Um novo ensaio clínico pergunta: um medicamento para colesterol pode ajudar a retardar o câncer de próstata?

Índice

• Pontos-chave
• Por que esta pesquisa é importante
• Entendendo o câncer de próstata e a terapia hormonal
• O problema: resistência à castração
• As evidências que ligam colesterol e estatinas ao câncer de próstata
• O que este ensaio pretende provar
• Desenho do estudo e métodos
• Quem pode participar
• Medições e cronograma de acompanhamento
• Desfechos do estudo: o que os pesquisadores estão medindo
• Amostras de sangue armazenadas e testes genéticos
• Tamanho da amostra: por que 400 homens?
• Ética e compartilhamento de dados
• Limitações do estudo
• O que isso significa para os pacientes agora
• Perguntas frequentes
• Informações da fonte

Pontos-chave

• Este ensaio de fase III designa aleatoriamente 400 homens para receber 80 mg de atorvastatina diariamente ou placebo para verificar se isso retarda a resistência à castração durante a terapia hormonal.
• A resistência à castração ocorre quando o câncer de próstata progride apesar de níveis muito baixos de testosterona; normalmente ocorre dentro de 12 a 15 meses em homens que iniciam a terapia de privação androgênica para doença metastática.
• Estudos observacionais associam o uso de estatinas a uma redução de cerca de 30% no risco de morte por câncer de próstata e a uma resposta 8 a 10 meses mais longa à terapia hormonal, mas faltam provas randomizadas.
• O ensaio inclui homens que iniciam terapia de privação androgênica de longo prazo para câncer de próstata metastático ou recidivante de alto risco e que não usaram estatinas recentemente; os critérios de exclusão incluem problemas renais ou hepáticos.
• Ainda não há resultados disponíveis; o recrutamento começou em julho de 2019 e o acompanhamento continua até a progressão, morte ou 10 anos, portanto as conclusões aguardam publicação futura.

Por que esta pesquisa é importante

O câncer de próstata (CaP) é o câncer mais comumente diagnosticado entre os homens finlandeses. Ele cria um grande ônus para a saúde pública, causando cerca de 900 mortes por câncer a cada ano somente na Finlândia. Os custos anuais da doença são estimados em 180 milhões de euros.

Nem todos os cânceres de próstata são fatais, no entanto. Apenas cerca de 10% a 20% dos tumores de próstata eventualmente se espalham para outras partes do corpo (um processo chamado metástase) e atingem um estágio fatal. Para homens cujo câncer avança, o tratamento padrão é a terapia de privação androgênica (TDA) — terapia hormonal que reduz os hormônios masculinos do corpo, dos quais as células do câncer de próstata precisam para crescer.

A pergunta que este ensaio explora é simples, mas potencialmente poderosa: se o colesterol ajuda o câncer de próstata a crescer e resistir ao tratamento, um medicamento redutor de colesterol chamado atorvastatina poderia fazer a terapia hormonal padrão durar mais tempo?

Compreendendo o câncer de próstata e a terapia hormonal

As células do câncer de próstata são sensíveis aos andrógenos (hormônios masculinos como a testosterona). Esta é a razão pela qual a terapia hormonal funciona contra a doença. A terapia de privação androgênica (TDA, terapia hormonal que reduz os níveis de andrógenos) bloqueia ou remove esses hormônios, privando as células cancerígenas e retardando seu crescimento.

A TDA é usada em duas situações comuns. Homens diagnosticados com câncer de próstata metastático (câncer que já se espalhou além da próstata) normalmente iniciam a TDA como tratamento primário. Homens que fizeram tratamento localizado (como cirurgia ou radiação), mas depois apresentam uma recidiva bioquímica — um aumento do antígeno prostático específico (PSA, uma proteína produzida pela próstata que serve como marcador da atividade do câncer) — também podem iniciar a TDA como tratamento secundário. O PSA é uma ferramenta-chave de monitoramento: níveis altos sugerem que o câncer está ativo e crescendo.

Há um porém. Por mais eficaz que a TDA seja inicialmente, a maioria dos cânceres de próstata avançados eventualmente encontra uma maneira de contorná-la. O câncer se adapta, muda e volta a crescer mesmo quando os níveis de testosterona estão extremamente baixos. Isso é chamado de resistência à castração.

O problema: resistência à castração

A resistência à castração é um momento marcante no tratamento do câncer de próstata. É clinicamente definida como o ponto em que o câncer de próstata não responde mais ao tratamento com TDA. Uma vez que isso acontece, os médicos devem mudar para outras terapias, muitas vezes mais agressivas.

O cronograma para a resistência à castração está bem documentado, mas é preocupante. Para pacientes que iniciam a TDA para câncer de próstata metastático, o tempo mediano até a resistência à castração é de 12 a 15 meses. O tempo mediano até a morte é de 45 meses nesse grupo. Para homens que iniciam a TDA porque o câncer recidivou após o tratamento primário, os números são melhores, mas ainda graves: um tempo mediano de sobrevida livre de progressão de 33 meses e uma mediana de 70 meses até a morte.

Retardar a resistência à castração mesmo por alguns meses poderia estender significativamente tanto o período de bom controle da doença quanto a sobrevida global. É precisamente isso que o novo ensaio tenta fazer.

As evidências que ligam o colesterol e as estatinas ao câncer de próstata

A ideia de que o colesterol é importante para o câncer de próstata é apoiada por um crescente corpo de pesquisas.

Evidências laboratoriais: Estudos de ciência básica demonstraram que o colesterol é importante para o crescimento das células do câncer de próstata. As células cancerosas aumentam sua produção interna de lipídios (gordura), e esse acúmulo aumentado de lipídios as ajuda a sobreviver em condições de baixo oxigênio (hipóxia) dentro do tumor — conforme mencionado no protocolo original. Essas alterações lipídicas também ajudam as células cancerosas a evadir a resposta imune do hospedeiro. Crucialmente, o trabalho laboratorial sugere que o aumento da produção interna de colesterol é central para o desenvolvimento da própria resistência à castração.

Colesterol como fator de risco: O colesterol sanguíneo é provavelmente um fator de risco para o prognóstico do câncer de próstata. Homens com hipercolesterolemia (colesterol sanguíneo elevado) enfrentam um risco significativamente elevado de recidiva da doença após o tratamento primário. O metabolismo lipídico — a forma como o corpo produz e utiliza o colesterol e outras gorduras — está emergindo como um novo participante na progressão do câncer de próstata.

Um dos mecanismos-chave é que o colesterol serve como matéria-prima (precursor) para a produção de andrógenos dentro das próprias células cancerosas. A produção intracelular de andrógenos é uma via central que as células do câncer de próstata usam para superar a terapia de privação androgênica. A via do mevalonato, que sintetiza colesterol, também é altamente ativa nas células do câncer de próstata e produz não apenas colesterol, mas também proteínas isoprenoides que regulam o crescimento celular. As estatinas bloqueiam essa via.

Evidências observacionais em pacientes: O uso de medicamentos estatinas redutores de colesterol tem sido associado a um menor risco de recidiva e progressão do câncer de próstata. Usuários de estatinas têm um risco 30% menor de morrer de câncer de próstata em comparação com não usuários. Esses achados provêm de estudos observacionais, não de ensaios randomizados.

O uso de estatinas também foi relatado como capaz de estender a eficácia da terapia de privação androgênica em aproximadamente 8–10 meses. Além disso, dados observacionais sugerem que as estatinas estão associadas a uma resposta prolongada à abiraterona e à enzalutamida, dois medicamentos mais novos direcionados à sinalização androgênica usados quando a resistência à castração já se desenvolveu.

Evidências randomizadas até o momento: Não foi demonstrado que as estatinas afetam a mortalidade por câncer de próstata nos grandes ensaios de prevenção cardiovascular que as testaram. No entanto, nesses ensaios, os pacientes com câncer eram frequentemente excluídos por completo. Um ensaio clínico randomizado que se concentrou especificamente em pacientes com câncer de próstata descobriu que 80 mg de atorvastatina diariamente, tomados por um mínimo de 21 dias, reduziram a atividade de proliferação tumoral em comparação com o placebo. Resultados semelhantes foram observados após o tratamento com fluvastatina, embora esse estudo não tenha sido randomizado nem controlado.

Apesar de todas essas evidências de suporte, nenhum ensaio randomizado controlado por placebo testou ainda se as estatinas podem genuinamente retardar a resistência à castração em homens sob terapia de privação androgênica. Uma análise post-hoc recente (uma reanálise de um ensaio originalmente projetado para outro propósito) de um ensaio clínico randomizado sugeriu que o uso de estatinas estava associado a menor mortalidade geral e câncer-específica em homens recebendo terapia de privação androgênica. Mas os autores deste protocolo insistem que um ensaio especificamente projetado é a única maneira de responder adequadamente à pergunta, que é exatamente o que este estudo faz.

O Que Este Ensaio Visa Provar

O objetivo primário deste ensaio de fase III, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo é determinar se a atorvastatina, em comparação com o placebo, retarda a progressão do câncer de próstata — especificamente o desenvolvimento de resistência à castração — em homens recebendo terapia de privação androgênica para câncer de próstata metastático ou recidivante.

Os objetivos secundários são amplos:

• Testar se a atorvastatina reduz a mortalidade câncer-específica ou geral em comparação com o placebo
• Determinar se as alterações nos níveis de lipídios (colesterol) no sangue durante a terapia de privação androgênica predizem a recidiva da doença
• Verificar se os parâmetros lipídicos séricos revelam a ocorrência de características genéticas tumorais adversas que predizem a resistência à castração

Desenho do Estudo e Métodos

O ensaio é um estudo de fase III multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. "Duplo-cego" significa que nem o paciente, nem as enfermeiras do estudo, nem os pesquisadores sabem se o paciente está recebendo o medicamento ativo ou o placebo até o final do estudo. Esse desenho previne viés.

O estudo inscreverá um total de 400 homens em departamentos de urologia colaboradores:

• Hospitais universitários e hospitais centrais na Finlândia
• Hospital Universitário Herlev na Dinamarca
• Hospital Universitário de Tartu na Estônia
• Vestfold Hospital Trust na Noruega

Homens elegíveis são aqueles que estão prestes a iniciar terapia de privação androgênica (TDA) de longo prazo como primeiro tratamento para câncer de próstata metastático de novo (câncer presente no momento do diagnóstico que já se disseminou) ou como tratamento para uma recidiva após terapia localizada (por exemplo, cirurgia ou radioterapia). Os participantes podem ter doença M0 de alto risco (câncer que ainda não se disseminou para locais distantes, mas apresenta características de alto risco) ou estágio M1 (câncer que se disseminou). O principal requisito é simplesmente que a TDA de longo prazo esteja sendo iniciada.

Os homens são randomizados em uma proporção de 1:1 — 200 recebem atorvastatina e 200 recebem placebo. Aqueles no braço ativo tomam 80 mg de atorvastatina diariamente, uma dose estabelecida de alta intensidade. As cápsulas de placebo são idênticas em aparência às cápsulas de atorvastatina.

A randomização é realizada sem bloqueio ou outras restrições. Apenas o coordenador nacional do estudo em cada país pode ver para qual braço do estudo um participante foi designado. Todos os outros — todos os pesquisadores, enfermeiros do estudo e pacientes — permanecem cegos até que o banco de dados do estudo seja fechado.

O tratamento continua até que uma de três coisas aconteça: o paciente desenvolve resistência à castração, morre ou atinge 10 anos de tratamento. As consultas de acompanhamento são agendadas em intervalos de 6 meses, correspondendo à prática clínica comum.

É importante ressaltar que os participantes que desenvolvem resistência à castração têm a oportunidade de continuar o tratamento do estudo designado (atorvastatina ou placebo) de forma não cega após o desfecho primário, para observar os efeitos na sobrevida a longo prazo. Isso se baseia em evidências anteriores que associam estatinas a uma maior sobrevida câncer-específica.

Alguns detalhes práticos merecem destaque. Se um homem começar a usar uma estatina durante o estudo por razões clínicas (por exemplo, seu próprio médico prescreve uma para prevenção de doença cardíaca), o medicamento do estudo é interrompido para esse participante — mas o acompanhamento continua, e o participante ainda é incluído na análise final de acordo com o princípio de intenção de tratar. Isso significa que o paciente é analisado no grupo para o qual foi originalmente randomizado, independentemente de ter realmente continuado tomando o medicamento do estudo, preservando a integridade científica da randomização.

Se um participante apresentar efeitos colaterais intoleráveis, conforme julgado por ele ou por seu médico, o medicamento do estudo é interrompido; esses homens também são analisados de acordo com o princípio de intenção de tratar. Aos participantes que interrompem o acompanhamento ou se desviam do protocolo por qualquer motivo é oferecida a chance de permanecer ou retornar ao acompanhamento, novamente para apoiar as análises de intenção de tratar.

A abertura do cegamento — o momento em que as designações de tratamento são reveladas — acontece somente após a meta de recrutamento ter sido atingida e cada participante ter sido acompanhado por um mínimo de 12 meses.

Todas as decisões clínicas além do próprio medicamento do estudo (por exemplo, adicionar quimioterapia precoce, abiraterona ou outros medicamentos à TDA) permanecem com o médico assistente. Essas decisões são permitidas e simplesmente registradas no banco de dados eletrônico do estudo.

Quem Pode Participar

Os critérios de inclusão são específicos. Os homens devem ter:

• Adenocarcinoma metastático da próstata confirmado histopatologicamente, ou câncer de próstata recidivante em estágio M0 de alto risco
• TDA ou terapia antiandrogênica iniciada não mais de 3 meses antes do recrutamento (no momento da inscrição, eles já podem estar em tratamento por um curto período)
• Disposição para participar e consentimento livre e esclarecido assinado

Os critérios de exclusão refletem segurança e pureza científica. Os homens não podem participar se:

• Usam estatinas regularmente no momento do recrutamento ou dentro de 6 meses antes dele (caso contrário, o estudo não poderia medir o efeito do medicamento de forma limpa)
• Já experimentaram efeitos adversos durante o tratamento com estatinas anteriormente
• Têm hipercolesterolemia familiar (uma condição genética que causa colesterol muito alto) ou um nível de colesterol total muito alto de 9,3 mmol/L ou superior
• Têm insuficiência renal clinicamente significativa (creatinina sérica acima de 170 µmol/L)
• Têm insuficiência hepática clinicamente significativa (alanina aminotransferase sérica, ou ALT, mais de duas vezes o limite superior da normalidade — ALT é uma enzima hepática que aumenta quando o fígado está danificado)
• Tomar medicamentos que podem interagir perigosamente com estatinas, incluindo erva-de-são-joão, inibidores da protease do HIV, ciclosporina (um medicamento imunossupressor), antibióticos macrolídeos, ácido fusídico (um antibiótico), fenitoína, carbamazepina (medicamentos anticonvulsivantes), dronedarona (um medicamento para o ritmo cardíaco) ou medicamento antifúngico oral

Uma limitação observada pelos autores do estudo desde o início: como apenas uma minoria dos casos de câncer de próstata é avançada, e como uma grande parcela dos participantes em potencial já está em uso de estatinas por razões cardiovasculares, o recrutamento levará vários anos — o estudo começou em julho de 2019 e ainda estava recrutando no momento da publicação.

Cronograma de Medições e Acompanhamento

Em cada visita semestral, os seguintes itens são medidos, conforme detalhado no cronograma do protocolo:

• PSA sérico (ng/mL) — o principal marcador de atividade do câncer
• Níveis lipídicos (mmol/L), incluindo colesterol total, lipoproteína de alta densidade (HDL, "colesterol bom"), lipoproteína de baixa densidade (LDL, "colesterol ruim") e triglicérides (outro tipo de gordura no sangue)
• Fosfatase alcalina (U/L) — uma enzima que aumenta quando o câncer se disseminou para os ossos
• Creatinina (µmol/L) — uma medida da função renal
• Glicemia de jejum (mmol/L) — para monitorar como o medicamento e a terapia de privação androgênica afetam o açúcar no sangue
• Creatina quinase sérica (U/L) — uma enzima muscular monitorada porque as estatinas raramente causam dano muscular
• Alanina aminotransferase (U/L) — uma enzima hepática verificada porque as estatinas raramente afetam o fígado

A adesão é monitorada ativamente. Em cada visita, os pacientes devolvem as cápsulas restantes do suprimento semestral anterior, e os enfermeiros as contam. A contagem é registrada no banco de dados do ensaio.

O participante também é questionado sobre sintomas sugestivos de metástase e sobre quaisquer efeitos adversos que possa estar apresentando.

A qualidade de vida é avaliada uma vez por ano usando um questionário validado chamado WHOQOL-BREF, uma ferramenta padrão desenvolvida pela Organização Mundial da Saúde para medir o bem-estar nos domínios físico, psicológico, social e ambiental.

O acompanhamento continua até a resistência à castração, abandono do estudo, óbito ou um máximo de 10 anos.

A definição de resistência à castração usada neste ensaio é rigorosa e segue os padrões internacionais. É definida como qualquer um dos seguintes, enquanto a testosterona sérica estiver em nível de castração (abaixo de 50 ng/mL ou 1,7 nmol/L):

1. Progressão do PSA: três aumentos consecutivos do PSA medidos com pelo menos 1 semana de intervalo, com duas das leituras mostrando um aumento superior a 50% sobre o nadir (o ponto mais baixo do PSA), e o nível final de PSA acima de 2 ng/mL
2. Progressão radiológica: o aparecimento de duas ou mais novas lesões na cintilografia óssea, ou aumento de tecidos moles conforme definido pelos critérios padrão RECIST (um conjunto de regras usado para medir a resposta do tumor ao tratamento)

Desfechos do Estudo: O Que os Pesquisadores Estão Medindo

O desfecho primário — o principal resultado que determina se o ensaio é bem-sucedido — é o tempo até a progressão da doença (desenvolvimento de resistência à castração) após o início da terapia de privação androgênica ou terapia antiandrogênica.

Os desfechos secundários são:

1. Mortalidade câncer-específica por câncer de próstata e sobrevida global
2. Alteração do colesterol sérico durante a intervenção e seu papel na predição do tempo até a recidiva da doença no braço placebo
3. Ocorrência de características tumorais adversas (preditoras de resistência à castração) no DNA livre circulante — fragmentos de DNA tumoral liberados na corrente sanguínea
4. Alterações na glicemia de jejum durante a terapia de privação androgênica
5. Ocorrência de eventos cardiovasculares durante a terapia de privação androgênica
6. Qualidade de vida durante a terapia de privação androgênica

Amostras de Sangue Armazenadas e Testes Genéticos

O ensaio não é apenas um ensaio medicamentoso; também possui um componente de ciência translacional. Amostras separadas de sangue total (para isolamento de RNA e DNA), plasma e soro são coletadas a cada visita semestral e armazenadas para análise futura.

Essas amostras serão submetidas a:

• Lipidômica: determinação do lipidoma sérico — o perfil completo de gorduras no sangue — por espectrometria de massas e ressonância magnética nuclear (RMN). Isso vai além dos testes padrão de colesterol para examinar muitas moléculas de gordura individuais de uma só vez.
• Sequenciamento genômico: sequenciamento de RNA e do genoma completo para procurar mutações e modificações genéticas que predizem a recidiva da doença e a metástase. O protocolo nomeia especificamente genes como BRCA1/2, ERG, MYC, TP53, ATM, PTEN e variantes de splicing de AR. AR significa receptor de andrógeno — a proteína nas células da próstata à qual os andrógenos se ligam, impulsionando o crescimento. Variantes de splicing são versões anormais do receptor que podem impulsionar a resistência mesmo com baixos níveis hormonais.
• Marcadores de hipóxia: medições de condições de baixo oxigênio dentro do tumor, que impulsionam o comportamento agressivo.

Para participantes com metástases ósseas ou de tecidos moles confirmadas, a quantidade de DNA livre circulante no plasma é medida antes do início da terapia de privação androgênica e novamente quando a resistência à castração se desenvolve. O DNA livre circulante é o DNA tumoral que circula livremente no sangue; seus níveis podem refletir a carga tumoral e as alterações genéticas. Em pacientes selecionados, os pesquisadores também realizam exames de tomografia por emissão de pósitrons (PET, uma técnica de imagem que utiliza traçadores radioativos para visualizar a atividade metabólica nos tecidos) com dois traçadores especiais: EF5, um composto radioativo que se liga ao tecido hipóxico (privado de oxigênio), para monitorar a hipóxia; e FDG-PET (PET com flúor-18-fluordesoxiglicose) para avaliar as respostas imunes no tumor primário e nas metástases durante o tratamento com atorvastatina.

Essas análises esclarecerão o papel do metabolismo lipídico durante a ADT e podem fornecer novas ferramentas para prever e controlar a progressão da doença.

Tamanho da Amostra: Por Que 400 Homens?

O número 400 não foi escolhido arbitrariamente. Ele vem de um cálculo de poder cuidadoso baseado em dados anteriores.

Em um estudo de coorte de Harshman e colaboradores, entre homens que iniciavam a terapia de privação androgênica, 58% dos usuários de estatinas progrediram para resistência à castração durante um acompanhamento mediano de 5,8 anos, em comparação com 75% dos não usuários. Em termos simples, isso significa que cerca de 58 em cada 100 usuários de estatinas viram seu câncer se tornar resistente dentro desse período, versus 75 em cada 100 não usuários.

Usando essas porcentagens, com limiares estatísticos padrão de alfa definido em 0,05 (o risco aceito de 5% de um resultado falso-positivo) e beta em 0,20, o ensaio tem poder de 80% (o que significa uma chance de 80% de detectar o efeito se ele realmente existir). Um tamanho de amostra de 400 homens é suficiente para detectar uma razão de riscos (HR) de 0,65 — isto é, uma redução relativa de 35% no risco de progressão em qualquer ponto no tempo para o grupo da atorvastatina. O cálculo também assume uma taxa de abandono de 10% em cada braço do estudo.

Uma HR de 0,65 é um tamanho de efeito significativo. Significa que, em qualquer momento durante o acompanhamento, um homem em uso de atorvastatina teria uma chance 35% menor de ter progredido para resistência à castração do que um homem em uso de placebo. Usando os dados de Harshman como contexto: se 75% dos pacientes com placebo progridem, aproximadamente 49% dos pacientes com atorvastatina progredindo representaria essa magnitude de benefício. O software usado para o cálculo foi "PS—Power and sample size," V.3.1.2.

Para colocar os prazos esperados em perspectiva: a mediana do tempo até a progressão é assumida como sendo de 12 a 15 meses para pacientes com doença metastática de novo, e de 33 meses para pacientes tratados por recidiva após terapia localizada. Isso significa que o ensaio precisará de muitos anos de acompanhamento antes que os resultados finais estejam disponíveis.

Ética e Compartilhamento de Dados

O estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética Regionais do Distrito Hospitalar de Pirkanmaa (Centro de Ciências, Tampere, Finlândia, número de aprovação R18065M) e do Hospital Universitário de Tartu na Estônia (número de aprovação 319/T-6).

Cada participante lê e assina um termo de consentimento livre e esclarecido antes de entrar no estudo. O consentimento livre e esclarecido neste contexto significa que o paciente recebe informações claras e em linguagem simples sobre o ensaio — seu propósito, procedimentos, riscos e benefícios — e concorda voluntariamente em participar antes do início de qualquer procedimento específico do estudo.

Os dados são coletados e gerenciados usando o REDCap, uma plataforma segura de captura eletrônica de dados hospedada na Universidade de Tampere. O acesso é restrito aos investigadores principais, enfermeiros do estudo e coinvestigadores registrados em cada centro. O banco de dados registra resultados laboratoriais, sintomas, achados de imagem e todas as decisões clínicas, incluindo o uso de quimioterapia ou outros medicamentos juntamente com a terapia de privação androgênica. O estudo monitora a adesão por meio da contagem de cápsulas e registra sistematicamente efeitos adversos e sintomas sugestivos de metástases em cada visita.

Após a publicação dos resultados do desfecho primário, os investigadores se comprometeram a disponibilizar publicamente os metadados resumidos anonimizados e o código estatístico. Nenhuma informação que possa identificar um participante será incluída. O ensaio está registrado em dois registros públicos — Clinicaltrials.gov (NCT04026230) e o registro europeu Eudra-CT (2016-004774-17) — o que é prática padrão para ensaios clínicos para promover a transparência.

Homens que desenvolverem efeitos colaterais intoleráveis podem interromper o medicamento do estudo, mas permanecem no ensaio para acompanhamento. Da mesma forma, pacientes cujos médicos clínicos iniciarem tratamento com estatinas durante o ensaio são retirados do medicamento do estudo, mas mantidos na análise. Essas escolhas de desenho refletem o princípio de intenção de tratar, que mantém a randomização intacta e evita viés na estimativa do verdadeiro efeito da intervenção.

Limitações do Estudo

Os autores do estudo reconhecem abertamente várias limitações em seu protocolo publicado:

Recrutamento lento: Como fator limitante, apenas uma minoria dos casos de câncer de próstata é avançada o suficiente para se qualificar. Uma grande proporção de participantes potenciais é inelegível porque já usa estatinas. Como resultado, o recrutamento do estudo levará vários anos. O ensaio começou a recrutar em julho de 2019 e ainda estava recrutando quando o protocolo foi publicado em abril de 2022.

Generalização para a população: Como homens que já usam estatinas são excluídos, a população do ensaio consistirá de homens virgens de tratamento com estatinas. Os resultados podem não se aplicar a homens que já estão tomando estatinas quando iniciam a terapia de privação androgênica.

Decisões abertas após a progressão: Após o desenvolvimento de resistência à castração, os pacientes podem continuar seu tratamento designado, mas as decisões sobre a terapia oncológica subsequente (por exemplo, quimioterapia ou abiraterona) são tomadas pelos médicos caso a caso. Isso adiciona variabilidade do mundo real que pode influenciar as análises de sobrevida.

Tamanho do efeito estimado: O cálculo do poder estatístico é baseado em dados observacionais, e estimativas observacionais podem ser infladas por fatores de confusão — diferenças entre usuários e não usuários de estatinas que nada têm a ver com a estatina em si (por exemplo, usuários de estatinas podem consultar médicos com mais frequência). O verdadeiro efeito pode ser menor do que a razão de riscos de 0,65 usada no cálculo. Se o efeito real for mais fraco, um ensaio com 400 participantes pode não ter poder estatístico suficiente para detectá-lo. Por outro lado, se o efeito for real, ele aparecerá claramente.

Nenhuma dessas limitações compromete o propósito do ensaio. Elas simplesmente refletem as realidades de conduzir um estudo rigoroso nesta população de pacientes.

O Que Isso Significa para os Pacientes Agora

Este ensaio é um protocolo de estudo, não um resultado. Nenhum desfecho está disponível ainda, e nenhuma conclusão pode ser tirada sobre se a atorvastatina realmente retarda a progressão do câncer de próstata. O que este protocolo oferece é um roteiro claro e detalhado para responder a uma pergunta que vem sendo construída há anos em estudos laboratoriais, observacionais e clínicos pequenos.

A biologia é plausível, e há uma cadeia sólida de evidências ligando o metabolismo do colesterol ao crescimento do câncer de próstata e à resistência ao tratamento. Estudos observacionais anteriores sugerem que o uso de estatinas está associado a aproximadamente 30% menos mortalidade câncer-específica por câncer de próstata e a um prolongamento de 8 a 10 meses na eficácia da terapia de privação androgênica. Mas correlação não é causalidade, e dados observacionais podem enganar. A única maneira de estabelecer que as estatinas realmente ajudam é por meio de um ensaio clínico randomizado como este — o padrão-ouro da evidência clínica.

Para pacientes com câncer de próstata hoje, as conclusões práticas são:

• O medicamento do estudo é uma dose de estatina de alta intensidade (80 mg de atorvastatina diariamente), uma dose que já é amplamente prescrita e tem um perfil de segurança bem estabelecido quando monitorada corretamente.
• O ensaio monitora explicitamente enzimas musculares (creatina quinase), enzimas hepáticas (ALT) e glicemia em cada visita, refletindo o monitoramento de segurança padrão das estatinas. Pacientes em uso de estatinas às vezes apresentam dores musculares; efeitos colaterais graves como rabdomiólise (degradação muscular grave) ou lesão hepática são raros.
• Pacientes atualmente em terapia de privação androgênica que estejam interessados no controle do colesterol devem discutir isso com seu oncologista ou urologista. As diretrizes para redução do risco cardiovascular se aplicam a pacientes com câncer de próstata da mesma forma que se aplicam a qualquer outra pessoa.
• Este ensaio está sendo conduzido na Finlândia, Dinamarca, Estônia e Noruega. Pacientes elegíveis nesses países — homens com câncer de próstata metastático ou recidivante de alto risco iniciando terapia de privação androgênica de longo prazo que ainda não estejam usando estatinas — podem querer perguntar ao seu urologista se a participação é possível em seu centro. O contato público do estudo é o Tampere University Hospital na Finlândia (Teemu Murtola, MD, PhD).
• Os resultados levarão vários anos. O recrutamento começou em julho de 2019, e o acompanhamento planejado se estende até a progressão, morte ou 10 anos. A abertura do cegamento ocorrerá após a meta de 400 participantes ser atingida e todos terem sido acompanhados por um mínimo de 12 meses.

A mensagem mais ampla é tranquilizadora. A comunidade científica está ativamente buscando ferramentas seguras, baratas e amplamente disponíveis para fazer com que os tratamentos existentes para o câncer de próstata durem mais. Um medicamento como a atorvastatina, que já é tomado por milhões de pessoas em todo o mundo para a saúde do coração, seria uma adição particularmente atraente se comprovadamente eficaz — não um substituto para a terapia de privação androgênica, mas uma possível terapia companheira.

Até que os resultados estejam disponíveis, pacientes e médicos devem continuar a basear as decisões de tratamento em terapias comprovadas e em diretrizes estabelecidas para o manejo do colesterol e do risco cardiovascular. Este ensaio é um para se observar, pela resposta que pode fornecer e pela metodologia cuidadosa que demonstra.

Perguntas Frequentes

Quem pode participar deste ensaio clínico?

Homens com câncer de próstata metastático ou câncer de próstata recidivante de alto risco que estejam prestes a iniciar terapia hormonal de longo prazo (terapia de privação androgênica) são elegíveis. Eles não devem ter usado estatinas nos 6 meses anteriores à participação. Outras condições de saúde e medicamentos também podem afetar a elegibilidade, portanto, os pacientes devem perguntar ao seu urologista.

O que é resistência à castração e por que ela é importante?

Resistência à castração significa que o câncer de próstata para de responder à terapia hormonal e começa a crescer mesmo quando os níveis de testosterona estão muito baixos. Uma vez que isso acontece, os médicos precisam mudar para outros tratamentos. Retardar esse ponto poderia estender o bom controle da doença e possivelmente a sobrevida, que é o que o ensaio visa testar.

Qual tratamento os participantes recebem neste ensaio?

Os participantes são designados aleatoriamente para tomar 80 mg de atorvastatina diariamente ou um comprimido de placebo de aparência idêntica. Nem o paciente nem os pesquisadores sabem qual deles recebem até que o estudo seja desvendado. O tratamento continua até o desenvolvimento de resistência à castração, morte ou um máximo de 10 anos.

Quais são os principais efeitos colaterais ou riscos da atorvastatina?

A atorvastatina é um medicamento para colesterol amplamente utilizado com efeitos colaterais conhecidos. Alguns pacientes apresentam dores musculares; efeitos colaterais graves como ruptura muscular grave (rabdomiólise) ou lesão hepática são raros. O ensaio monitora enzimas musculares, enzimas hepáticas e glicemia a cada visita semestral para verificar problemas.

Quanto tempo durará o ensaio e quando os resultados serão conhecidos?

O recrutamento começou em julho de 2019 e ainda estava em andamento em abril de 2022. Cada participante é acompanhado por pelo menos 12 meses após o último paciente ser inscrito, com acompanhamento continuando até resistência à castração, morte ou 10 anos. Os resultados finais levarão vários anos para se tornarem disponíveis.

Se um participante desenvolver efeitos colaterais, ele pode interromper o medicamento do estudo?

Sim. Se um participante apresentar efeitos colaterais intoleráveis, conforme julgado por ele ou seu médico, o medicamento do estudo é interrompido. No entanto, o participante permanece no ensaio e continua o acompanhamento. Seus dados ainda são analisados em seu grupo de tratamento original de acordo com o princípio de intenção de tratar.

O que o ensaio mede para decidir se a atorvastatina funciona?

A principal medida é o tempo até a resistência à castração, definida pelo aumento do PSA ou por novas lesões nos exames de imagem. Os desfechos secundários incluem morte específica por câncer de próstata, sobrevida global, alterações nos níveis de colesterol, glicemia, qualidade de vida e eventos cardiovasculares. Os pesquisadores também coletam amostras de sangue para análises genéticas e lipídicas.

Devo buscar uma segunda opinião sobre tomar atorvastatina para ajudar a evitar que meu câncer de próstata se torne resistente à terapia hormonal?

Buscar uma segunda opinião é razoável antes de adicionar qualquer novo medicamento à terapia hormonal padrão para câncer de próstata avançado. Nenhum resultado de ensaio clínico demonstrou ainda que a atorvastatina retarda a resistência à castração. Dados observacionais associam o uso de estatinas a um risco 30% menor de morte por câncer de próstata e a uma extensão de 8 a 10 meses na eficácia da terapia hormonal, mas esses achados não constituem prova. Este ensaio randomizado testa diretamente atorvastatina 80 mg versus placebo. Uma segunda opinião pode esclarecer se você atende aos critérios de elegibilidade do ensaio e se o controle dos lipídios se encaixa no seu plano de tratamento geral. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article title: clinical study testing impact of atorvastatin on prostate cancer progression

Authors: Aino Siltari, Jarno Riikonen, Juha Koskimäki, Tomi Pakarainen, Otto Ettala, Peter Boström, Heikki Seikkula, Andres Kotsar, Teuvo Tammela, Mika Helminen, Paavo V. Raittinen, Terho Lehtimäki, Mikkel Fode, Peter Østergren, Michael Borre, Antti Rannikko, Timo Marttila, Arto Salonen, Hanna Ronkainen, Sven Löffeler, and Teemu J. Murtola

Publication: BMJ Open, 2022, volume 12, issue 4, article e050264. Published online 29 April 2022. DOI: 10.1136/bmjopen-2021-050264

Trial registrations: Clinicaltrials.gov NCT04026230; Eudra-CT: 2016-004774-17; protocol code ESTO2

Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisa revisada por pares. Destina-se a fins educacionais e não constitui aconselhamento médico. Os pacientes devem consultar seus profissionais de saúde sobre quaisquer dúvidas relacionadas ao seu tratamento.