (keine Krebszellen am Rand des entfernten Gewebes). Dies hängt stark vom Verständnis des Schrumpfungsmusters des Tumors ab.

Wang und Kollegen klassifizierten die Morphologie des Resttumors nach der NST in drei Kategorien:

• Isolierte Resttumoren — das häufigste Muster, bei 61 % der Fälle zu sehen, bei dem der Tumor konzentrisch (gleichmäßig von außen nach innen) schrumpft
• Multifokale und fleckige Muster — bei 33 % der Fälle zu sehen, bei denen Tumorzellen in verstreuten Flecken verbleiben
• Hauptresiduen mit Satellitenläsionen — in 6 % der Fälle gesehen

Die Größe des Primärtumors beeinflusst direkt sein Schrumpfungsmuster. Größere Tumoren zeigen häufiger eine nicht-konzentrische Schrumpfung, was die Möglichkeit erschwert, negative Resektionsränder zu erzielen. Eine brusterhaltende Operation (BCS) nach neoadjuvanter systemischer Therapie (NST) ist daher theoretisch hauptsächlich auf Tumoren beschränkt, die sich konzentrisch zurückbilden. Bei mehreren Läsionen im selben Quadranten der Brust kann eine brusterhaltende Operation manchmal dennoch versucht werden.

Bi und Kollegen führten eine Studie durch, die auf der 3D-MRT-Rekonstruktion von Resttumoren basierte. Sie schlagen vor, dass eine Verringerung des längsten Tumordurchmessers um 50 % sowie eine verbleibende Tumorgröße von ≤2 cm nach neoadjuvanter systemischer Therapie (NST) Patientinnen für die brusterhaltende Chirurgie (BCS) qualifizieren könnten. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 77 Monaten betrug die Rate an Rezidiven oder Metastasen bei diesen Patientinnen lediglich 7,1 % — was darauf hindeutet, dass dieser Ansatz eine Gruppe identifiziert, in der die brusterhaltende Chirurgie mit vertretbarem Risiko durchgeführt werden kann.

Bezüglich der Resektionsrände definieren das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) und das St. Gallen-Konsens negative Ränder für die brusterhaltende Chirurgie (BCS) nach neoadjuvanter systemischer Therapie (NST) als "kein Tumor am tuschemarkierten Resektionsrand" — derselbe Standard, der auch für die BCS ohne NST gilt. Eine 2022 im British Medical Journal veröffentlichte Metaanalyse hat diesen Standard jedoch in Frage gestellt. Die Analyse ergab, dass enge Ränder (definiert als kein Tumor auf der Tusche, aber weniger als 2 mm freies Gewebe) mit einem höheren Risiko für lokales Rezidiv und Metastasierung im Vergleich zu negativen Rändern (2 mm oder mehr) verbunden waren, selbst nach Berücksichtigung einer adjuvanten Chemotherapie und Strahlentherapie (P < 0,001). Diese Erkenntnis wirft echte Bedenken auf, ob der Standard "kein Tumor am tuschemarkierten Resektionsrand" für die BCS nach NST ausreichend ist.

In mehreren retrospektiven Studien lag die Rate der brusterhaltenden Chirurgie (BCS) nach neoadjuvanter systemischer Therapie (NST) bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Brustkrebs (LABC) zwischen 12,5 % und 43,4 %. Die brusterhaltende Chirurgie scheint für LABC-Patientinnen, die gut auf die NST ansprechen, onkologisch sicher zu sein. Zu den häufiger für eine BCS ausgewählten Patientinnen gehörten jüngere Frauen, solche mit kleineren Tumoren sowie solche, die ein pathologisches komplettes Ansprechen (pCR) erreichten. Darüber hinaus wiesen Patientinnen in der NST-BCS-Gruppe im Vergleich zu Patientinnen, die sich einer Mastektomie unterzogen hatten, häufiger HER2+/HR− oder dreifach-negatives Mammakarzinom sowie invasives lobuläres Karzinom auf.

Eine Meta-Analyse von 16 Studien von Sun und Kollegen ergab keinen signifikanten Unterschied im LRFS (lokales Rezidiv-freies Überleben) zwischen der BCS- und der Mastektomie-Gruppe (P = 0,26). Das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben waren jedoch in der BCS-Gruppe tatsächlich höher (P < 0,01). Dies lässt sich durch die höheren pCR-Raten bei BCS-Patientinnen erklären, da die pCR mit verbesserten Ergebnissen assoziiert ist. Obwohl diese Ergebnisse darauf hindeuten, dass BCS für LABC-Patientinnen mit einem günstigen NST-Ansprechen sicher ist, sind alle referenzierten Studien retrospektiv, was bedeutet, dass hochwertige prospektive Belege noch benötigt werden, um diese Schlussfolgerungen endgültig zu bestätigen.

Unmittelbare Brustrekonstruktion nach neoadjuvanter Therapie

Die Brustrekonstruktion bietet Patientinnen, die sich keiner brusterhaltenden Behandlung (BCS) unterziehen können, die Möglichkeit zu einer ästhetisch ansprechenderen Brustform und hilft, einige der negativen psychologischen Auswirkungen einer totalen Mastektomie abzumildern. Eine sofortige Rekonstruktion (IR) ist mit einer höheren körperlichen und psychologischen Zufriedenheit im Vergleich zu einer verzögerten Rekonstruktion verbunden, und Patientinnen, die eine Rekonstruktion wünschen, können sich für eine IR entscheiden, ohne die Sicherheit zu beeinträchtigen.

Mehrere chirurgische Techniken ermöglichen eine unmittelbare Rekonstruktion, einschließlich nipple-sparing-, hautsparender und hautreduzierender Mastektomien. Nipple-sparing-Mastektomien erfordern einen negativen Rand an der Rückseite des Brustwarzen-Hof-Komplexes. Obwohl hochwertige Evidenz, die die onkologische Sicherheit einer nipple-sparing-Mastektomie mit Rekonstruktion bestätigt, fehlt, deuten mehrere retrospektive Studien darauf hin, dass eine unmittelbare Rekonstruktion nach neoadjuvanter Therapie das Risiko für lokale Rezidive oder den langfristigen Überlebensvorteil nicht erhöht.

Meli und Kollegen fanden keinen signifikanten Unterschied bei lokalen Rezidiven oder dem Überleben zwischen Patienten, die sich einer nipple-sparing-Mastektomie mit oder ohne neoadjuvante Therapie unterzogen hatten, was darauf hindeutet, dass eine unmittelbare Rekonstruktion eine gangbare und sichere Option ist. Ebenso fanden Wu und Kollegen keine signifikanten Unterschiede bei den langfristigen Ergebnissen — einschließlich 5-Jahres-LRFS, DFS oder OS — zwischen Patienten, die nach neoadjuvanter Therapie eine unmittelbare Rekonstruktion erhielten, und solchen, die keine Rekonstruktion durchführten. Dies unterstreicht die Sicherheit und Attraktivität einer unmittelbaren Rekonstruktion.

Es wird jedoch einige Vorsicht empfohlen. Song und Kollegen stellten fest, dass Patienten mit Tumoren über 3 cm, die eine unmittelbare Rekonstruktion erhielten, ein niedrigeres 5-Jahres-DFS im Vergleich zu denen hatten, die keine Rekonstruktion durchführten, was darauf hindeutet, dass eine unmittelbare Rekonstruktion für kleinere Tumoren (≤3 cm) angemessener sein könnte. Für Brustkrebs im Stadium T4 — insbesondere entzündlichen Brustkrebs — stellten Pawloski und Kollegen fest, dass eine unmittelbare Rekonstruktion die Wahrscheinlichkeit postoperativer Komplikationen signifikant erhöhte und den Beginn der Strahlentherapie verzögerte, oft um mehr als 8 Wochen. Aufgrund dieser Komplikationen und der Beobachtung, dass die durchschnittliche Zeit bis zum ersten Rezidiv bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,2 Jahren 18 Monate betrug, empfahl die Studie, die Rekonstruktion in diesen Hochrisikofällen um mindestens 18 Monate nach der Operation zu verschieben.

Wu und Kollegen berichteten über keine signifikanten Unterschiede im LRFS, DFS oder OS zwischen Patienten mit schlechtem Ansprechen auf die neoadjuvante Therapie, die sich einer nipple-sparing- oder hautsparenden unmittelbaren Rekonstruktion unterzogen hatten, und solchen, die sich nur einer Mastektomie unterzogen hatten. Dies deutet darauf hin, dass das Ansprechen auf die neoadjuvante Therapie nicht der alleinige bestimmende Faktor bei der Wahl einer unmittelbaren Rekonstruktion sein sollte. Eine Metaanalyse von 17 Studien mit 3.249 Patienten untersuchte die Auswirkung der neoadjuvanten Therapie auf postoperative Komplikationen im Zusammenhang mit einer unmittelbaren Rekonstruktion. Die Analyse ergab, dass die neoadjuvante Therapie das allgemeine Risiko für postoperative Komplikationen nicht signifikant erhöhte (P = 0,34). Sie zeigte jedoch eine statistisch signifikante Zunahme der Rate des Verlusts von Implantaten oder Expander (P = 0,03). Dies bedeutet, dass die neoadjuvante Therapie zwar das allgemeine Komplikationsrisiko nicht allgemein erhöht, aber spezifisch das Risiko für implantatbedingte Probleme erhöhen kann.

Es besteht weite Übereinstimmung darüber, dass eine postmastektomische Strahlentherapie zu Hautverfärbungen und einer Schrumpfung des Brustwarzen-Hof-Komplexes führen kann. Die Empfehlungen des Oncoplastic Breast Consortium aus dem Jahr 2022 sind im Allgemeinen der Auffassung, dass die postmastektomische Strahlentherapie das Risiko für Komplikationen bei allen Formen der implantatbasierten Brustrekonstruktion erhöht. Die meisten Experten sind sich einig, dass die postmastektomische Strahlentherapie nach einer unmittelbaren autologen Rekonstruktion (unter Verwendung des eigenen Gewebes des Patienten) im Vergleich zu einer implantatbasierten Rekonstruktion ein geringeres allgemeines langfristiges Komplikationsrisiko mit sich bringt.

Um eine Verzögerung der postmastektomischen Strahlentherapie nach einer unmittelbaren Rekonstruktion zu vermeiden, wurde ein „umgekehrter Ablauf“ (RS) vorgeschlagen: neoadjuvante Therapie, gefolgt von präoperativer Strahlentherapie, dann Mastektomie und unmittelbare Rekonstruktion. Paillocher und Kollegen studierten 111 Patienten, die diesen RS-Ansatz durchliefen, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31,6 Monaten. Das 5-Jahres-DFS betrug 93,2 % und das OS 98,3 %, bei hoher Patientenzufriedenheit (bewertet mit 17 von 20 Punkten). In der RS-Gruppe war die Strahlentherapie nur 4 Wochen nach Ende der neoadjuvanten Therapie durchführbar, während eine unmittelbare autologe Latissimus-dorsi-Brustrekonstruktion im Standardablauf (SS) 6–8 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie möglich war. Der RS-Ansatz verkürzte die gesamte Behandlungszeit signifikant.

Maire und Kollegen verglichen RS- und SS-Ansätze unter Verwendung des autologen Latissimus-dorsi-Lappens mit oder ohne Implantat. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 61,7 Monaten gab es zwischen den Gruppen keinen signifikanten Unterschied im OS (P = 0,44) oder rezidivfreien Überleben (P = 0,30). Die postoperative Morbidität unterschied sich ebenfalls nicht signifikant (P = 0,51). In der RS-Gruppe betrug die durchschnittliche Zeit vom Ende der Strahlentherapie bis zur Operation 5,9 Wochen, im Vergleich zu 8,4 Wochen in der SS-Gruppe von der Operation bis zum Beginn der Strahlentherapie — eine hochsignifikante Reduktion der Behandlungszeit (P < 0,001). Eine laufende klinische Einzelarmstudie (NCT05412225) untersucht weiter die präoperative Strahlentherapie gefolgt von einer totalen Mastektomie und autologer unmittelbarer Rekonstruktion bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Brustkrebs, um Verzögerungen der Strahlentherapie nach der Rekonstruktion zu vermeiden.

Für LABC-Patienten, die eine Rekonstruktion in Betracht ziehen, sollten Ärzte sicherstellen, dass sie den Prozess, die Risiken und die Vorteile vollständig verstehen und klare Erwartungen an das chirurgische Ergebnis haben. Patienten mit anfangs großen Tumoren sollten bei einer unmittelbaren Rekonstruktion große Vorsicht walten lassen. Bei Erkrankung im Stadium T4, insbesondere beim entzündlichen Brustkrebs, wird eine unmittelbare Rekonstruktion nicht empfohlen. Patienten, die eine Rekonstruktion wünschen und eine Strahlentherapie benötigen, können davon profitieren, nach der neoadjuvanten Therapie vor der Operation bestrahlt zu werden, um die gesamte Behandlungszeit zu verkürzen und gleichzeitig die Brustästhetik nach der Rekonstruktion zu erhalten.

Management der axillären Lymphknoten nach neoadjuvanter Therapie

Der Einsatz der neoadjuvanten Therapie hat grundlegend verändert, wie Ärzte die Lymphknoten unter dem Arm (axilläre Lymphknoten) managen. Traditionell wurde eine axilläre Lymphknotenräumung (ALND) — die chirurgische Entfernung der meisten Lymphknoten in der Achselhöhle — für alle Patienten mit klinisch positiven Knoten (cN+) durchgeführt. Jüngste Bemühungen haben weniger invasive Alternativen erforscht, um die chirurgische Morbidität (einschließlich Lymphödem oder Armschwellung) zu reduzieren und gleichzeitig die onkologische Sicherheit aufrechtzuerhalten.

Eine Metaanalyse von 33 Studien ergab, dass die Raten des pathologischen Komplettansprechens der axillären Lymphknoten nach neoadjuvanter Therapie bei Patienten mit anfangs positiven Knoten (cN+) erheblich vom Subtyp des Brustkrebses abhängen:

• HR−/HER2+ (hormonrezeptornegativ, HER2-positiv): 60 % Rate des pathologischen Komplettansprechens
• HR+/HER2+: 45 % pCR-Rate
• HR−/HER2− (dreifach-negatives Mammakarzinom): 48 % pCR-Rate
• HR+/HER2−: 18 % pCR-Rate (die niedrigste)

Dies deutet darauf hin, dass Patientinnen mit HER2-positivem und dreifach-negativem Mammakarzinom — den Subtypen, die am ehesten eine nodale Clearance erreichen können — die besten Kandidatinnen für weniger ausgedehnte axilläre Operationen sind.

Daten des Niederländischen Krebsregisters zeigten zwischen 2006 und 2016 einen bemerkenswerten Wandel in der Praxis. Die Rate der Patientinnen mit initial negativen axillären Lymphknoten (cN0), die sich einer Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SLNB) unterzogen — einem Eingriff, bei dem nur die ersten wenigen „Sentinel“-Knoten entfernt werden, die die Brust drainieren — stieg nach neoadjuvanter systemischer Therapie (NST) von 33 % auf 62 %. Gleichzeitig sank die Rate der Patientinnen mit cN+ Status, die sich einer axillären Lymphknoten-Radikaldissektion (ALND) unterzogen, drastisch von 99 % auf 63 % (P < 0,01). Dies spiegelt eine signifikante Bewegung in der Praxis hin zu weniger invasiven Ansätzen wider.

Die European Breast Cancer Research Association of Surgical Trialists (EUBREAST) führte jedoch 2020 eine globale Umfrage durch, die erhebliche Uneinigkeit unter Experten bezüglich des axillären Managements nach neoadjuvanter Therapie aufzeigte. Zu den wichtigsten Streitpunkten gehören die Frage, ob eine ALND für Patientinnen mit positivem Lymphknotenstatus vor der Therapie, der sich nach der Behandlung in einen negativen Status verwandelt hat (cN+→ypN0), vermieden werden kann, und wie Patientinnen zu behandeln sind, bei denen die Sentinel-Lymphknoten (SLK) nur isolierte Tumorzellen (ypN0[i+]) oder Mikrometastasen (ypN1[mi]) — winzige Zellcluster, die nur unter dem Mikroskop sichtbar sind — aufweisen.

Daten aus großen klinischen Studien haben ergeben, dass die neoadjuvante Therapie die „falsch-negative Rate“ (FNR) der SLNB potenziell erhöhen kann — das bedeutet, dass die SLNB Krebs übersehen könnte, der tatsächlich in anderen Lymphknoten vorhanden ist. Dies geschieht, weil die neoadjuvante Therapie die axilläre Lymphdrainage verändern, lymphatische Strukturen stören und Fibrose (Narbengewebe) induzieren kann. Mehrere Metaanalysen haben bestätigt, dass die Verwendung einer Dual-Tracer-Sampling-Technik (zwei verschiedene Farbstoffe/Marker) und das Entfernen von mindestens drei Sentinel-Lymphknoten die falsch-negative Rate wirksam reduziert. Darüber hinaus hat sich eine Strategie namens „targeted axillary dissection“ (TAD) — bei der vor Beginn der neoadjuvanten Therapie biopsierte positive Knoten markiert werden und diese spezifischen markierten Knoten zusammen mit den Sentinel-Knoten während der Operation entfernt werden — als wirksam zur Reduzierung der FNR erwiesen. Forschungsergebnisse des Anderson Cancer Center zeigten falsch-negative Raten von 10,1 % für die alleinige SLNB im Vergleich zu nur 1,4 % für die Kombination aus SLNB und TAD (P = 0,03) — eine dramatische Verbesserung der Genauigkeit.

Wann kann auf die vollständige Entfernung der Lymphknoten verzichtet werden?

Ob Patientinnen mit positivem Lymphknotenstatus, der sich in einen negativen Status verwandelt hat (cN+→ypN0), die ALND sicher vermeiden können, ist in den klinischen Leitlinien noch immer umstritten. Mehrere retrospektive Studien liefern beruhigende Daten:

Barrio und Kollegen analysierten eine Kohorte von 610 Patientinnen mit der Diagnose cN1 (Krebs in ein bis drei Lymphknoten). Von denen, die ypN0 (negative Knoten nach der Behandlung) erreichten, unterzogen sich 91 % nur einer SLNB. Bei 42 % dieser Patientinnen wurden drei oder mehr Sentinel-Lymphknoten entfernt, und 70 % erhielten eine regionale nodale Strahlentherapie (RNI) — Bestrahlung des Lymphknotenbereichs. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 40 Monaten trat nur bei einer Patientin ein axilläres Rezidiv auf, die bemerkenswerterweise keine RNI erhalten hatte. Diese Studie legt nahe, dass Patientinnen mit cN1→ypN0 Status und drei oder mehr negativen Sentinel-Lymphknoten möglicherweise keine ALND benötigen.

Tinterri und Kollegen untersuchten 291 Patientinnen, die nach SLNB ypN0 waren, darunter 131 mit ursprünglich cN0 Status und 160 mit cN+ Status. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 43 Monaten betrugen die Raten axillärer Lymphknotenrezidive 2,3 % für Patientinnen mit cN0 Status und 1,3 % für Patientinnen mit cN+ Status — in beiden Gruppen sehr niedrig. Es gab keine signifikanten Unterschiede im krankheitsfreien Überleben (DFS) oder Gesamtüberleben (OS) zwischen den Gruppen mit cN0 und cN+ Status sowie zwischen denen, die eine SLNB versus eine ALND erhalten hatten.

Kahler und Kollegen analysierten 688 Patientinnen mit ypN0 Status nach SLNB bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 9,2 Jahren — eine der längsten Nachbeobachtungszeiten in diesem Bereich. Sie beobachteten axilläre Rezidivraten von 1,8 % für Patientinnen mit cN0 Status und 1,5 % für Patientinnen mit cN1-2 Status, ohne signifikante Unterschiede im DFS oder OS zwischen den Gruppen.

Diese retrospektiven Studien zeigen konsistent, dass Patientinnen mit cN+→ypN0 Status nicht unbedingt eine ALND benötigen. Es bestehen jedoch Einschränkungen. Die Studie von Tinterri enthielt keine detaillierten Informationen über die Patientinnen mit cN+ Status, und die Studie von Kahler umfasste nur 12 Fälle von cN2 (ausgedehntere Lymphknotenerkrankung).

Im Gegensatz dazu analysierten Park und Kollegen Daten aus dem National Cancer Database für 22.156 Patientinnen mit cN2-3 Status. Davon unterzogen sich 2.190 (9,9 %) einer SLNB, während die Mehrheit (19.966) eine ALND erhielt. Nach Anpassung an relevante Faktoren stellte die Studie fest, dass die ALND im Vergleich zur SLNB tatsächlich mit einem reduzierten Mortalitätsrisiko verbunden war — sogar bei Patientinnen, die eine pathologische Komplettremission (pCR) erreichten. Dieses Ergebnis dient als wichtiger Gegenpol zu den optimistischeren Studien oben und legt nahe, dass für Patientinnen mit fortgeschrittenerer Lymphknotenerkrankung (cN2-3) die ALND weiterhin einen Überlebensvorteil bieten kann.

In einer Studie von Lim und Kollegen wurden 477 Patientinnen mit cN1→ypN0 Status analysiert. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 65 Monaten hatten Patientinnen, die eine ALND erhielten, ein schlechteres DFS (P = 0,011) und ein schlechteres OS (P = 0,0476) im Vergleich zu denen, die nur eine SLNB erhalten hatten. Die Gruppe der ALND enthielt jedoch eine höhere Anzahl von Patientinnen mit größeren Tumoren (T3-4). Als die Forscher nur Patientinnen mit kleineren Tumoren (cT1-2) betrachteten, gab es keinen signifikanten Unterschied im DFS oder OS zwischen den Gruppen mit ALND und SLNB. Dies legt nahe, dass weniger invasive Operationen speziell für Patientinnen mit kleineren Primärtumoren angemessen sein können.

Die AXSANA-Studie — eine große, multizentrische prospektive Studie — hat zum Ziel, bis zum Jahr 2030 insgesamt 3.000 Patientinnen zu rekrutieren. Ihr Zweck ist es, die Machbarkeit und Sicherheit verschiedener chirurgischer Techniken einschließlich ALND, SLNB und TAD bei Patientinnen mit positiven Lymphknoten zu bewerten. Die Ergebnisse dieser Studie werden entscheidend dazu beitragen, diese Fragen mit hochwertigen prospektiven Daten zu klären.

Bei Patientinnen mit isolierten Tumorzellen (ypN0[i+]) oder Mikrometastasen (ypN1[mi]) in ihren Sentinel-Lymphknoten untersuchte die internationale multizentrische retrospektive OPBC-05/ICARO-Studie 583 Patientinnen mit ypN0(i+). Davon erhielten 182 eine ALND, während 401 keine erhielten. Von denen, die sich einer ALND unterzogen, wurde bei 30 % zusätzlich positiver Lymphknotenstatus festgestellt. Dennoch gab es keinen signifikanten Unterschied in den 5-Jahres-Raten für das lokal rezidivfreie Überleben, das Gesamtüberleben oder das krankheitsfreie Überleben zwischen denen, die eine ALND erhielten, und denen, die keine erhielten. Diese Studie kam zu dem Schluss, dass eine routinemäßige ALND für diese Patientinnengruppe möglicherweise nicht notwendig ist. Eine separate Studie von Patientinnen mit ypN0(i+) und ypN1(mi) nach neoadjuvanter endokriner Therapie fand ebenfalls keine signifikanten Unterschiede in den Ergebnissen zwischen denen, die eine ALND erhielten, und denen, die keine erhielten.

Bestehende Studien zeigen widersprüchliche Ergebnisse regarding der Frage, ob Patientinnen mit ypN0(i+) und ypN1(mi) von einer ALND befreit werden können. In der EUBREAST-Umfrage war die Expertenmeinung deutlich gespalten: 32,3 % der Experten empfahlen keine zusätzliche Behandlung für Patientinnen mit ypN0(i+), während 33,1 % eine regionale nodale Strahlentherapie vorschlugen. Für Patientinnen mit ypN1(mi) empfahlen 34,8 % der Experten eine ALND, während 30,4 % die RNI bevorzugten. Die vorherrschende Ansicht auf der St.-Gallen-Konferenz 2021 neigte jedoch dazu, für diese Patientinnen eine regionale nodale Strahlentherapie zu empfehlen.

Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patientinnen?

Für Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom weisen diese Erkenntnisse auf eine Ära zunehmend personalisierter chirurgischer Entscheidungsfindung hin. Die wichtigsten Erkenntnisse sind:

• Relevanz des Ansprechens: Patientinnen, die ein starkes Ansprechen auf die neoadjuvante Systemtherapie (NST) erzielen — insbesondere solche mit HER2-positivem oder dreifach-negativem Mammakarzinom — haben möglicherweise mehr chirurgische Optionen zur Verfügung, darunter brusterhaltende Operation und sofortiger Wiederaufbau.
• Weniger kann mehr sein: Bei ausgewählten Patientinnen, deren Lymphknoten nach der NST von positiv auf negativ umschlagen, kann die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (insbesondere bei Entfernung von drei oder mehr Knoten oder gezielte axilläre Dissektion) eine sichere Alternative zur vollständigen axillären Dissektion sein und so das Risiko für Lymphödeme und andere Komplikationen verringern.
• Zeitliche Innovation: Der umgekehrte Sequenzansatz — die Abgabe von Strahlung vor der Operation — kann Patientinnen helfen, die sowohl einen Wiederaufbau als auch eine Strahlentherapie benötigen, ihre Behandlung schneller abzuschließen, ohne die Ergebnisse zu beeinträchtigen.
• Nicht für alle geeignet: Patientinnen mit großen Tumoren (über 3 cm), T4-Erkrankungen oder entzündlichem Mammakarzinom sollten bei einem sofortigen Wiederaufbau vorsichtig sein, da das Risiko für Komplikationen und Behandlungsverzögerungen höher zu sein scheint.
• Chirurgische Entscheidungen beeinflussen das Überleben: Die Wahl zwischen BCS und Mastektomie oder zwischen SLNB und ALND scheint mit Unterschieden im langfristigen Überleben assoziiert zu sein – ob dies jedoch die Operation selbst oder die zugrunde liegende Biologie der für den jeweiligen Ansatz ausgewählten Patientinnen widerspiegelt, bleibt unklar.

Einschränkungen der Forschung

Die Autoren dieser Übersicht sind transparent bezüglich der Einschränkungen der Evidenzbasis. Die meisten Studien zu BCS, sofortiger Rekonstruktion und axillärem Management bei LABC-Patientinnen nach NST sind retrospektiv — sie blicken auf Patientenakten zurück, anstatt Patientinnen zufällig verschiedenen Behandlungen zuzuweisen. Retrospektive Studien unterliegen einem Selektionsbias: Patientinnen, die eine BCS oder SLNB erhalten haben, könnten von Anfang an günstigere Merkmale gehabt haben (jüngeres Alter, kleinere Tumoren, bessere Ansprechen auf die Behandlung), was einige der besseren Ergebnisse in diesen Gruppen erklären könnte.

Weitere Einschränkungen umfassen:

• Es gibt keine Studien, die das vollständige Auslassen der Operation bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom (LABC) speziell untersucht haben — die vorhandenen Studien zu dieser Frage haben diese Population ausgeschlossen.
• MRT und minimalinvasive Biopsietechniken können das pathologische Ansprechen (pCR) noch nicht perfekt vorhersagen, insbesondere kleine verbleibende Läsionen von 4–7 mm werden oft übersehen.
• Der Standard für den BCS-Rand nach NST, „kein Tumor am tuschemarkierten Resektionsrand“, wurde durch eine bedeutende Meta-Analyse aus dem Jahr 2022 infrage gestellt, es mangelt jedoch an hochwertigen Belegen, um einen alternativen Standard zu etablieren.
• Die optimale Marginalbreite bei der brusterhaltenden Chirurgie (BCS) im Kontext nicht-invasiver Tumoren (NST) bleibt ungewiss.
• Einige Studien schlossen nur sehr wenige Patientinnen mit fortgeschrittenem Lymphknotenbefall ein (z. B. nur 12 cN2-Fälle in einer Studie), was die Fähigkeit einschränkt, Schlussfolgerungen für diese höher riskante Gruppe zu ziehen.
• Widersprüchliche Ergebnisse — insbesondere bezüglich des Werts der axillären Lymphknoten-Dissektion (ALND) bei Patientinnen mit cN2-3-Befall — verdeutlichen, dass „one size fits all“-Empfehlungen mit der aktuellen Evidenz nicht möglich sind.

Empfehlungen für Patientinnen

Basierend auf diesem Review finden Sie hier praktische Überlegungen für Patientinnen, die nach neoadjuvanter Therapie bei lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom chirurgische Entscheidungen treffen müssen:

1. Erörtern Sie Ihr individuelles Ansprechen auf die NST mit Ihrem chirurgischen Team. Ihr spezifisches Tumoransprechen — einschließlich ob Sie eine pathologische Komplettremission (pCR) erzielten, Ihr molekularer Subtyp (HER2-positiv, dreifach-negativ oder hormonrezeptorpositiv) und die Bildgebungsbefunde — sollte Ihre chirurgischen Optionen lenken. Fragen Sie Ihren Arzt, was Ihre Bildgebungs- und Biopsieergebnisse bezüglich Ihres Ansprechens anzeigen.
2. Fragen Sie nach einer brusterhaltenden Operation, wenn Sie gut angesprochen haben. Wenn Ihr Tumor deutlich geschrumpft ist (insbesondere auf 2 cm oder weniger mit einer Reduktion des Durchmessers um 50 %), kann eine BCS eine sichere Option sein. Die Raten der BCS bei LABC-Patientinnen, die gut auf die NST ansprechen, liegen in veröffentlichten Studien zwischen 12,5 % und 43,4 %, und die langfristigen Ergebnisse scheinen bei sorgfältig ausgewählten Patientinnen mit einer Mastektomie vergleichbar zu sein.
3. Verstehen Sie die Frage nach den Resektionsrändern. Fragen Sie Ihren Chirurgen, welche chirurgische Randbreite er anstrebt. Neuere Evidenzen deuten darauf hin, dass Ränder von 2 mm oder mehr in der post-NST-Phase sicherer sein könnten als „kein Tumorberührung mit Tusche“ allein, obwohl dies weiterhin diskutiert wird.
4. Wenn Sie einen Wiederaufbau in Betracht ziehen, besprechen Sie Zeitpunkt und Technik. Ein sofortiger Wiederaufbau ist nach der NST im Allgemeinen sicher und bietet bessere kosmetische und psychologische Ergebnisse. Wenn Ihr Tumor jedoch groß war (>3 cm) oder Sie ein entzündliches Mammakarzinom haben, kann Ihr chirurgisches Team empfehlen, den Wiederaufbau zu verschieben oder ihn zu vermeiden, bis das Risiko eines Rezidivs besser verstanden ist. Fragen Sie nach dem Risiko implantatbedingter Komplikationen (das nach der NST höher ist).
5. Fragen Sie nach dem umgekehrten Sequenzansatz. Wenn Sie sowohl eine Rekonstruktion als auch eine Strahlentherapie benötigen, fragen Sie, ob es eine Option ist, die Strahlung vor der Operation zu erhalten. Studien deuten darauf hin, dass dieser Ansatz Ihre gesamte Behandlungszeit um mehrere Wochen verkürzen kann, ohne die Ergebnisse zu beeinträchtigen.
6. Fragen Sie nach dem Management der Lymphknoten. Wenn Ihre Lymphknoten vor der neoadjuvanten Systemtherapie (NST) positiv waren, aber nach der Behandlung als gereinigt erscheinen, fragen Sie, ob Sie ein Kandidat für eine alleinige Sentinel-Lymphknoten-Biopsie anstelle einer vollständigen axillären Dissektion sind. Die Evidenz deutet darauf hin, dass dies für Patienten mit cN1-Erkrankung angemessen ist, wenn mindestens drei negative Sentinel-Lymphknoten untersucht wurden und eine regionale nodale Bestrahlung geplant ist. Fragen Sie spezifisch danach, ob eine gezielte axilläre Dissektion (Entfernung der zuvor markierten positiven Knoten) in Ihrem Zentrum verfügbar ist — diese Technik hat eine falsch-negative Rate von nur 1,4 % im Vergleich zu 10,1 % bei der Standard-SLNB.
7. Nehmen Sie an klinischen Studien teil, wenn Sie dafür infrage kommen. Die AXSANA-Studie (Rekrutierung von 3.000 Patienten bis 2030) und NCT05412225 untersuchen diese Fragen aktiv. Fragen Sie Ihr Behandlungsteam, ob offene Studien für Ihre Situation geeignet sein könnten — die Ergebnisse werden zukünftige chirurgische Empfehlungen für LABC-Patienten prägen.
8. Behalten Sie das Gesamtbild im Auge. Das Ziel des chirurgischen Managements bei LABC ist nicht nur die Entfernung des Krebses — es geht darum, das langfristige Überleben zu maximieren und gleichzeitig die Lebensqualität zu erhalten. Diese Ziele ergänzen sich, sie stehen nicht im Wettbewerb. Eine ehrliche, gründliche Diskussion mit Ihrem multidisziplinären Behandlungsteam über Ihr individuelles Risikoprofil, Behandlungsoptionen und persönliche Prioritäten ist unerlässlich.

Häufig gestellte Fragen

Was ist lokal fortgeschrittenes Brustkrebs?

Lokal fortgeschrittener Brustkrebs ist im Brustgewebe signifikant gewachsen oder auf nahegelegene Gewebe und Lymphknoten übertragen, jedoch nicht auf entfernte Organe. Er ist oft Stadium III. Eine Operation allein ist zunächst nicht möglich; es wird eine systemische Behandlung vor der Operation durchgeführt, um den Tumor zu verkleinern.

Wie prüfen Ärzte, ob die Chemotherapie vor der Operation gewirkt hat?

Ärzte verwenden Brust-MRT plus körperliche Untersuchung und manchmal bildgebende gesteuerte Biopsie. MRT ist der genaueste Bildgebungstest, kann jedoch kleine verbleibende Tumoren (4–7 mm) übersehen oder die Erkrankung aufgrund von Narbengewebe überschätzen. Eine Biopsie, die Krebs findet, ist hochzuverlässig, aber eine negative Biopsie verfehlt verbleibenden Krebs immer noch in etwa 28 % der Fälle.

Kann die Operation nach einer kompletten Remission auf neoadjuvante Therapie vollständig übersprungen werden?

Nicht bei lokal fortgeschrittenem Brustkrebs. Keine Studien haben das Überspringen der Operation bei diesen Patienten speziell getestet. Eine klinische Studie zur Untersuchung des Verzichts schloss lokal fortgeschrittene Erkrankungen aus. Derzeit gibt es keine Methode, die eine komplette Remission bei einem lebenden Patienten ohne Operation genau bestätigt, daher bleibt die Operation notwendig.

Ist eine brusterhaltende Operation nach neoadjuvanter Therapie bei lokal fortgeschrittenem Brustkrebs sicher?

Für sorgfältig ausgewählte Patienten, die gut ansprechen, scheint eine brusterhaltende Operation sicher zu sein. Studien zeigen langfristige Rezidivraten, die einer Mastektomie ähnlich sind, wenn Tumoren auf 2 cm oder weniger schrumpfen und mindestens eine 50-prozentige Reduktion aufweisen. Allerdings ist die Randschärfe umstritten; einige Evidenz deutet darauf hin, dass ein 2-mm-Rand sicherer sein kann als 'keine Tinte am Tumor'.

Ist eine sofortige Brustrekonstruktion nach neoadjuvanter Therapie sicher?

Im Allgemeinen ja, jedoch mit Einschränkungen. Eine sofortige Rekonstruktion bietet eine bessere Zufriedenheit. Patienten mit Tumoren größer als 3 cm hatten in einer Studie jedoch ein geringeres krankheitsfreies Überleben, und T4 oder entzündlicher Brustkrebs führten zu mehr Komplikationen und verzögerter Strahlentherapie. Die neoadjuvante Therapie erhöht das Risiko des Implantatverlusts, aber nicht die Gesamtkomplikationsrate.

Kann eine vollständige Entfernung der Lymphknoten vermieden werden, wenn die Knoten nach der Behandlung negativ wurden?

Bei ausgewählten Patienten, bei denen positive Knoten in negative umgewandelt wurden, kann eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie die vollständige Dissektion ersetzen. Studien zeigen niedrige Rezidivraten, wenn mindestens drei negative Sentinel-Knoten entfernt oder eine gezielte axilläre Dissektion verwendet wird. Für fortgeschrittenere nodale Erkrankungen (cN2-3) war jedoch in einer großen Datenbankstudie eine vollständige Dissektion mit einem besseren Überleben verbunden.

Was ist der umgekehrte Sequenzansatz für Strahlung und Rekonstruktion?

Dies bedeutet, dass die Strahlungsbehandlung nach der neoadjuvanten Therapie vor der Operation erfolgt, gefolgt von einer Mastektomie und einer sofortigen Rekonstruktion. Studien haben ergeben, dass dies die Gesamtbehandlungszeit im Vergleich zur Standardsequenz um mehrere Wochen verkürzt, mit ähnlichen Überlebens- und Rezidivergebnissen. Dies kann Patienten helfen, die sowohl eine Rekonstruktion als auch eine Strahlentherapie benötigen.

Sollte ich vor der Entscheidung zwischen einer brusterhaltenden Operation und einer Mastektomie nach neoadjuvanter Therapie bei lokal fortgeschrittenem Brustkrebs eine zweite Meinung einholen?

Ja, eine zweite Meinung kann Ihnen helfen, Ihre Optionen abzuwägen. Bei lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom, das gut auf neoadjuvante Therapie anspricht, scheint die brusterhaltende Operation bei ausgewählten Patientinnen sicher zu sein, mit ähnlichen Rezidivraten wie nach Mastektomie. Die Evidenz stammt jedoch hauptsächlich aus retrospektiven Studien, und die chirurgische Entscheidung hängt vom Ansprechen des Tumors, dem molekulären Subtyp und der Bildgebung ab. Eine zweite Meinung kann klären, ob Sie für eine brusterhaltende Operation oder eine sofortige Rekonstruktion in Frage kommen und ob eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie den vollständigen Lymphknotenablation ersetzen kann. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article Title: Surgery paradigm for locally advanced breast cancer following neoadjuvant systemic therapy

DOI: 10.3389/fsurg.2024.1410127

Journal: Frontiers in Surgery, Volume 11, Article 1410127

Publication Date: September 6, 2024

DOI: 10.3389/fsurg.2024.1410127

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