¿Pueden las mujeres omitir de forma segura la cirugía adicional de ganglios linfáticos después de un cáncer de mama con ganglio centinela positivo? Explicación del ensayo SENOMAC

Índice

• Puntos clave
• Antecedentes: por qué es importante esta investigación
• Lo que han demostrado estudios anteriores
• Métodos del estudio: cómo está diseñado el ensayo SENOMAC
• Quiénes pueden participar en este estudio
• Pacientes que reciben quimioterapia antes de la cirugía
• Cómo se asigna al azar a las pacientes
• Cuestionarios de calidad de vida
• Terapia adyuvante (tratamientos después de la cirugía)
• Gestión de datos y seguimiento
• Tamaño de la muestra y potencia estadística
• Comité de supervisión de datos
• Métodos estadísticos utilizados
• Implicaciones clínicas para las pacientes
• Limitaciones del estudio
• Recomendaciones para las pacientes
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• Omitir la linfadenectomía axilar complementaria después de un ganglio centinela positivo puede reducir los problemas en el brazo, como hinchazón, dolor y movilidad limitada.
• Dos ensayos anteriores no encontraron una ventaja de supervivencia significativa con la linfadenectomía axilar complementaria, pero ambos incluyeron muy pocas pacientes para detectar diferencias pequeñas.
• El ensayo SENOMAC incluye pacientes con tumores más grandes (T3), mastectomía y quimioterapia neoadyuvante, que los ensayos previos excluyeron en gran medida.
• Si un ganglio centinela contiene macrometástasis, en aproximadamente el 50–65% de las pacientes no se encuentra cáncer adicional en los ganglios linfáticos extirpados posteriormente.
• SENOMAC es un ensayo de no inferioridad que busca demostrar que omitir la linfadenectomía axilar complementaria no es significativamente peor que la cirugía estándar, no que sea mejor.

Antecedentes: por qué es importante esta investigación

La metástasis en ganglio linfático —la diseminación del cáncer a los ganglios linfáticos— es uno de los factores más importantes para determinar el pronóstico (resultado probable) de una paciente con cáncer de mama. Las metástasis ganglionares se clasifican en tres categorías según el tamaño de los depósitos de cáncer encontrados:

• Células tumorales aisladas: agrupaciones de células cancerosas que no miden más de 0.2 mm y/o contienen menos de 200 células
• Micrometástasis: depósitos de cáncer mayores de 0.2 mm pero no mayores de 2 mm, y/o que contienen más de 200 células
• Macrometástasis: depósitos de cáncer mayores de 2 mm

El ganglio centinela es el primer ganglio linfático al que probablemente se diseminaría el cáncer desde la mama. La biopsia del ganglio centinela —un procedimiento que extirpa y examina solo este primer ganglio— ha demostrado ser un método confiable para determinar si el cáncer de mama ha comenzado a diseminarse. Varios estudios de seguimiento han demostrado que es seguro abstenerse de realizar la linfadenectomía axilar complementaria, una cirugía más extensa que extirpa muchos ganglios linfáticos de la axila, en pacientes cuyo ganglio centinela está libre de cáncer.

La mayor ventaja del enfoque de biopsia del ganglio centinela es una disminución significativa en la frecuencia y gravedad de los problemas en el brazo, como el linfedema (hinchazón del brazo), el dolor y la movilidad limitada, ya que se extirpan menos ganglios linfáticos de la axila.

Sin embargo, en pacientes cuyo ganglio centinela sí contiene cáncer (pacientes con ganglio centinela positivo), la cuestión de si proceder con la linfadenectomía axilar complementaria sigue siendo controvertida. En aproximadamente el 50–65% de las pacientes con ganglio centinela positivo, en realidad no se encuentra cáncer adicional en los ganglios linfáticos restantes extirpados durante la linfadenectomía axilar complementaria, lo que significa que para más de la mitad de estas mujeres, la cirugía adicional no encuentra nada y solo agrega riesgo de complicaciones en el brazo.

Lo que han demostrado los estudios previos

Después de la publicación del ensayo histórico ACOSOG Z0011 en 2011, evitar la linfadenectomía axilar complementaria en casos con ganglio centinela positivo se volvió ampliamente aceptado, especialmente en los Estados Unidos. Este ensayo asignó aleatoriamente a pacientes con ganglio centinela positivo a someterse a linfadenectomía axilar complementaria o a omitir la cirugía axilar adicional. Después de un período de seguimiento con una mediana de más de 6 años, no se encontró diferencia en la tasa de recidiva axilar (cáncer que regresa en el área de la axila). De hecho, la supervivencia fue incluso ligeramente mejor entre las pacientes que solo se sometieron a biopsia del ganglio centinela: la supervivencia libre de enfermedad fue del 83.9%, en comparación con el 82.2% de las pacientes que se sometieron a linfadenectomía axilar complementaria. Sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa, lo que significa que podría haberse debido al azar.

El estudio ACOSOG Z0011 ha recibido algunas críticas. En particular, solo incluyó pacientes con tumores de hasta 5 cm de tamaño que se sometieron a cirugía conservadora de mama (lumpectomía) y recibieron radioterapia posoperatoria de toda la mama. Esto deja preguntas importantes sin respuesta para otros grupos de pacientes.

Otro estudio, el ensayo IBCSG 23-01, publicado en 2013, asignó aleatoriamente a pacientes con ganglio centinela positivo a someterse o no a linfadenectomía axilar complementaria. Este estudio incluyó solo pacientes con micrometástasis en el ganglio centinela, pero también mostró una supervivencia libre de enfermedad ligeramente mejor en el grupo que solo se sometió a biopsia del ganglio centinela: 87.8%, en comparación con el 84.4% de quienes se sometieron a linfadenectomía axilar complementaria. Una vez más, esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

Ni el estudio ACOSOG Z0011 ni el estudio IBCSG 23-01 lograron reclutar el número planificado de pacientes, lo que significa que ninguno tuvo suficiente poder estadístico para detectar de manera confiable pequeñas diferencias en la supervivencia.

Sin embargo, algunas investigaciones sugieren que la linfadenectomía axilar complementaria aún podría tener un beneficio terapéutico en ciertas situaciones:

• Un informe de Park et al. encontró que la tasa de recidiva axilar entre pacientes con ganglio centinela positivo que no se sometieron a linfadenectomía axilar complementaria fue de un llamativo 2.0% después de solo 30 meses, a pesar de tener factores pronósticos por lo demás favorables, en comparación con el 0.4% entre quienes se sometieron a linfadenectomía axilar complementaria.
• El estudio MIRROR holandés encontró que la tasa de recidiva axilar fue más del doble entre las pacientes con micrometástasis que no se sometieron a linfadenectomía axilar complementaria en comparación con las pacientes sin afectación ganglionar en el ganglio centinela.
• Un gran estudio europeo llamado AMAROS asignó al azar a más de 1,400 pacientes con ganglio centinela positivo, incluidas 861 con macrometástasis en el ganglio centinela, para someterse a linfadenectomía axilar complementaria o recibir radioterapia axilar. No mostró diferencias en la supervivencia libre de enfermedad ni en la supervivencia global entre los dos enfoques, lo que llevó a varios países a aprobar ahora la radioterapia axilar como alternativa a la cirugía.

A pesar de esta evidencia creciente, ninguno de los ensayos descritos incluyó un número suficiente de pacientes tratadas con mastectomía (extirpación completa de la mama) para sacar conclusiones fiables sobre la necesidad de linfadenectomía axilar complementaria en ese grupo. Tampoco está claro si el límite de tamaño tumoral de 5 cm utilizado en ensayos anteriores es apropiado, o si tumores más grandes (aunque no localmente avanzados) podrían tratarse de la misma manera. Finalmente, con el creciente uso internacional del tratamiento sistémico neoadyuvante (NAST, quimioterapia administrada antes de la cirugía), la pregunta de cómo tratar quirúrgicamente la axila después del NAST en pacientes que tuvieron una biopsia del ganglio centinela positiva antes del tratamiento sigue sin respuesta. El ensayo SENOMAC fue diseñado para abordar estas preguntas tan importantes mediante un esfuerzo colaborativo internacional.

Métodos del estudio: cómo está diseñado el ensayo SENOMAC

El ensayo SENOMAC es un estudio prospectivo (con miras al futuro), aleatorizado, multicéntrico y de no inferioridad. En lenguaje sencillo, un estudio de "no inferioridad" está diseñado para demostrar que un tratamiento menos invasivo no es significativamente peor que el tratamiento estándar, en lugar de intentar demostrar que es mejor. Esta es una distinción importante porque el objetivo es confirmar que omitir la linfadenectomía axilar complementaria es seguro, no necesariamente superior.

Las pacientes se asignan aleatoriamente 1:1 (como lanzar una moneda al aire) a uno de dos grupos:

• Grupo A: Someterse a linfadenectomía axilar complementaria (extirpación de ganglios linfáticos adicionales de los niveles I y II de la axila)
• Grupo B: No recibir más cirugía axilar

El ensayo se lleva a cabo de acuerdo con las directrices de buena práctica clínica (GCP), que son estándares internacionales de calidad ética y científica para diseñar, realizar y registrar ensayos clínicos.

El objetivo principal es evaluar si es seguro abstenerse de la linfadenectomía axilar complementaria en personas con cáncer de mama y macrometástasis en el ganglio centinela (depósitos de cáncer mayores de 2 mm).

Variable principal de valoración: Supervivencia específica del cáncer de mama a los 5 años, es decir, el porcentaje de pacientes que no han fallecido por cáncer de mama cinco años después de ingresar al estudio.

Variables secundarias de valoración: Incluyen recidiva locorregional (reaparición del cáncer en la mama o en los ganglios linfáticos cercanos), supervivencia libre de enfermedad, supervivencia global, morbilidad del brazo (problemas en el brazo como hinchazón, dolor o limitación del movimiento), resultados económicos de salud y calidad de vida relacionada con la salud.

Antes de la cirugía, todas las pacientes se someten a lo que se denomina "triple evaluación", el enfoque estándar que incluye evaluación clínica (examen físico), evaluación por imágenes (como mamografía o ecografía) y confirmación citológica o histopatológica del diagnóstico (examen de células o tejido bajo un microscopio). Se requiere ecografía de la región axilar y cualquier ganglio linfático sospechoso debe ser biopsiado. Curiosamente, las pacientes con hasta dos metástasis axilares no palpables (que no se pueden sentir) diagnosticadas preoperatoriamente aún pueden someterse a biopsia del ganglio centinela e incluirse en el ensayo.

Todos los tipos de cirugía de mama son elegibles, tanto la cirugía conservadora de mama (lumpectomía) como la mastectomía, con o sin reconstrucción mamaria. El uso del estudio por congelación (examen microscópico rápido del tejido durante la cirugía) puede realizarse u omitirse según la práctica local del hospital.

Quién puede participar en este estudio

El ensayo tiene criterios de inclusión (quiénes pueden participar) y de exclusión (quiénes no pueden participar) específicos.

Criterios de inclusión: las pacientes deben cumplir todos los siguientes:

1. Cáncer de mama invasivo primario clasificado como T1-T3 (tumores de hasta 5 cm o ligeramente más grandes pero no localmente avanzados, según el sistema de clasificación TNM)
2. Una ecografía preoperatoria de la axila realizada
3. Macrometástasis (depósito de cáncer mayor de 2 mm) en no más de dos ganglios linfáticos en la biopsia del ganglio centinela
4. Consentimiento informado por escrito
5. Edad de 18 años o más

Criterios de exclusión: los pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones no pueden participar:

• Metástasis en ganglio linfático regional palpable (que se puede sentir) antes de la cirugía
• Metástasis regionales o a distancia fuera de la axila ipsilateral (la axila del mismo lado que el cáncer de mama)
• Embarazo
• Cáncer de mama invasivo bilateral, si un lado cumple cualquiera de los criterios de exclusión
• Contraindicación médica (una razón por la que no pueden recibir de forma segura) para radioterapia o tratamiento sistémico
• Incapacidad para absorber o comprender el significado de la información del estudio, por ejemplo, debido a discapacidad, habilidades lingüísticas inadecuadas o demencia
• Antecedentes previos de cáncer de mama invasivo

Pacientes que reciben quimioterapia antes de la cirugía

El ensayo SENOMAC tiene una característica única: incluye pacientes planificadas para tratamiento sistémico neoadyuvante (NAST), es decir, quimioterapia u otro tratamiento sistémico administrado antes de la cirugía principal. Este es un grupo importante porque su número está aumentando a nivel internacional y actualmente hay poca evidencia que oriente cómo manejar sus ganglios linfáticos axilares.

Las pacientes sin metástasis ganglionares palpables pueden someterse a una biopsia del ganglio centinela antes de comenzar su tratamiento neoadyuvante y luego ser aleatorizadas e incluidas en el ensayo. Se recomienda que la aleatorización se realice antes del inicio de la terapia neoadyuvante, pero como muy tarde debe realizarse antes de la primera evaluación de la respuesta clínica o radiológica (la primera comprobación de si el tumor está disminuyendo).

Si el tumor progresa (crece) durante el NAST, o si aparecen metástasis ganglionares palpables, se interrumpe la participación en el ensayo. El motivo de la interrupción se registra en el formulario electrónico de caso clínico (eCRF). La decisión de interrumpir la participación siempre debe discutirse en una conferencia de equipo multidisciplinario, donde varios especialistas revisan juntos la situación de la paciente.

Cómo se aleatoriza a las pacientes

La aleatorización (el proceso de asignar a las pacientes a los grupos de tratamiento al azar) se realiza mediante una herramienta basada en la web. Puede ocurrir en uno de dos momentos:

1. Durante la cirugía, después de recibir los resultados del estudio por congelación (lo que permite realizar la disección de los ganglios linfáticos axilares en la misma sesión)
2. Después de la cirugía, una vez que los resultados histopatológicos finales estén disponibles (lo que requiere una segunda sesión quirúrgica para las pacientes del Grupo A)

Las pacientes asignadas al azar al Grupo A se someterán a una linfadenectomía axilar complementaria de los niveles I y II, es decir, la extirpación de los ganglios linfáticos de dos de los tres niveles de la axila. Las pacientes asignadas al azar al Grupo B no se someterán a más cirugía axilar.

La aleatorización utiliza una técnica de bloques permutados con una proporción de asignación de 1:1, y los grupos de tratamiento se estratifican por país (lo que significa que la aleatorización se equilibra dentro de cada país participante, no solo en general). Si los resultados finales de la histopatología muestran posteriormente que una paciente asignada al azar no cumple realmente todos los criterios —por ejemplo, si se identifica una metástasis adicional durante el seccionamiento especial del ganglio centinela—, esa paciente debe ser excluida del estudio. Las pacientes que cumplen todos los criterios de inclusión y reciben información sobre el ensayo, pero no son asignadas al azar, se registran en los registros de selección de cada centro, lo que ayuda a rastrear la generalización de los hallazgos.

Cuestionarios de Calidad de Vida

Una parte esencial de este estudio es medir cómo el tratamiento afecta la vida diaria de las pacientes. Se proporcionan cuestionarios que cubren la morbilidad del brazo (problemas en el brazo), la calidad de vida relacionada con la salud y la economía de la salud al inicio (antes del tratamiento) y nuevamente después de 1, 3 y 5 años.

El estudio utiliza varios instrumentos bien validados (cuestionarios que han sido probados científicamente en cuanto a su precisión y fiabilidad):

• Lymph-ICF: El Cuestionario de Funcionamiento, Discapacidad y Salud en Linfedema, que mide específicamente el impacto del linfedema (hinchazón del brazo) en el funcionamiento diario
• EQ-5D-5L: Una medida estandarizada de la calidad de vida relacionada con la salud que genera puntuaciones de utilidad para los análisis de economía de la salud
• EORTC QLQ-30: Un cuestionario de calidad de vida específico para el cáncer, ampliamente utilizado y desarrollado por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer
• EORTC BR-23: Un módulo específico para el cáncer de mama que complementa el QLQ-30

Están disponibles tanto las versiones tradicionales en papel como las versiones en línea de todos los instrumentos. Las respuestas de cada paciente se codifican con un código de estudio individual (para proteger la privacidad) y se recopilan de forma centralizada en el Centro de Estudios en Estocolmo, Suecia.

Terapia Adyuvante (Tratamientos Después de la Cirugía)

El tratamiento sistémico adyuvante (tratamientos como quimioterapia, terapia hormonal o medicamentos dirigidos administrados después de la cirugía) debe administrarse de acuerdo con las guías clínicas nacionales de cada país participante.

Después de la cirugía conservadora de mama, la radiación al tejido mamario restante es obligatoria. Una dosis de "sobreimpresión" al lecho tumoral (el área donde se extirpó el tumor) debe aplicarse de acuerdo con las guías nacionales de cada país. La radioterapia posmastectomía (RTPM — radiación administrada después de la extirpación completa de la mama) y la radioterapia a las áreas ganglionares regionales también se basan en las guías nacionales de cada país.

Una regla crítica en este ensayo es que la radioterapia no debe extenderse ni modificarse en función del grupo al que se asigne al azar a la paciente. En otras palabras, la biopsia del ganglio centinela sola debe considerarse como un sustituto de la linfadenectomía axilar, lo que significa que el plan de radiación no se ajusta para compensar el abordaje quirúrgico.

En Suecia, la radioterapia a las áreas ganglionares regionales sigue las Guías Nacionales Suecas. El objetivo ganglionar regional (volumen blanco clínico, o CTV) está compuesto por:

• Axila nivel 2 (el grupo medio de ganglios linfáticos)
• Axila nivel 3 (el grupo más alto, debajo de la clavícula)
• Ganglios linfáticos interpectorales (ganglios entre los músculos del pecho)
• Fosa supraclavicular (el área por encima de la clavícula, también llamada axila nivel 4)

Cabe destacar que el nivel 1 (el grupo más bajo de ganglios linfáticos axilares) se omite del CTV ganglionar regional en la práctica sueca. Las descripciones detalladas de los volúmenes siguen la guía de consenso de ESTRO sobre la delimitación del volumen objetivo para la radioterapia electiva del cáncer de mama en estadio temprano, versión 1.1.

El objetivo exacto de los ganglios linfáticos regionales se registra en el eCRF de forma prospectiva durante todo el ensayo. La irradiación de los ganglios mamarios internos (ganglios linfáticos dentro del tórax, cerca del esternón) se maneja de acuerdo con las guías nacionales de cada país, y este tratamiento debe registrarse en el eCRF.

La dosificación de la radiación sigue la práctica local. El fraccionamiento estándar es de 2 Gy por fracción × 25 tratamientos durante 33–35 días a la mama y los ganglios linfáticos regionales. Se acepta una dosis total ligeramente menor a los ganglios (aproximadamente 46 Gy). Alternativamente, se puede usar radioterapia hipofraccionada (dosis más grandes por sesión, menos sesiones en total) — específicamente 2.67 Gy por fracción × 15–16 tratamientos durante 19–22 días. Los esquemas de dosis y fraccionamiento se registran de forma prospectiva.

Manejo de datos y seguimiento

Todos los datos se registran mediante un formulario electrónico de reporte de caso (eCRF). El monitoreo (el proceso de verificar que el ensayo se realiza correctamente) se lleva a cabo de acuerdo con las guías de buena práctica clínica. La información recopilada incluye edad, cirugía completada, características del tumor y de los ganglios linfáticos, detalles del tratamiento sistémico neoadyuvante y la terapia adyuvante, y el estado en las visitas de seguimiento anuales.

Los datos son manejados por la Unidad de Ensayos Clínicos del Hospital Universitario Karolinska en Estocolmo, Suecia.

Los pacientes son seguidos con examen clínico anual y mamografía durante 5 años, con controles adicionales después de 10 y 15 años. Cada visita de seguimiento debe realizarse dentro de ±2 meses de la fecha de aleatorización, y los datos deben completarse en el eCRF dentro de 1 mes de la visita de seguimiento.

Medidas diagnósticas adicionales — como ecografía axilar, biopsias u otras investigaciones — se llevan a cabo según esté clínicamente indicado. Si se sospecha recidiva axilar (cáncer que regresa en la axila), se requiere una tomografía computarizada (TC) de la región torácica para determinar el nivel de recidiva en la axila y descartar una mayor diseminación metastásica.

Tamaño de la muestra y poder estadístico

El objetivo del estudio es establecer que la intervención (no realizar más cirugía axilar) es estadísticamente no inferior al estándar de atención médica (disección completa de los ganglios linfáticos axilares, ALND) para la variable principal de valoración de supervivencia específica del cáncer de mama (BCSS) a los 5 años.

La no inferioridad clínica se define en este estudio como una supervivencia específica por cáncer de mama (BCSS) a 5 años que no empeore en más de un 2,5 % al prescindir de la linfadenectomía axilar (ALND). Para demostrarlo — es decir, una BCSS a 5 años del 89,5 % en el grupo de intervención en comparación con el 92 % en el grupo de estándar de atención médica, utilizando un alfa unilateral (nivel de significación) del 10 % y con una potencia estadística del 80 % — es necesario observar un total de 225 muertes por cáncer de mama durante el estudio.

Esto corresponde a demostrar que el intervalo de confianza unilateral superior del 90% para el cociente de riesgos instantáneos (HR, la razón del riesgo de muerte entre los dos grupos) cae por debajo de 1.33. En términos sencillos, los investigadores quieren tener un 90% de confianza en que omitir la linfadenectomía axilar complementaria no aumenta el riesgo de muerte por cáncer de mama en más del 33% como máximo, e idealmente en absoluto.

Los cálculos de poder se basan en datos suecos, que pueden diferir de los resultados de supervivencia en otros países. Por lo tanto, se realiza una estratificación según el país del tratamiento primario — lo que significa que la aleatorización y el análisis tienen en cuenta el país de cada paciente.

Se anticipa que el estudio reclutará hasta 700 pacientes por año durante un período de 5 años, dando un tamaño de muestra total de 3 500 pacientes. Con la consideración de un año adicional de seguimiento, se espera alcanzar el número necesario de eventos (225 muertes por cáncer de mama). El tiempo total del estudio será de aproximadamente 7 años.

Comité de monitoreo de datos

Un comité de monitoreo de datos independiente (un grupo de expertos no involucrados en el ensayo que revisan la seguridad y el progreso) revisará los datos y llevará a cabo un análisis intermedio cerrado. Esto ocurre ya sea 3 años después de que el primer paciente del estudio fue aleatorizado, o cuando 2 000 pacientes hayan sido incluidos en el estudio — lo que ocurra primero.

El propósito de este análisis intermedio es:

• Evaluar el reclutamiento para el estudio
• Evaluar la tasa de eventos generales relacionados con el cáncer de mama
• Asegurar que los pacientes en el grupo de intervención no parezcan tener resultados significativamente peores que los pacientes en el grupo de estándar de atención médica

El comité puede recomendar la terminación del estudio si se demuestra un beneficio significativo a favor del estándar de atención médica (linfadenectomía axilar complementaria) para las muertes por cáncer de mama — específicamente, si el cociente de riesgos instantáneos para la intervención versus el estándar de atención médica excede significativamente 1 (p = 0.001). Esto significa que el resultado tendría que ser extremadamente fuerte para detener el ensayo temprano. El comité también puede recomendar la terminación si el reclutamiento es tan bajo que es poco probable que se alcance el número necesario de eventos. Si el comité determina que es seguro continuar con el estudio, los resultados del análisis intermedio permanecerán desconocidos para todos excepto los miembros del comité — esto previene el sesgo durante el resto del ensayo.

Métodos estadísticos utilizados

Los investigadores están utilizando métodos estadísticos rigurosos para analizar los resultados. Para la variable principal de valoración, la supervivencia específica del cáncer de mama, el tiempo se calcula desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cáncer de mama (MCM). Una muerte por cáncer de mama se define como una muerte con información de una recidiva regional o a distancia precedente o concurrente. Las recidivas aisladas ipsilaterales en la mama (cáncer que regresa solo en la misma mama) no cuentan para la muerte por cáncer de mama, ya que el objetivo es medir las muertes verdaderamente causadas por la diseminación del cáncer de mama.

El tiempo de supervivencia libre de enfermedad se calcula desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de recidiva locorregional (cáncer que regresa en la mama o en el área de la axila), recidiva a distancia (cáncer que se disemina a otros órganos), segunda neoplasia maligna (un cáncer nuevo y diferente) o muerte, lo que ocurra primero. Para los pacientes sin eventos (aquellos que no experimentan ninguno de estos eventos), el tiempo se calcula desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de la última visita.

Las tasas de incidencia acumulada específicas de cada evento, teniendo en cuenta los riesgos competitivos (es decir, el riesgo de morir por otras causas mientras se observa la muerte por cáncer de mama), se estiman mediante métodos no paramétricos. Las diferencias en el tiempo hasta el fracaso se evalúan mediante la prueba de log-rank, una prueba estadística estándar para comparar la supervivencia entre dos grupos. El efecto de la intervención sobre el tiempo hasta el fracaso se estima mediante regresión de riesgos proporcionales, un método que calcula los cocientes de riesgos instantáneos ajustando por otros factores.

Se realizan tanto análisis no ajustados como análisis que ajustan por posibles factores de confusión. Los datos longitudinales de calidad de vida relacionada con la salud se analizan mediante modelos lineales generalizados. También se realizan pruebas de interacción entre el tratamiento y el tiempo, que indican un efecto diferencial del tratamiento a lo largo del tiempo. Para la variable principal de valoración se realizan tanto análisis por intención de tratar (analizando a todos según el grupo al que fueron asignados, independientemente de lo que realmente sucedió) como análisis según el tratamiento recibido (analizando a los pacientes según el tratamiento que realmente recibieron). Todos los análisis utilizarán el software estadístico StataCorp 2015.

Implicaciones clínicas para los pacientes

Este estudio es importante para los pacientes porque aborda preguntas del mundo real que los médicos enfrentan a diario. A pesar de la disminución general en el uso de la disección de los ganglios linfáticos axilares (DGLA) después de la publicación en 2011 de los resultados del ensayo ACOSOG Z0011, todavía existe una variación considerable en el manejo quirúrgico de la axila entre los centros europeos. Incluso después de la reciente publicación de los resultados a largo plazo del mismo estudio, que no mostraron prácticamente ninguna diferencia en las tasas de recidiva entre los pacientes que se sometieron u omitieron la linfadenectomía axilar complementaria, la base de evidencia sigue siendo pequeña.

Una revisión de Schmidt-Hansen y colaboradores identificó solo tres ensayos prospectivos aleatorizados que comparaban la biopsia del ganglio centinela con o sin linfadenectomía axilar complementaria en pacientes con metástasis en el ganglio centinela, con un total de solo 2020 pacientes. De esos tres ensayos:

• Dos incluyeron exclusivamente casos de micrometástasis en el ganglio centinela (AATRM 048/13/2000 e IBCSG-23-01)
• El tercero (ACOSOG Z0011) incluyó solo 430 pacientes con macrometástasis en el ganglio centinela, mientras que 301 pacientes tenían solo micrometástasis en el ganglio centinela, y el tamaño de la metástasis en el ganglio centinela no se informó para los 125 pacientes restantes en la muestra por intención de tratar (N total = 856)

Esto significa que la evidencia sobre la importancia de la linfadenectomía axilar complementaria en pacientes con macrometástasis en el ganglio centinela se limita a una muestra sorprendentemente pequeña, en su mayoría pacientes con tumores T1-T2 tratados con cirugía conservadora de mama. A pesar de esto, el uso de la DGLA en la enfermedad con ganglio centinela positivo parece estar disminuyendo incluso en pacientes tratadas con mastectomía, y en algunos lugares la DGLA está siendo reemplazada por radioterapia regional según los resultados del ensayo AMAROS. Esto claramente deja una necesidad de más ensayos prospectivos, especialmente incluyendo pacientes tratadas con mastectomía, que es exactamente lo que proporciona SENOMAC.

Limitaciones del estudio

Como con cualquier ensayo clínico, el ensayo SENOMAC tiene limitaciones que deben reconocerse. En primer lugar, está diseñado como un estudio de no inferioridad, lo que significa que puede demostrar que omitir la DGLA "no es peor" por más de un margen pequeño, pero no puede demostrar que omitir la DGLA sea mejor que realizarla. El margen de no inferioridad del 2.5 % en la supervivencia específica del cáncer de mama a 5 años es un juicio clínico, y algunos podrían argumentar a favor de un margen más estricto o más laxo.

En segundo lugar, los cálculos de potencia se basan en datos suecos, que pueden diferir de los resultados de supervivencia en otros países. Aunque los investigadores tienen esto en cuenta al estratificar según el país, sigue siendo una limitación potencial. El ensayo también requiere un total de 225 muertes por cáncer de mama para una potencia adecuada, lo que depende de que las tasas de eventos coincidan con las expectativas.

En tercer lugar, el ensayo no puede responder qué se debe hacer para pacientes con más de dos macrometástasis en el ganglio centinela, aquellas con metástasis ganglionares palpables o aquellas cuyos tumores progresan durante la terapia neoadyuvante; estas pacientes son excluidas o discontinuadas del estudio.

En cuarto lugar, los resultados del estudio tardarán años en madurar: el tiempo total del estudio es de aproximadamente 7 años, y la variable principal de valoración es la supervivencia a 5 años, lo que significa que los resultados finales del análisis principal no estarán disponibles hasta bien entrada la próxima década. Los seguimientos a 10 y 15 años tardarán aún más en informarse.

Finalmente, aunque el estudio incluye pacientes que reciben terapia neoadyuvante, los investigadores señalan que la biopsia del ganglio centinela realizada antes del tratamiento sistémico neoadyuvante puede requerir una segunda intervención axilar (DGLA) en caso de macrometástasis en el ganglio centinela en pacientes clínicamente sin afectación ganglionar (cN0). Algunos médicos argumentan que una biopsia repetida del ganglio centinela después del tratamiento sistémico neoadyuvante tiene una alta tasa de falsos negativos, aunque se considera aceptable si se pueden identificar al menos tres ganglios centinela, pero este debate continúa.

Recomendaciones para los pacientes

Si usted es una paciente con cáncer de mama que enfrenta decisiones sobre la cirugía de los ganglios linfáticos, hay varios puntos importantes de este protocolo de estudio:

1. Pregunte sobre su situación específica. Si se someterá a una cirugía conservadora de mama o a una mastectomía, si su tumor es pequeño o grande y si recibirá quimioterapia antes de la cirugía, todo afecta si la evidencia actual respalda omitir la DGLA. Los ensayos más antiguos no incluyeron a muchas pacientes con mastectomía ni a aquellas con tumores más grandes, por lo que el ensayo SENOMAC está diseñado para responder preguntas que no se han estudiado bien antes.
2. Comprenda la diferencia entre una biopsia del ganglio centinela y una linfadenectomía axilar complementaria. Una biopsia del ganglio centinela extirpa solo de 1 a 3 ganglios; una linfadenectomía axilar complementaria extirpa muchos más ganglios linfáticos de los niveles I y II de la axila. El principal beneficio de omitir la cirugía mayor es tener menos problemas en el brazo, como hinchazón (linfedema), dolor y movilidad limitada, lo que puede afectar significativamente la vida diaria.
3. Sepa que la evidencia aún está evolucionando. Los dos ensayos anteriores clave (ACOSOG Z0011 e IBCSG 23-01) no sugirieron una ventaja de supervivencia estadísticamente significativa con la linfadenectomía axilar complementaria, pero ambos tenían muy pocas pacientes para detectar diferencias pequeñas. La tasa de recidiva axilar del 2.0 % a los 30 meses en las pacientes que omitieron la linfadenectomía axilar complementaria en el estudio de Park et al. es un recordatorio de que la decisión no está exenta de riesgos.
4. Si está considerando quimioterapia neoadyuvante, pregunte cuándo se realizará su biopsia del ganglio centinela. Algunos países la realizan antes de la quimioterapia, otros después. El ensayo SENOMAC ayudará a responder si la linfadenectomía axilar complementaria es necesaria para las pacientes que tenían macrometástasis en el ganglio centinela antes del tratamiento sistémico neoadyuvante, siempre que el tumor no progrese durante el tratamiento, pero esta evidencia aún no está disponible.
5. Participe en ensayos clínicos si es elegible. El ensayo SENOMAC está reclutando pacientes en varios países europeos, incluidos Suecia, Dinamarca, Alemania, Grecia e Italia. La participación en el ensayo le da acceso a un monitoreo cuidadoso, cuestionarios validados de calidad de vida y la oportunidad de contribuir a una mejor evidencia para futuras pacientes.

El ensayo SENOMAC se registró en ClinicalTrials.gov con el identificador NCT 02240472, con registro retrospectivo el 14 de septiembre de 2015, después del inicio del ensayo el 31 de enero de 2015. El estudio cuenta con el apoyo de subvenciones del Consejo Sueco de Investigación, la Fundación Sueca contra el Cáncer, la Sociedad Sueca de Medicina, la Asociación Sueca de Cáncer de Mama (BRO) y la Sociedad Sueca de Investigación Médica. Ninguno de los organismos financiadores participó en el diseño del estudio, la recopilación de datos o el análisis.

Preguntas frecuentes

¿Cuál es la diferencia entre una biopsia del ganglio centinela y una linfadenectomía axilar complementaria?

Una biopsia del ganglio centinela extirpa solo de 1 a 3 ganglios linfáticos, los primeros ganglios a los que probablemente se diseminaría el cáncer. Una linfadenectomía axilar complementaria extirpa muchos más ganglios linfáticos de los niveles I y II de la axila. Omitir la cirugía mayor reduce los problemas en el brazo, como hinchazón, dolor y movilidad limitada, que pueden afectar la vida diaria.

¿Soy elegible para participar en el ensayo SENOMAC?

Puede ser elegible si tiene 18 años o más, tiene cáncer de mama invasivo primario clasificado como T1-T3, se le realizó una ecografía axilar preoperatoria y tiene macrometástasis (depósitos de cáncer mayores de 2 mm) en no más de dos ganglios centinela. No puede participar si tiene metástasis ganglionares palpables o diseminación a distancia.

¿Qué sucede si soy asignada al azar para omitir la cirugía adicional de ganglios linfáticos?

No recibiría más cirugía axilar más allá de su biopsia del ganglio centinela. Sus médicos seguirán las pautas nacionales para la radioterapia y el tratamiento sistémico. El ensayo monitoreará su supervivencia, la recidiva del cáncer, los síntomas en el brazo y la calidad de vida durante un máximo de 15 años con exámenes anuales y mamografías.

¿Es seguro omitir la linfadenectomía axilar complementaria después de una biopsia del ganglio centinela positiva?

Los ensayos anteriores, ACOSOG Z0011 e IBCSG 23-01, no encontraron una ventaja de supervivencia estadísticamente significativa con la linfadenectomía axilar complementaria, pero ambos carecían de suficientes pacientes para detectar diferencias pequeñas. El ensayo SENOMAC está diseñado para demostrar que omitir la linfadenectomía axilar complementaria no es significativamente peor que la cirugía estándar para ciertas pacientes, incluidas aquellas con tumores más grandes o mastectomía.

¿Cuáles son los riesgos de omitir la linfadenectomía axilar complementaria?

El principal riesgo es que el cáncer regrese en el área de la axila. Un estudio de pacientes que omitieron la linfadenectomía axilar complementaria informó una tasa de recidiva axilar del 2.0 % después de 30 meses, en comparación con el 0.4 % con la linfadenectomía axilar complementaria. Sin embargo, el ensayo SENOMAC tiene como objetivo confirmar que, para muchas pacientes, el riesgo no es significativamente mayor y que evitar la linfadenectomía axilar complementaria reduce las complicaciones en el brazo.

Estoy recibiendo quimioterapia antes de la cirugía. ¿Aún puedo participar en el ensayo SENOMAC?

Sí, el ensayo incluye pacientes con tratamiento sistémico neoadyuvante planificado. Puede someterse a una biopsia del ganglio centinela antes de comenzar el tratamiento y luego ser asignada al azar. La asignación al azar debe ocurrir antes de comenzar la terapia neoadyuvante o, a más tardar, antes de la primera evaluación de la respuesta. Si su tumor progresa durante el tratamiento, se interrumpe la participación.

¿Qué significa la variable principal de valoración de supervivencia específica del cáncer de mama a 5 años?

Es el porcentaje de pacientes que no han fallecido por cáncer de mama cinco años después de ingresar al estudio. El ensayo SENOMAC tiene como objetivo demostrar que omitir la linfadenectomía axilar complementaria no empeora esta supervivencia en más del 2.5 % en comparación con la cirugía estándar. El análisis principal estará disponible después de aproximadamente 7 años de tiempo total de estudio.

¿Cuándo debería buscar una segunda opinión sobre si realizarme más cirugía de ganglios linfáticos después de que una biopsia del ganglio centinela muestre cáncer?

Si usted tiene cáncer de mama con afectación del ganglio centinela y su médico recomienda una linfadenectomía axilar complementaria, una segunda opinión puede aclarar si esa cirugía adicional es necesaria. Las investigaciones muestran que en el 50–65% de estos pacientes, no se encuentra cáncer adicional en los ganglios linfáticos restantes, mientras que la cirugía aumenta los riesgos de hinchazón del brazo, dolor y movilidad limitada. Sin embargo, los ensayos clave anteriores incluyeron pocas pacientes con mastectomía o tumores más grandes, y la evidencia aún está evolucionando. Una segunda opinión puede sopesar el tamaño específico de su tumor, el tipo de cirugía, el momento de la quimioterapia y su riesgo personal. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones expertas independientes.

Información de la fuente

Original article title: S T U D Y P R O T O C O L Open Access Survival and axillary recurrence following sentinel node-positive breast cancer

Authors: Jana de Boniface, Jan Frisell, Yvette Andersson, Leif Bergkvist, Johan Ahlgren, Lisa Rydén, Roger Olofsson Bagge, Malin Sund, Hemming Johansson, Dan Lundstedt, on behalf of the SENOMAC Trialists' Group

Journal: BMC Cancer (2017) 17:379

DOI: 10.1186/s12885-017-3361-y

Trial registration: NCT 02240472

Este artículo para pacientes se basa en investigaciones revisadas por pares. El artículo original es un protocolo de estudio de acceso abierto publicado bajo la Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, la distribución y la reproducción sin restricciones.