Eine neue klinische Studie fragt: Kann ein Cholesterinmedikament das Fortschreiten des Prostatakarzinoms verlangsamen?

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Warum diese Forschung wichtig ist
• Verständnis von Prostatakarzinom und Hormontherapie
• Das Problem: Kastrationsresistenz
• Die Evidenz, die Cholesterin und Statine mit Prostatakarzinom verbindet
• Was diese Studie beweisen soll
• Studiendesign und Methoden
• Wer teilnehmen kann
• Messungen und Zeitplan für die Nachsorge
• Studienendpunkte: Was die Forscher messen
• Aufbewahrte Blutproben und genetische Tests
• Stichprobengröße: Warum 400 Männer?
• Ethik und Datenteilung
• Einschränkungen der Studie
• Was dies für Patienten jetzt bedeutet
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• In dieser phase-III-Studie werden 400 Männer randomisiert, um täglich entweder 80 mg Atorvastatin oder ein Placebo zu erhalten, um zu untersuchen, ob dies die Entwicklung einer Kastrationsresistenz während der Hormontherapie verzögert.
• Kastrationsresistenz liegt vor, wenn Prostatakrebs trotz sehr niedriger Testosteronwerte fortschreitet; sie tritt typischerweise innerhalb von 12–15 Monaten bei Männern auf, die eine ADT (androgendeprivationstherapie) für metastasierte Erkrankung beginnen.
• Beobachtungsstudien verbinden die Einnahme von Statinen mit einem etwa 30 % niedrigeren Risiko für Prostatakrebs-todesfällen und einer um 8–10 Monate längeren Ansprechdauer auf die Hormontherapie, jedoch fehlen randomisierte Nachweise.
• Die Studie rekrutiert Männer, die eine langfristige ADT für metastasierten oder hochriskanten rezidivierenden Prostatakrebs beginnen und in letzter Zeit keine Statine eingenommen haben; Ausschlusskriterien umfieren Nieren- oder Leberprobleme.
• Es liegen noch keine Ergebnisse vor; die Rekrutierung begann im Juli 2019, und die Nachbeoblung dauert bis zum Fortschreiten der Erkrankung, zum Tod oder über 10 Jahre, sodass Schlussfolgerungen auf zukünftige Publikationen warten.

Warum diese Forschung wichtig ist

Prostatakrebs (PCa) ist der am häufigsten diagnostizierte Krebs bei finnischen Männern. Er verursacht eine große Belastung für die öffentliche Gesundheit und führt in Finnland allein zu etwa 900 Krebstodesfällen pro Jahr. Die jährlichen Kosten der Erkrankung werden auf 180 Millionen Euro geschätzt.

Nicht alle Prostatakrebsarten sind lebensbedrohlich. Nur etwa 10 %–20 % der Prostata-Tumore breiten sich schließlich auf andere Körperteile aus (ein Prozess, der als Metastasierung bezeichnet wird) und erreichen ein tödliches Stadium. Für Männer, deren Krebs fortschreitet, ist die Standardbehandlung die Androgendeprivationstherapie (ADT) — eine Hormontherapie, die die männlichen Hormone des Körpers senkt, die Prostatakrebszellen zum Wachsen benötigen.

Die Frage, die diese Studie untersucht, ist einfach, aber potenziell wirkungsvoll: Wenn Cholesterin das Wachstum und die Therapieresistenz von Prostatakrebs fördert, könnte ein cholesterinsenkendes Medikament namens Atorvastatin die Standard-Hormontherapie länger wirksam machen?

Verständnis von Prostatakrebs und Hormontherapie

Prostatakrebszellen sind empfindlich gegenüber Androgenen (männliche Hormone wie Testosteron). Dies ist der Grund, warum die Hormontherapie gegen die Erkrankung wirkt. Die Androgendeprivationstherapie (ADT, eine Hormontherapie, die den Androgenspiegel senkt) blockiert oder entfernt diese Hormone und entzieht den Krebszellen ihre Nahrungsgrundlage, wodurch ihr Wachstum verlangsamt wird.

ADT wird in zwei häufigen Situationen eingesetzt. Männer, bei denen metastasierter Prostatakrebs (Krebs, der sich bereits über die Prostata hinaus ausgebreitet hat) diagnostiziert wird, beginnen typischerweise mit ADT als primärer Behandlung. Männer, die eine lokale Behandlung (wie Chirurgie oder Strahlentherapie) erhalten haben, aber später ein biochemisches Rezidiv erleben — einen steigenden prostataspezifischen Antigenwert (PSA, ein von der Prostata produziertes Protein, das als Marker für die Krebsaktivität dient) — können ebenfalls mit ADT als sekundärer Behandlung beginnen. PSA ist ein wichtiges Überwachungsinstrument: Hohe Werte deuten darauf hin, dass der Krebs aktiv ist und wächst.

Es gibt jedoch einen Haken. So wirksam ADT anfangs auch ist, die meisten fortgeschrittenen Prostatakrebsarten finden schließlich einen Weg daran vorbei. Der Krebs passt sich an, verändert sich und beginnt wieder zu wachsen, selbst wenn die Testosteronwerte extrem niedrig sind. Dies wird als Kastrationsresistenz bezeichnet.

Das Problem: Kastrationsresistenz

Kastrationsresistenz ist ein Wendepunkt in der Versorgung von Prostatakrebspatienten. Klinisch wird sie als der Punkt definiert, an dem Prostatakrebs nicht mehr auf die ADT-Behandlung anspricht. Sobald dies geschieht, müssen Ärzte zu anderen, oft aggressiveren Therapien wechseln.

Der Zeitverlauf der Kastrationsresistenz ist gut dokumentiert, aber ernüchternd. Für Patienten, die eine ADT für metastasierten Prostatakrebs beginnen, beträgt die mediane Zeit bis zur Kastrationsresistenz 12–15 Monate. Die mediane Überlebenszeit in dieser Gruppe beträgt 45 Monate. Für Männer, die eine ADT beginnen, weil ihr Krebs nach der primären Behandlung rezidiviert ist, sind die Werte besser, aber dennoch ernst: Eine mediane ereignisfreie Überlebenszeit von 33 Monaten und ein medianer Zeitraum von 70 Monaten bis zum Tod.

Das Verzögern der Kastrationsresistenz um nur wenige Monate könnte die Phase guter Krankheitskontrolle und das Gesamtüberleben erheblich verlängern. Genau dies versucht die neue Studie zu erreichen.

Die Evidenz, die Cholesterin und Statine mit Prostatakrebs verbindet

Die Vorstellung, dass Cholesterin für Prostatakrebs relevant ist, wird durch eine wachsende Zahl von Forschungsarbeiten gestützt.

Laborbefunde: Grundlagenwissenschaftliche Studien haben gezeigt, dass Cholesterin für das Wachstum von Prostatakrebszellen wichtig ist. Krebszellen steigern ihre interne Lipid- (Fett-)Produktion, und diese erhöhte Lipidansammlung hilft ihnen, unter sauerstoffarmen (hypoxischen) Bedingungen im Tumor zu überleben — wie im ursprünglichen Protokoll erwähnt. Diese Lipidveränderungen helfen den Krebszellen auch, der Immunantwort des Wirts zu entgehen. Laborarbeiten legen nahe, dass eine erhöhte interne Cholesterinproduktion zentral für die Entwicklung einer Kastrationsresistenz ist.

Cholesterin als Risikofaktor: Blutcholesterin ist wahrscheinlich ein Risikofaktor für die Prognose von Prostatakrebs. Männer mit Hypercholesterinämie (hohes Blutcholesterin) haben ein deutlich erhöhtes Risiko eines Krankheitsrückfalls nach der primären Behandlung. Der Lipidstoffwechsel — also die Art und Weise, wie der Körper Cholesterin und andere Fette produziert und verwendet — entwickelt sich zu einem neuen Faktor bei der Progression von Prostatakrebs.

Einer der Schlüsselmechanismen besteht darin, dass Cholesterin als Rohmaterial (Vorläufer) für die Produktion von Androgenen innerhalb der Krebszellen selbst dient. Die intrazelluläre Androgenproduktion ist ein zentraler Weg, den Prostatakrebszellen nutzen, um einer ADT zu trotzen. Der cholesterinsynthesierende Mevalonatweg ist in Prostatakrebszellen ebenfalls hochaktiv und produziert nicht nur Cholesterin, sondern auch Isoprenoid-Proteine, die das Zellwachstum regulieren. Statine blockieren diesen Weg.

Beobachtende Evidenz bei Patienten: Die Anwendung cholesterinsenkender Statin-Medikamente wurde mit einem geringeren Risiko für einen Rückfall und eine Progression von Prostatakrebs in Verbindung gebracht. Statin-Anwender haben ein um 30 % geringeres Risiko, an Prostatakrebs zu sterben, im Vergleich zu Nicht-Anwendern. Diese Erkenntnisse stammen aus beobachtenden Studien, nicht aus randomisierten Versuchen.

Es wurde auch berichtet, dass die Einnahme von Statinen die Wirksamkeit der ADT um etwa 8–10 Monate verlängert. Darüber hinaus deuten beobachtende Daten darauf hin, dass Statine mit einer verlängerten Ansprechrate auf Abirateron und Enzalutamid verbunden sind, zwei neuere Medikamente zur gezielten Hemmung der Androgensignalübertragung, die zum Einsatz kommen, wenn eine Kastrationsresistenz bereits entwickelt wurde.

Bisherige randomisierte Evidenz: In den großen kardiovaskulären Präventionsstudien, in denen Statine getestet wurden, konnte kein Einfluss von Statinen auf die Prostatakrebssterblichkeit nachgewiesen werden. In diesen Studien waren Krebspatienten jedoch oft vollständig ausgeschlossen. Eine randomisierte klinische Studie, die sich speziell auf Prostatakrebspatienten konzentrierte, fand heraus, dass 80 mg Atorvastatin täglich über mindestens 21 Tage eingenommen die Proliferationsaktivität des Tumors im Vergleich zu Placebo reduzierten. Ähnliche Ergebnisse wurden nach der Behandlung mit Fluvastatin gesehen, wobei diese Studie nicht randomisiert oder kontrolliert war.

Trotz all dieser unterstützenden Evidenz hat noch keine randomisierte placebokontrollierte Studie getestet, ob Statine die Kastrationsresistenz bei Männern unter ADT tatsächlich verzögern können. Eine kürzlich durchgeführte Post-hoc-Analyse (eine Nachanalyse einer ursprünglich für einen anderen Zweck konzipierten Studie) einer randomisierten klinischen Studie deutete darauf hin, dass die Einnahme von Statinen mit einer geringeren Gesamt- und prostatakrebspezifischen Sterblichkeit bei Männern unter ADT verbunden war. Die Autoren dieses Protokolls bestehen jedoch darauf, dass nur eine speziell dafür konzipierte Studie die Frage angemessen beantworten kann — genau das tut diese Studie.

Was dieser Versuch beweisen soll

Das primäre Ziel dieser phase-III-randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie ist es festzustellen, ob Atorvastatin im Vergleich zu Placebo die Progression von Prostatakrebs — insbesondere die Entwicklung einer Kastrationsresistenz — bei Männern verzögert, die für metastasierten oder rezidivierenden Prostatakrebs eine ADT erhalten.

Die sekundären Ziele sind breit gefächert:

• Zu testen, ob Atorvastatin die prostatakrebspezifische oder die Gesamtsterblichkeit im Vergleich zu Placebo senkt
• Zu bestimmen, ob Veränderungen der Blutlipid- (Cholesterin-)Werte während der ADT einen Krankheitsrückfall vorhersagen
• Zu prüfen, ob Serum-Lipidparameter das Auftreten ungünstiger genetischer Tumoreigenschaften offenbaren, die eine Kastrationsresistenz vorhersagen

Studienaufbau und Methoden

Die Studie ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie. „Doppelblind“ bedeutet, dass weder der Patient noch die Studienkrankenschwestern oder die Forscher wissen, ob der Patient das aktive Medikament oder Placebo erhält, bis die Studie beendet ist. Dieses Design verhindert Verzerrungen.

Die Studie wird insgesamt 400 Männer in kooperierenden urologischen Abteilungen einschließen:

• Universitätskliniken und Zentralkrankenhäuser in Finnland
• Das Herlev University Hospital in Dänemark
• Das Tartu University Hospital in Estland
• Den Vestfold Hospital Trust in Norwegen

Teilnahmeberechtigt sind Männer, die eine langfristige androgendeprivationstherapie (ADT) beginnen sollen, entweder als Erstbehandlung bei de novo metastasiertem Prostatakrebs (Krebs, der zum Zeitpunkt der Diagnose bereits gestreut hat) oder als Behandlung eines Rezidivs nach lokaler Therapie (z. B. Operation oder Strahlentherapie). Die Teilnehmer können eine Hochrisiko-M0-Erkrankung (Krebs, der sich noch nicht in entfernte Regionen ausgebreitet hat, aber Merkmale mit hohem Risiko aufweist) oder ein M1-Stadium (Krebs, der gestreut ist) haben. Die Hauptvoraussetzung ist lediglich, dass eine langfristige ADT begonnen wird.

Die Männer werden im Verhältnis 1:1 randomisiert — 200 erhalten atorvastatin und 200 erhalten ein Placebo. Die Teilnehmer in der Behandlungsgruppe nehmen 80 mg Atorvastatin täglich ein, eine etablierte Hochdosis-Therapie. Die Placebo-Kapseln sehen den Atorvastatin-Kapseln optisch identisch.

Die Randomisierung erfolgt ohne Blockbildung oder andere Einschränkungen. Nur der nationale Studienkoordinator in jedem Land kann sehen, welcher Studienarm einem Teilnehmer zugewiesen wurde. Alle anderen — alle Forscher, Studienpfleger und Patienten — bleiben bis zur Schließung der Studien-Datenbank verblindet.

Die Behandlung dauert an, bis eines von drei Ereignissen eintritt: Der Patient entwickelt eine Kastrationsresistenz, stirbt oder erreicht 10 Jahre Behandlung. Die Nachsorgeuntersuchungen sind im 6-Monats-Abstand geplant, was der üblichen klinischen Praxis entspricht.

Wichtig ist, dass Teilnehmern, die eine Kastrationsresistenz entwickeln, nach dem primären Endpunkt die Möglichkeit gegeben wird, ihre zugewiesene Studienbehandlung (Atorvastatin oder Placebo) in unblindeter Form fortzusetzen, um die Auswirkungen auf das langfristige Überleben zu beobachten. Dies basiert auf früheren Hinweisen, die Statine mit einem längeren krankheitsspezifischen Überleben in Verbindung bringen.

Einige praktische Details sind erwähnenswert. Wenn ein Mann während der Studie aus klinischen Gründen ein Statin beginnt (zum Beispiel verschreibt sein eigener Arzt eines zur Vorbeugung von Herzkrankheiten), wird das Studienmedikament für diesen Teilnehmer gestoppt — die Nachsorge jedoch fortgesetzt, und der Teilnehmer wird gemäß dem Intention-to-Treat-Prinzip weiterhin in die Endanalyse einbezogen. Das bedeutet, dass der Patient in der Gruppe analysiert wird, der er ursprünglich randomisiert wurde, unabhängig davon, ob er das Studienmedikament tatsächlich weiter eingenommen hat, wodurch die wissenschaftliche Integrität der Randomisierung gewahrt bleibt.

Wenn ein Teilnehmer unerträgliche Nebenwirkungen erfährt, wie von ihm oder seinem Arzt beurteilt, wird das Studienmedikament gestoppt; diese Männer werden ebenfalls gemäß dem Intention-to-Treat-Prinzip analysiert. Teilnehmer, die aus irgendeinem Grund die Nachsorge abbrechen oder vom Protokoll abweichen, erhalten die Möglichkeit, zu bleiben oder zur Nachsorge zurückzukehren, um die Intention-to-Treat-Analysen weiter zu unterstützen.

Die Aufhebung der Verblindung — der Moment, in dem die Behandlungsgruppen offengelegt werden — erfolgt erst nachdem das Rekrutierungsziel erreicht wurde und jeder Teilnehmer mindestens 12 Monate nachbeobachtet worden ist.

Alle klinischen Entscheidungen abgesehen vom Studienmedikament selbst (z. B. ob eine frühe Chemotherapie, Abirateron oder andere Medikamente zur ADT hinzugefügt werden) liegen weiterhin beim behandelnden Arzt. Diese Entscheidungen sind erlaubt und werden einfach in der elektronischen Studiendatenbank dokumentiert.

Wer kann teilnehmen

Die Einschlusskriterien sind spezifisch. Männer müssen:

• Ein histopathologisch bestätigtes metastasiertes Adenokarzinom der Prostata oder ein rezidiviertes Prostatakarzinom im Hochrisiko-M0-Stadium haben
• Eine ADT- oder Antiandrogen-Therapie, die nicht länger als 3 Monate vor der Rekrutierung begonnen wurde (zum Zeitpunkt der Einschreibung können sie bereits für eine kurze Zeit behandelt worden sein)
• Die Bereitschaft zur Teilnahme und das unterzeichnete informierte Einverständnis haben

Die Ausschlusskriterien spiegeln Sicherheit und wissenschaftliche Reinheit wider. Männer können nicht teilnehmen, wenn sie:

• Zum Zeitpunkt der Rekrutierung oder innerhalb von 6 Monaten davor regelmäßig Statine einnehmen (andernfalls könnte die Studie die Wirkung des Medikaments nicht sauber messen)
• In der Vergangenheit unerwünschte Wirkungen während einer Statin-Therapie erlebt haben
• Eine familiäre Hypercholesterinämie (eine genetische Erkrankung, die zu sehr hohen Cholesterinwerten führt) oder einen sehr hohen Gesamtcholesterinspiegel von 9,3 mmol/L oder höher haben
• Eine klinisch relevante Niereninsuffizienz (Serumkreatinin über 170 µmol/L) haben
• Eine klinisch relevante Leberinsuffizienz (Serum-Alanin-Aminotransferase, kurz ALT, mehr als das Doppelte des oberen Normwerts — ALT ist ein Leberenzym, das bei Leberschäden ansteigt) haben
• Nehmen Sie keine Medikamente ein, die gefährlich mit Statinen interagieren können, einschließlich Johanniskraut, HIV-Proteaseinhibitoren, Ciclosporin (ein immunsuppressives Medikament), Makrolidantibiotika, Fusidinsäure (ein Antibiotikum), Phenytoin, Carbamazepin (Antiepileptika), Dronedaron (ein Herzrhythmusmittel) oder oraler Antimykotika

Eine von den Studienautoren von Anfang an anerkannte Einschränkung: Da nur eine Minderheit der Prostatakrebsfälle fortgeschritten ist und ein großer Teil potenzieller Teilnehmer bereits aus kardiovaskulären Gründen Statine einnimmt, wird die Rekrutierung mehrere Jahre dauern — die Studie begann im Juli 2019 und war zum Zeitpunkt der Veröffentlichung noch in der Rekrutierungsphase.

Messungen und Zeitplan für die Nachsorge

Bei jedem Besuch im Abstand von 6 Monaten werden folgende Werte gemessen, wie im Zeitplan des Studienprotokolls detailliert beschrieben:

• Serum-PSA (ng/mL) — der wichtigste Marker für die Krebsaktivität
• Lipidwerte (mmol/L), einschließlich Gesamtcholesterin, High-Density-Lipoprotein (HDL, "gutes Cholesterin"), Low-Density-Lipoprotein (LDL, "schlechtes Cholesterin") und Triglyceride (eine weitere Art von Blutfett)
• Alkalische Phosphatase (U/L) — ein Enzym, das ansteigt, wenn sich der Krebs auf die Knochen ausgebreitet hat
• Kreatinin (µmol/L) — ein Maß für die Nierenfunktion
• Nüchtern-Blutglukose (mmol/L) — zur Verfolgung, wie das Medikament und die ADT den Blutzuckerspiegel beeinflussen
• Serum-Kreatinkinase (U/L) — ein Muskelenzym, das überwacht wird, da Statine selten Muskelschäden verursachen
• Alanin-Aminotransferase (U/L) — ein Leberenzym, das überprüft wird, da Statine die Leber selten beeinträchtigen

Die Therapietreue wird aktiv überwacht. Bei jedem Besuch geben die Patienten die verbleibenden Kapseln aus dem vorherigen 6-Monats-Vorrat zurück, und das Pflegepersonal zählt sie. Die Zählung wird in der Studien-Datenbank dokumentiert.

Der Teilnehmer wird außerdem nach Symptomen gefragt, die auf eine Metastasierung hindeuten könnten, sowie nach möglichen Nebenwirkungen, die er erfährt.

Die Lebensqualität wird einmal jährlich mit einem validierten Fragebogen namens WHOQOL-BREF bewertet, einem Standardinstrument der Weltgesundheitsorganisation zur Messung des Wohlbefindens in den Bereichen körperlich, psychologisch, sozial und umweltbezogen.

Die Nachsorge dauert bis zum Eintritt einer Kastrationsresistenz, dem Ausstieg aus der Studie, dem Tod oder maximal 10 Jahren.

Die in dieser Studie verwendete Definition der Kastrationsresistenz ist streng und folgt internationalen Standards. Sie liegt vor, wenn eine der folgenden Bedingungen erfüllt ist, während der Serum-Testosteronspiegel auf kastrativem Niveau liegt (unter 50 ng/mL oder 1,7 nmol/L):

1. PSA-Progression: drei aufeinanderfolgende Anstiege des PSA-Werts, die im Abstand von mindestens einer Woche gemessen wurden, wobei zwei der Messwerte einen Anstieg von mehr als 50 % über dem Nadir (dem niedrigsten PSA-Wert) zeigen und der endgültige PSA-Wert über 2 ng/mL liegt
2. Radiologische Progression: das Auftreten von zwei oder mehr neuen Läsionen in einer Knochenszintigraphie oder eine Vergrößerung des Weichteilgewebes, wie durch die standardmäßigen RECIST-Kriterien definiert (eine Reihe von Regeln zur Messung der Tumorantwort auf die Behandlung)

Studienendpunkte: Was die Forscher messen

Der primäre Endpunkt — das Hauptergebnis, das bestimmt, ob die Studie erfolgreich ist — ist die Zeit bis zur Krankheitsprogression (Entwicklung einer Kastrationsresistenz) nach Beginn der ADT- oder Antiandrogen-Therapie.

Die sekundären Endpunkte sind:

1. Prostatakrebs-spezifische Mortalität und Gesamtüberleben
2. Veränderung des Serumcholesterins während der Intervention und dessen Rolle bei der Vorhersage der Zeit bis zum Krankheitsrückfall in der Placebo-Gruppe
3. Auftreten ungünstiger Tumoreigenschaften (Vorhersage einer kavernösen Resistenz) im zirkulierenden, tumorfreien DNA — Fragmente von Tumor-DNA, die ins Blut abgegeben werden
4. Veränderungen des Nüchtern-Blutzuckers während der ADT
5. Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse während der ADT
6. Lebensqualität während der ADT

Gelagerte Blutproben und genetische Tests

Die Studie ist nicht nur eine Arzneimittelstudie; sie umfasst auch eine Komponente der translationalen Wissenschaft. Bei jedem Besuch im Abstand von 6 Monaten werden separate Whole-Blut-Proben (zur RNA- und DNA-Isolierung), Plasma und Serum entnommen und für spätere Analysen gelagert.

Diese Proben werden folgenden Untersuchungen unterzogen:

• Lipidomik: massenspektrometrische und kernspinresonanzspektroskopische (NMR)-basierte Bestimmung des Serum-Lipidoms — das vollständige Profil der Fette im Blut. Dies geht über Standard-Cholesterintests hinaus, indem viele einzelne Fettmoleküle gleichzeitig untersucht werden.
• Genomische Sequenzierung: RNA- und Ganzgenomsequenzierung zur Suche nach Mutationen und genetischen Veränderungen, die einen Krankheitsrückfall und Metastasierung vorhersagen. Das Protokoll nennt spezifisch Gene wie BRCA1/2, ERG, MYC, TP53, ATM, PTEN und AR-Splice-Varianten. AR steht für Androgenrezeptor — das Protein auf Prostatazellen, an das Androgene binden und das Wachstum antreiben. Splice-Varianten sind abnorme Versionen des Rezeptors, die selbst bei niedrigen Hormonspiegeln eine Resistenz fördern können.
• Hypoxie-Marker: Messungen der Sauerstoffarmut innerhalb des Tumors, die aggressives Verhalten antreiben.

Bei Teilnehmern mit bestätigten Knochen- oder Weichteilmetastasen wird die Menge an zirkulierender, tumorfreier DNA im Plasma gemessen, bevor die ADT beginnt, und erneut, wenn eine kavernöse Resistenz auftritt. Tumorfreie DNA ist Tumor-DNA, die frei im Blut zirkuliert; ihre Spiegel können die Tumormasse und genetische Veränderungen widerspiegeln. Bei ausgewählten Patienten führen die Forscher auch Positronen-Emissions-Tomographie-Scans (PET, eine Bildgebungstechnik, die radioaktive Tracer zur Visualisierung der metabolischen Aktivität in Geweben verwendet) mit zwei speziellen Tracern durch: EF5, eine radioaktive Verbindung, die an hypoxisches (sauerstoffarmes) Gewebe bindet, um die Hypoxie zu überwachen; und FDG-PET (Fluor-18-Fluordesoxyglukose-PET), um die Immunantworten im Primärtumor und den Metastasen während der Behandlung mit atorvastatin zu bewerten.

Diese Analysen werden die Rolle des Lipidstoffwechsels während der ADT aufklären und möglicherweise neue Werkzeuge zur Vorhersage und Kontrolle der Krankheitsprogression liefern.

Stichprobengröße: Warum 400 Männer?

Die Zahl 400 wurde nicht willkürlich gewählt. Sie stammt aus einer sorgfältigen Power-Berechnung auf der Grundlage vorheriger Daten.

In einer Kohortenstudie von Harshman und Kollegen entwickelten 58 % der Statin-Nutzer unter Männern, die mit der ADT begannen, während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,8 Jahren eine kavernöse Resistenz, im Vergleich zu 75 % der Nicht-Nutzer. Einfach ausgedrückt bedeutet dies, dass etwa 58 von jeweils 100 Statin-Nutzern ihr Krebsleiden in diesem Zeitraum resistent werden ließen, gegenüber 75 von jeweils 100 Nicht-Nutzern.

Unter Verwendung dieser Prozentsätze, mit den Standard-Schwellenwerten für die statistische Signifikanz von alpha = 0,05 (das akzeptierte Risiko von 5 % für ein falsch-positives Ergebnis) und beta = 0,20, beträgt die Power der Studie 80 % (d. h., es besteht eine 80-%-Chance, den Effekt nachzuweisen, wenn er tatsächlich existiert). Eine Stichprobengröße von 400 Männern ist ausreichend, um ein Hazard Ratio (HR) von 0,65 zu erfassen — das entspricht einer relativen Risikoreduktion um 35 % für das Fortschreiten der Erkrankung zu jedem beliebigen Zeitpunkt in der Atorvastatin-Gruppe. Die Berechnung geht zudem von einer Ausfallrate von 10 % in jeder Studienarm aus.

Ein HR von 0,65 ist eine bedeutsame Effektgröße. Das bedeutet, dass ein Mann unter Atorvastatin zu jedem beliebigen Zeitpunkt während der Nachbeobachtung eine um 35 % niedrigere Chance hat, eine kavernöse Resistenz zu entwickeln, als ein Mann unter Placebo. Unter Verwendung der Harshman-Daten als Kontext: Wenn 75 % der Placebo-Patienten fortschreiten, würde ein Fortschreiten von etwa 49 % der Atorvastatin-Patienten dieser Größenordnung des Nutzens entsprechen. Die für die Berechnung verwendete Software war "PS—Power and sample size", V.3.1.2.

Um die erwarteten Zeitrahmen einzuordnen: Die mediane Zeit bis zum Krankheitsprogress wird für Patienten mit de-novo-metastasierter Erkrankung auf 12–15 Monate und für Patienten, die nach lokalisierter Therapie wegen eines Rezidivs behandelt wurden, auf 33 Monate geschätzt. Das bedeutet, dass die Studie viele Jahre an Nachbeobachtungszeit benötigen wird, bevor die Endergebnisse vorliegen.

Ethik und Datenteilung

Die Studie wurde von den Regionalen Ethikkommissionen des Krankenhausbezirks Pirkanmaa (Science Centre, Tampere, Finnland, Genehmigungsnummer R18065M) und des Tartu University Hospital in Estland (Genehmigungsnummer 319/T-6) genehmigt.

Jede Teilnehmerin und jeder Teilnehmer liest vor Studienbeginn eine Aufklärungsbogen und unterzeichnet diesen. Eine informierte Einwilligung bedeutet in diesem Zusammenhang, dass der Patientin oder dem Patienten klare Informationen in verständlicher Sprache über die Studie — ihren Zweck, die Abläufe, Risiken und Vorteile — gegeben werden und sie oder er freiwillig der Teilnahme zustimmt, bevor irgendein studienspezifischer Eingriff beginnt.

Die Datenerfassung und -verwaltung erfolgt mittels REDCap, einer sicheren elektronischen Plattform zur Datenerfassung, die an der Universität Tampere gehostet wird. Der Zugriff ist auf die Hauptprüfärzte, Studienkrankenschwestern und registrierten Ko-Prüfer an jedem Standort beschränkt. Die Datenbank erfasst Laborergebnisse, Symptome, bildgebende Befunde und alle klinischen Entscheidungen, einschließlich der Anwendung von Chemotherapie oder anderen Arzneimitteln zusammen mit der ADT. Die Studie überwacht die Therapietreue durch Zählung der Kapseln und dokumentiert systematisch unerwünschte Wirkungen sowie Symptome, die auf Metastasen hindeuten, bei jedem Besuch.

Nach der Veröffentlichung der Ergebnisse des primären Endpunkts haben sich die Prüfer verpflichtet, anonymisierte zusammengefasste Metadaten und den statistischen Code öffentlich zugänglich zu machen. Es werden keine Informationen aufgenommen, die eine Identifizierung einer Teilnehmerin oder eines Teilnehmers ermöglichen könnten. Die Studie ist in zwei öffentlichen Registern registriert — Clinicaltrials.gov (NCT04026230) und dem europäischen Eudra-CT-Register (2016-004774-17) — was bei klinischen Studien üblich ist, um Transparenz zu fördern.

Männer, die unerträgliche Nebenwirkungen entwickeln, können das Studienarzneimittel absetzen, bleiben aber für die Nachbeobachtung in der Studie. Ebenso werden Patientinnen und Patienten, deren behandelnde Ärztinnen oder Ärzte während der Studie eine Statintherapie initiieren, von dem Studienarzneimittel abgesetzt, aber in die Analyse einbezogen. Diese Designentscheidungen spiegeln das Intention-to-Treat-Prinzip wider, das die Randomisierung intakt hält und Verzerrungen bei der Schätzung des wahren Effekts der Intervention vermeidet.

Studienlimitationen

Die Autorinnen und Autoren der Studie erkennen in ihrem veröffentlichten Protokoll offen mehrere Limitationen an:

Langsame Rekrutierung: Als einschränkender Faktor qualifiziert sich nur eine Minderheit der Prostatakrebsfälle als fortgeschritten. Ein großer Anteil potenzieller Teilnehmerinnen und Teilnehmer ist nicht geeignet, weil sie bereits Statine einnehmen. Infolgedessen wird die Studienteilnahme mehrere Jahre dauern. Die Rekrutierung für die Studie begann im Juli 2019 und war zum Zeitpunkt der Veröffentlichung des Protokolls im April 2022 noch im Gange.

Allgemeingültigkeit der Population: Da Männer, die bereits Statine einnehmen, ausgeschlossen werden, besteht die Studienpopulation aus statin-naiiven Männern. Die Ergebnisse lassen sich möglicherweise nicht auf Männer übertragen, die bei Beginn der ADT bereits Statine einnehmen.

Offene Entscheidungen nach Progression: Nach dem Auftreten einer kavernösen Resistenz können Patientinnen und Patienten ihre zugewiesene Behandlung fortsetzen, doch Entscheidungen über die anschließende Krebstherapie (z. B. Chemotherapie oder Abirateron) werden von den Klinikerinnen und Klinikern im Einzelfall getroffen. Dies führt zu realitätsnaher Variabilität, die die Überlebensanalysen beeinflussen könnte.

Geschätzte Effektgröße: Die Power-Berechnung basiert auf Beobachtungsdaten, und Schätzungen aus Beobachtungsstudien können durch Störfaktoren aufgebläht sein — Unterschiede zwischen Statin-Anwenderinnen und -Anwendern sowie Nicht-Anwenderinnen und -Nicht-Anwendern, die nichts mit dem Statin selbst zu tun haben (zum Beispiel gehen Statin-Anwenderinnen und -Anwender möglicherweise häufiger zum Arzt). Der wahre Effekt könnte sich als kleiner herausstellen als das in der Berechnung verwendete Hazard Ratio (HR) von 0,65. Wenn der tatsächliche Effekt schwächer ist, könnte eine Studie mit 400 Teilnehmerinnen und Teilnehmern statistisch nicht ausreichend power haben, um ihn nachzuweisen. Umgekehrt würde sich ein echter Effekt klar zeigen.

Keine dieser Limitationen untergräbt den Zweck der Studie. Sie spiegeln einfach die Realitäten wider, eine strenge Studie in dieser Patientengruppe durchzuführen.

Was dies für Patientinnen und Patienten jetzt bedeutet

Diese Studie ist ein Studienprotokoll, kein Ergebnis. Bisher liegen keine Ergebnisse vor, und es können keine Schlussfolgerungen darüber gezogen werden, ob Atorvastatin das Fortschreiten des Prostatakrebses tatsächlich verzögert. Was dieses Protokoll jedoch bietet, ist eine klare und detaillierte Roadmap zur Beantwortung einer Frage, die sich über Jahre hinweg aus Labor-, Beobachtungs- und kleinen klinischen Studien aufgebaut hat.

Die biologische Plausibilität ist gegeben, und es besteht eine solide Evidenzkette, die den Cholesterinstoffwechsel mit dem Wachstum von Prostatakrebs und der Therapieresistenz verbindet. Vorherige Beobachtungsstudien deuten darauf hin, dass die Einnahme von Statinen mit einer etwa 30 % niedrigeren prostatakrebspezifischen Mortalität und einer Verlängerung der Wirksamkeit der ADT um 8–10 Monate assoziiert ist. Korrelation bedeutet jedoch nicht Kausalität, und Beobachtungsdaten können irreführend sein. Der einzige Weg, nachzuweisen, dass Statine tatsächlich helfen, ist eine randomisierte kontrollierte Studie wie diese — der Goldstandard der klinischen Evidenz.

Für Patientinnen und Patienten mit Prostatakrebs heute sind die praktischen Erkenntnisse:

• Das Studienarzneimittel ist eine hochdosierte Statin-Gabe (80 mg Atorvastatin täglich), eine Dosis, die bereits weit verbreitet verschrieben wird und bei korrekter Überwachung ein gut etabliertes Sicherheitsprofil aufweist.
• Die Studie überwacht explizit Muskelenzyme (Kreatinkinase), Leberenzyme (ALT) und Blutzucker bei jedem Besuch, was der üblichen Sicherheitsüberwachung bei Statinen entspricht. Patientinnen und Patienten, die Statine einnehmen, berichten manchmal über Muskelschmerzen; schwere Nebenwirkungen wie Rhabdomyolyse (schwerer Muskelabbau) oder Leberschäden sind selten.
• Patienten, die derzeit eine ADT erhalten und sich für das Cholesterinmanagement interessieren, sollten dies mit ihrem Onkologen oder Urologen besprechen. Die Leitlinien zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos gelten für Prostatakrebspatienten genauso wie für alle anderen.
• Diese Studie wird in Finnland, Dänemark, Estland und Norwegen durchgeführt. Eligible Patienten in diesen Ländern — Männer mit metastasiertem oder hochriskantem rezidivierendem Prostatakrebs, die eine langfristige ADT beginnen und derzeit keine Statine einnehmen — sollten ihren Urologen fragen, ob eine Teilnahme in ihrem Zentrum möglich ist. Der öffentliche Kontakt für die Studie ist das Tampere University Hospital in Finnland (Teemu Murtola, MD, PhD).
• Die Ergebnisse werden mehrere Jahre dauern. Die Rekrutierung begann im Juli 2019, und die geplante Nachbeobachtung läuft bis zum Fortschreiten der Erkrankung, zum Tod oder über 10 Jahre. Die Entblindung erfolgt, nachdem das Ziel von 400 Teilnehmern erreicht wurde und alle mindestens 12 Monate nachbeobachtet wurden.

Die übergeordnete Botschaft ist beruhigend. Die wissenschaftliche Gemeinschaft sucht aktiv nach sicheren, kostengünstigen und weit verfügbaren Werkzeugen, um die Wirkung bestehender Prostatakrebsbehandlungen zu verlängern. Ein Medikament wie atorvastatin, das weltweit von Millionen von Menschen zur Herzgesundheit eingenommen wird, wäre ein besonders attraktiver Zusatz, wenn seine Wirksamkeit nachgewiesen würde — nicht als Ersatz für die ADT, sondern als mögliche Begleittherapie.

Bis die Ergebnisse vorliegen, sollten Patienten und Ärzte Behandlungsentscheidungen weiterhin auf bewährten Therapien und etablierten Leitlinien zum Management von Cholesterin und kardiovaskulärem Risiko basieren. Diese Studie ist eine Beobachtungswertige, sowohl für die Antwort, die sie liefern könnte, als auch für die sorgfältige Methodik, die sie demonstriert.

Häufig gestellte Fragen

Wer kann an dieser klinischen Studie teilnehmen?

Männer mit metastasiertem Prostatakrebs oder hochriskantem rezidivierendem Prostatakrebs, die kurz davorstehen, eine langfristige Hormontherapie (ADT) zu beginnen, sind eligible. Sie dürfen innerhalb von 6 Monaten vor der Teilnahme keine Statine eingenommen haben. Andere Gesundheitszustände und Medikamente können ebenfalls die Eligibilität beeinflussen, daher sollten Patienten ihren Urologen fragen.

Was ist Kastrationsresistenz und warum ist sie wichtig?

Kastrationsresistenz bedeutet, dass Prostatakrebs nicht mehr auf die Hormontherapie anspricht und zu wachsen beginnt, selbst wenn der Testosteronspiegel sehr niedrig ist. Sobald dies geschieht, müssen Ärzte zu anderen Behandlungen wechseln. Die Verzögerung dieses Zeitpunkts könnte eine gute Krankheitskontrolle und möglicherweise das Überleben verlängern, was die Studie testen möchte.

Welche Behandlung erhalten die Teilnehmer in dieser Studie?

Die Teilnehmer werden randomisiert entweder täglich 80 mg atorvastatin oder eine identisch aussehende Placebo-Pille eingenommen. Weder der Patient noch die Forscher wissen, wer welches Präparat erhält, bis die Studie entblindet wird. Die Behandlung dauert an, bis Kastrationsresistenz auftritt, der Tod eintritt oder maximal 10 Jahre vergangen sind.

Was sind die Hauptnebenwirkungen oder Risiken von atorvastatin?

Atorvastatin ist ein weit verbreitetes Cholesterinmedikament mit bekannten Nebenwirkungen. Einige Patienten erleben Muskelschmerzen; schwere Nebenwirkungen wie starker Muskelabbau (Rhabdomyolyse) oder Leberschäden sind selten. Die Studie überwacht Muskelenzyme, Leberenzyme und Blutzucker bei jedem 6-Monats-Besuch, um Probleme zu erkennen.

Wie lange dauert die Studie und wann werden die Ergebnisse bekannt?

Die Rekrutierung begann im Juli 2019 und war im April 2022 noch im Gange. Jeder Teilnehmer wird mindestens 12 Monate nach der Aufnahme des letzten Patienten nachbeobachtet, wobei die Nachbeobachtung bis zum Auftreten von Kastrationsresistenz, dem Tod oder 10 Jahren fortgesetzt wird. Die endgültigen Ergebnisse werden mehrere Jahre benötigen, um verfügbar zu sein.

Wenn ein Teilnehmer Nebenwirkungen entwickelt, kann er das Studienmedikament absetzen?

Ja. Wenn ein Teilnehmer unerträgliche Nebenwirkungen erfährt, wie von ihm oder seinem Arzt beurteilt, wird das Studienmedikament abgesetzt. Der Teilnehmer bleibt jedoch in der Studie und die Nachbeobachtung wird fortgesetzt. Seine Daten werden gemäß dem Intention-to-Treat-Prinzip weiterhin in seiner ursprünglichen Behandlungsgruppe analysiert.

Was misst die Studie, um zu entscheiden, ob atorvastatin wirkt?

Das Hauptmaß ist die Zeit bis zum Auftreten der Kastrationsresistenz, definiert durch PSA-Anstiege oder neue Läsionen in der Bildgebung. Sekundäre Endpunkte sind prostatakrebsbedingter Tod, Gesamtüberleben, Veränderungen der Cholesterinwerte, des Blutzuckers, der Lebensqualität und kardiovaskulärer Ereignisse. Die Forscher sammeln auch Blutproben für genetische und Lipidanalysen.

Sollte ich eine zweite Meinung dazu einholen, ob Sie Atorvastatin zur Behandlung Ihres Prostatakarzinoms einnehmen sollten, um zu verhindern, dass es resistent gegen die Hormontherapie wird?

Es ist sinnvoll, vor der Zugabe eines neuen Medikaments zur Standard-Hormontherapie beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom eine zweite Meinung einzuholen. Bisherige Studienergebnisse zeigen noch nicht, dass Atorvastatin die Entwicklung einer kastrierungsresistenten Erkrankung verzögert. Beobachtungsdaten deuten darauf hin, dass die Einnahme von Statinen mit einem um 30 % geringeren Risiko für den Tod durch Prostatakrebs und einer Verlängerung der Wirksamkeit der Hormontherapie um 8–10 Monate verbunden ist, doch diese Befunde sind kein Beweis. Diese randomisierte Studie untersucht direkt Atorvastatin in einer Dosierung von 80 mg im Vergleich zu einem Placebo. Eine zweite Meinung kann klären, ob Sie die Einschlusskriterien der Studie erfüllen und ob die Lipidmanagement-Strategie in Ihren gesamten Behandlungsplan passt. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: clinical study testing impact of atorvastatin on prostate cancer progression

Authors: Aino Siltari, Jarno Riikonen, Juha Koskimäki, Tomi Pakarainen, Otto Ettala, Peter Boström, Heikki Seikkula, Andres Kotsar, Teuvo Tammela, Mika Helminen, Paavo V. Raittinen, Terho Lehtimäki, Mikkel Fode, Peter Østergren, Michael Borre, Antti Rannikko, Timo Marttila, Arto Salonen, Hanna Ronkainen, Sven Löffeler, and Teemu J. Murtola

Publication: BMJ Open, 2022, volume 12, issue 4, article e050264. Published online 29 April 2022. DOI: 10.1136/bmjopen-2021-050264

Trial registrations: Clinicaltrials.gov NCT04026230; Eudra-CT: 2016-004774-17; protocol code ESTO2

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf begutachteter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und stellt keine medizinische Beratung dar. Patienten sollten ihre Ärztinnen oder Ärzte bezüglich aller Fragen zu ihrer Behandlung konsultieren.