Un nuovo studio clinico si chiede: un farmaco per il colesterolo può aiutare a rallentare il carcinoma prostatico?

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Perché questa ricerca è importante
• Comprendere il carcinoma prostatico e la terapia ormonale
• Il problema: la resistenza alla castrazione
• Le prove che collegano colesterolo e statine al carcinoma prostatico
• Cosa si propone di dimostrare questo studio
• Disegno e metodi dello studio
• Chi può partecipare
• Misurazioni e programma di follow-up
• Endpoint dello studio: cosa stanno misurando i ricercatori
• Campioni di sangue conservati e test genetici
• Dimensione del campione: perché 400 uomini?
• Etica e condivisione dei dati
• Limiti dello studio
• Cosa significa questo per i pazienti oggi
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Questo studio di fase III assegna in modo casuale 400 uomini a 80 mg di atorvastatina al giorno o a un placebo per verificare se ritarda la resistenza alla castrazione durante la terapia ormonale.
• La resistenza alla castrazione si verifica quando il carcinoma prostatico progredisce nonostante livelli di testosterone molto bassi; in genere si manifesta entro 12-15 mesi negli uomini che iniziano la terapia di deprivazione androgenica per malattia metastatica.
• Gli studi osservazionali collegano l'uso di statine a un rischio di morte per carcinoma prostatico inferiore di circa il 30% e a una risposta alla terapia ormonale più lunga di 8-10 mesi, ma mancano prove randomizzate.
• Lo studio arruola uomini che iniziano una terapia di deprivazione androgenica a lungo termine per carcinoma prostatico metastatico o recidivante ad alto rischio e che non hanno usato statine di recente; i criteri di esclusione includono problemi renali o epatici.
• Non sono ancora disponibili risultati; il reclutamento è iniziato a luglio 2019 e il follow-up continua fino a progressione, decesso o 10 anni, quindi le conclusioni attendono una futura pubblicazione.

Perché questa ricerca è importante

Il carcinoma prostatico (PCa) è il tumore più comunemente diagnosticato tra gli uomini finlandesi. Rappresenta un importante onere per la salute pubblica, causando circa 900 decessi per cancro ogni anno nella sola Finlandia. I costi annuali della malattia sono stimati in 180 milioni di euro.

Non tutti i carcinomi prostatici sono però pericolosi per la vita. Solo circa il 10%-20% dei tumori prostatici alla fine si diffonde ad altre parti del corpo (un processo chiamato metastasi) e raggiunge uno stadio fatale. Per gli uomini il cui cancro avanza, il trattamento standard è la terapia di deprivazione androgenica (ADT), una terapia ormonale che abbassa gli ormoni maschili del corpo, di cui le cellule del carcinoma prostatico hanno bisogno per crescere.

La domanda che questo studio esplora è semplice ma potenzialmente potente: se il colesterolo aiuta il carcinoma prostatico a crescere e a resistere al trattamento, un farmaco ipocolesterolemizzante chiamato atorvastatina potrebbe far durare più a lungo la terapia ormonale standard?

Comprendere il carcinoma prostatico e la terapia ormonale

Le cellule del carcinoma prostatico sono sensibili agli androgeni (ormoni maschili come il testosterone). Questo è il motivo per cui la terapia ormonale funziona contro la malattia. La terapia di deprivazione androgenica (ADT, terapia ormonale che riduce i livelli di androgeni) blocca o rimuove questi ormoni, affamando le cellule tumorali e rallentandone la crescita.

L'ADT è utilizzata in due situazioni comuni. Gli uomini con diagnosi di carcinoma prostatico metastatico (cancro che si è già diffuso oltre la prostata) in genere iniziano l'ADT come trattamento primario. Gli uomini che hanno ricevuto un trattamento localizzato (come chirurgia o radioterapia) ma che in seguito manifestano una recidiva biochimica, ovvero un aumento dell'antigene prostatico specifico (PSA, una proteina prodotta dalla prostata che funge da marcatore dell'attività tumorale), possono anche iniziare l'ADT come trattamento secondario. Il PSA è uno strumento di monitoraggio chiave: livelli elevati suggeriscono che il cancro è attivo e in crescita.

C'è un problema. Per quanto l'ADT sia inizialmente efficace, la maggior parte dei carcinomi prostatici avanzati alla fine trova un modo per aggirarla. Il cancro si adatta, cambia e riprende a crescere anche quando i livelli di testosterone sono estremamente bassi. Questo fenomeno è chiamato resistenza alla castrazione.

Il problema: la resistenza alla castrazione

La resistenza alla castrazione è un momento cruciale nella cura del carcinoma prostatico. È clinicamente definita come il punto in cui il carcinoma prostatico non risponde più al trattamento con ADT. Una volta che ciò accade, i medici devono passare ad altre terapie, spesso più aggressive.

La tempistica della resistenza alla castrazione è ben documentata ma preoccupante. Per i pazienti che iniziano l'ADT per carcinoma prostatico metastatico, il tempo mediano alla resistenza alla castrazione è di 12-15 mesi. Il tempo mediano al decesso è di 45 mesi in quel gruppo. Per gli uomini che iniziano l'ADT perché il cancro è recidivato dopo il trattamento primario, i dati sono migliori ma comunque seri: una sopravvivenza libera da progressione mediana di 33 mesi e una mediana di 70 mesi fino al decesso.

Ritardare la resistenza alla castrazione anche solo di pochi mesi potrebbe estendere in modo significativo sia il periodo di buon controllo della malattia sia la sopravvivenza globale. È esattamente ciò che il nuovo studio cerca di fare.

Le prove che collegano colesterolo e statine al carcinoma prostatico

L'idea che il colesterolo sia importante per il carcinoma prostatico è supportata da un crescente numero di ricerche.

Evidenze di laboratorio: Studi di scienza di base hanno dimostrato che il colesterolo è importante per la crescita delle cellule del carcinoma prostatico. Le cellule tumorali aumentano la loro produzione interna di lipidi (grassi), e questo maggiore accumulo di lipidi le aiuta a sopravvivere in condizioni di basso ossigeno (ipossia) all'interno del tumore — come menzionato nel protocollo originale. Queste alterazioni lipidiche aiutano inoltre le cellule tumorali a eludere la risposta immunitaria dell'ospite. Fondamentalmente, il lavoro di laboratorio suggerisce che l'aumento della produzione interna di colesterolo è centrale nello sviluppo della resistenza alla castrazione stessa.

Il colesterolo come fattore di rischio: Il colesterolo nel sangue è probabilmente un fattore di rischio per la prognosi del carcinoma prostatico. Gli uomini con ipercolesterolemia (colesterolo alto nel sangue) affrontano un rischio significativamente elevato di recidiva della malattia dopo il trattamento primario. Il metabolismo dei lipidi — il modo in cui l'organismo produce e utilizza il colesterolo e altri grassi — sta emergendo come un nuovo attore nella progressione del carcinoma prostatico.

Uno dei meccanismi chiave è che il colesterolo funge da materia prima (precursore) per la produzione di androgeni all'interno delle cellule tumorali stesse. La produzione intracellulare di androgeni è una via centrale che le cellule del carcinoma prostatico utilizzano per superare la terapia di deprivazione androgenica. La via del mevalonato, che sintetizza il colesterolo, è inoltre altamente attiva nelle cellule del carcinoma prostatico e produce non solo colesterolo ma anche proteine isoprenoidi che regolano la crescita cellulare. Le statine bloccano questa via.

Evidenze osservative nei pazienti: L'uso di statine, farmaci che abbassano il colesterolo, è stato collegato a un minor rischio di recidiva e progressione del carcinoma prostatico. Gli utilizzatori di statine hanno un rischio inferiore del 30% di morire di carcinoma prostatico rispetto ai non utilizzatori. Questi risultati provengono da studi osservazionali, non da studi randomizzati.

È stato inoltre riportato che l'uso di statine estende l'efficacia della terapia di deprivazione androgenica di circa 8–10 mesi. In aggiunta, i dati osservazionali suggeriscono che le statine sono collegate a una risposta prolungata ad abiraterone ed enzalutamide, due farmaci più recenti mirati alla segnalazione androgenica utilizzati una volta che la resistenza alla castrazione si è già sviluppata.

Evidenze randomizzate finora: Non è stato dimostrato che le statine influenzino la mortalità per carcinoma prostatico nei grandi studi di prevenzione cardiovascolare che le hanno testate. Tuttavia, in quegli studi i pazienti oncologici erano spesso completamente esclusi. Uno studio clinico randomizzato che si è concentrato specificamente sui pazienti con carcinoma prostatico ha rilevato che 80 mg di atorvastatina al giorno, assunti per un minimo di 21 giorni, riducevano l'attività di proliferazione tumorale rispetto al placebo. Risultati simili sono stati osservati dopo il trattamento con fluvastatina, sebbene quello studio non fosse randomizzato né controllato.

Nonostante tutte queste evidenze a sostegno, nessuno studio randomizzato controllato con placebo ha ancora verificato se le statine possano realmente ritardare la resistenza alla castrazione negli uomini in terapia di deprivazione androgenica. Una recente analisi post-hoc (una rianalisi di uno studio originariamente progettato per un altro scopo) di uno studio clinico randomizzato ha suggerito che l'uso di statine era associato a una minore mortalità globale e cancro-specifica negli uomini che ricevevano terapia di deprivazione androgenica. Ma gli autori di questo protocollo insistono sul fatto che uno studio appositamente progettato è l'unico modo per rispondere adeguatamente alla domanda, ed è esattamente ciò che questo studio fa.

Cosa si propone di dimostrare questo studio

L'obiettivo primario di questo studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo è determinare se l'atorvastatina, rispetto al placebo, ritardi la progressione del carcinoma prostatico — specificamente lo sviluppo della resistenza alla castrazione — negli uomini che ricevono terapia di deprivazione androgenica per carcinoma prostatico metastatico o recidivante.

Gli obiettivi secondari sono ampi:

• Verificare se l'atorvastatina riduca la mortalità cancro-specifica o globale rispetto al placebo
• Determinare se le variazioni dei livelli di lipidi (colesterolo) nel sangue durante la terapia di deprivazione androgenica predicano la recidiva della malattia
• Verificare se i parametri lipidici sierici rivelino la comparsa di tratti genetici tumorali sfavorevoli che predicono la resistenza alla castrazione

Disegno dello studio e metodi

Lo studio è uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. "In doppio cieco" significa che né il paziente, né gli infermieri dello studio, né i ricercatori sanno se il paziente sta ricevendo il farmaco attivo o il placebo fino alla fine dello studio. Questo disegno previene i bias.

Lo studio arruolerà un totale di 400 uomini nei reparti di urologia collaboranti:

• Ospedali universitari e ospedali centrali in Finlandia
• Herlev University Hospital in Danimarca
• Tartu University Hospital in Estonia
• Vestfold Hospital Trust in Norvegia

Gli uomini eleggibili sono coloro che stanno per iniziare una terapia di deprivazione androgenica (ADT) a lungo termine, sia come primo trattamento per un carcinoma prostatico metastatico de novo (tumore presente al momento della diagnosi e già diffuso) sia come trattamento per una recidiva dopo terapia localizzata (ad es., chirurgia o radioterapia). I partecipanti possono avere una malattia M0 ad alto rischio (tumore che non si è ancora diffuso a siti distanti ma presenta caratteristiche di alto rischio) o in stadio M1 (tumore che si è diffuso). Il requisito principale è semplicemente che si stia iniziando una ADT a lungo termine.

Gli uomini sono randomizzati in un rapporto 1:1 — 200 ricevono atorvastatina e 200 ricevono placebo. Coloro che sono nel braccio attivo assumono 80 mg di atorvastatina al giorno, una dose ad alta intensità consolidata. Le capsule di placebo sono identiche nell'aspetto alle capsule di atorvastatina.

La randomizzazione viene eseguita senza blocchi o altre restrizioni. Solo il coordinatore nazionale dello studio in ciascun paese può vedere a quale braccio dello studio è stato assegnato un partecipante. Tutti gli altri — tutti i ricercatori, gli infermieri dello studio e i pazienti — rimangono in cieco fino alla chiusura del database dello studio.

Il trattamento continua fino a quando non si verifica una delle tre seguenti condizioni: il paziente sviluppa resistenza alla castrazione, muore o raggiunge 10 anni di trattamento. Le visite di follow-up sono programmate a intervalli di 6 mesi, in linea con la pratica clinica comune.

È importante notare che ai partecipanti che sviluppano resistenza alla castrazione viene offerta l'opportunità di continuare il trattamento dello studio assegnato (atorvastatina o placebo) in modo non in cieco dopo l'endpoint primario, per osservare gli effetti sulla sopravvivenza a lungo termine. Ciò si basa su precedenti evidenze che collegano le statine a una sopravvivenza cancro-specifica più lunga.

Vale la pena notare alcuni dettagli pratici. Se un uomo inizia ad assumere una statina durante lo studio per motivi clinici (ad esempio, il suo medico gliela prescrive per la prevenzione delle malattie cardiache), il farmaco dello studio viene interrotto per quel partecipante — ma il follow-up continua e il partecipante è comunque incluso nell'analisi finale secondo il principio dell'intenzione di trattare. Ciò significa che il paziente viene analizzato nel gruppo a cui era stato originariamente randomizzato, indipendentemente dal fatto che abbia effettivamente continuato ad assumere il farmaco dello studio, preservando l'integrità scientifica della randomizzazione.

Se un partecipante manifesta effetti collaterali intollerabili, a giudizio suo o del suo medico, il farmaco dello studio viene interrotto; anche questi uomini vengono analizzati secondo il principio dell'intenzione di trattare. Ai partecipanti che interrompono il follow-up o deviano dal protocollo per qualsiasi motivo viene offerta la possibilità di rimanere o di tornare al follow-up, sempre per supportare le analisi per intenzione di trattare.

L'apertura del cieco — il momento in cui vengono rivelate le assegnazioni del trattamento — avviene solo dopo che l'obiettivo di reclutamento è stato raggiunto e ogni partecipante è stato seguito per un minimo di 12 mesi.

Tutte le decisioni cliniche, a parte il farmaco dello studio stesso (ad es., se aggiungere chemioterapia precoce, abiraterone o altri farmaci alla ADT), rimangono di competenza del clinico curante. Queste decisioni sono consentite e vengono semplicemente registrate nel database elettronico dello studio.

Chi può partecipare

I criteri di inclusione sono specifici. Gli uomini devono avere:

• Adenocarcinoma metastatico della prostata confermato istopatologicamente, o carcinoma prostatico recidivante in stadio M0 ad alto rischio
• ADT o terapia antiandrogena iniziata non più di 3 mesi prima del reclutamento (al momento dell'arruolamento, potrebbero già essere in trattamento per un breve periodo)
• Disponibilità a partecipare e consenso informato firmato

I criteri di esclusione riflettono la sicurezza e la purezza scientifica. Gli uomini non possono partecipare se:

• Usano statine regolarmente al momento del reclutamento o nei 6 mesi precedenti (altrimenti lo studio non potrebbe misurare l'effetto del farmaco in modo pulito)
• Hanno precedentemente manifestato effetti avversi durante la terapia con statine
• Sono affetti da ipercolesterolemia familiare (una condizione genetica che causa colesterolo molto alto) o da un livello di colesterolo totale molto elevato, pari o superiore a 9,3 mmol/L
• Presentano insufficienza renale clinicamente significativa (creatinina sierica superiore a 170 µmol/L)
• Presentano insufficienza epatica clinicamente significativa (alanina aminotransferasi sierica, o ALT, superiore a due volte il limite superiore della norma — l'ALT è un enzima epatico che aumenta quando il fegato è danneggiato)
• Assumere farmaci che possono interagire pericolosamente con le statine, tra cui l'erba di San Giovanni, gli inibitori della proteasi dell'HIV, la ciclosporina (un farmaco immunosoppressore), gli antibiotici macrolidi, l'acido fusidico (un antibiotico), la fenitoina, la carbamazepina (farmaci antiepilettici), il dronedarone (un farmaco per il ritmo cardiaco) o farmaci antimicotici orali

Un limite notato dagli autori dello studio fin dall'inizio: poiché solo una minoranza dei casi di carcinoma prostatico è in stadio avanzato, e poiché un'ampia quota di potenziali partecipanti assume già statine per motivi cardiovascolari, l'arruolamento richiederà diversi anni — lo studio è iniziato a luglio 2019 ed era ancora in fase di reclutamento al momento della pubblicazione.

Misurazioni e programma di follow-up

A ogni visita semestrale, vengono misurati i seguenti parametri, come dettagliato nel programma del protocollo:

• PSA sierico (ng/mL) — il marcatore chiave dell'attività tumorale
• Livelli lipidici (mmol/L), inclusi colesterolo totale, lipoproteina ad alta densità (HDL, "colesterolo buono"), lipoproteina a bassa densità (LDL, "colesterolo cattivo") e trigliceridi (un altro tipo di grasso nel sangue)
• Fosfatasi alcalina (U/L) — un enzima che aumenta quando il tumore si è diffuso alle ossa
• Creatinina (µmol/L) — una misura della funzionalità renale
• Glicemia a digiuno (mmol/L) — per monitorare come il farmaco e la terapia di deprivazione androgenica influenzano la glicemia
• Creatina chinasi sierica (U/L) — un enzima muscolare monitorato perché le statine raramente causano danni muscolari
• Alanina aminotransferasi (U/L) — un enzima epatico controllato perché le statine raramente influenzano il fegato

L'aderenza è monitorata attivamente. A ogni visita, i pazienti restituiscono le capsule rimanenti della fornitura semestrale precedente e gli infermieri le contano. Il conteggio viene registrato nel database dello studio.

Al partecipante vengono anche chieste informazioni su sintomi suggestivi di metastasi e su eventuali effetti avversi che potrebbe manifestare.

La qualità della vita viene valutata una volta all'anno utilizzando un questionario validato chiamato WHOQOL-BREF, uno strumento standard sviluppato dall'Organizzazione mondiale della sanità per misurare il benessere nei domini fisico, psicologico, sociale e ambientale.

Il follow-up continua fino a resistenza alla castrazione, abbandono, decesso o un massimo di 10 anni.

La definizione di resistenza alla castrazione utilizzata in questo studio è rigorosa e segue gli standard internazionali. È definita come uno qualsiasi dei seguenti mentre il testosterone sierico è a livello di castrazione (inferiore a 50 ng/mL o 1,7 nmol/L):

1. Progressione del PSA: tre aumenti consecutivi del PSA misurati ad almeno 1 settimana di distanza, con due delle letture che mostrano un aumento superiore al 50% rispetto al nadir (il punto più basso del PSA), e il livello finale di PSA superiore a 2 ng/mL
2. Progressione radiologica: la comparsa di due o più nuove lesioni alla scintigrafia ossea, o l'ingrandimento dei tessuti molli come definito dai criteri standard RECIST (un insieme di regole utilizzate per misurare la risposta del tumore al trattamento)

Endpoint dello studio: cosa stanno misurando i ricercatori

L'endpoint primario — l'esito principale che determina se lo studio ha successo — è il tempo alla progressione della malattia (sviluppo di resistenza alla castrazione) dopo l'inizio della terapia di deprivazione androgenica o della terapia antiandrogena.

Gli endpoint secondari sono:

1. Mortalità cancro-specifica per carcinoma prostatico e sopravvivenza globale
2. Variazione del colesterolo sierico durante l'intervento e suo ruolo nel predire il tempo alla recidiva della malattia nel braccio placebo
3. Comparsa di tratti tumorali avversi (predittivi di resistenza alla castrazione) nel DNA libero circolante — frammenti di DNA tumorale rilasciati nel flusso sanguigno
4. Variazioni della glicemia a digiuno durante la terapia di deprivazione androgenica
5. Insorgenza di eventi cardiovascolari durante la terapia di deprivazione androgenica
6. Qualità della vita durante la terapia di deprivazione androgenica

Campioni di sangue conservati e test genetici

Lo studio non è solo una sperimentazione farmacologica; include anche una componente di scienza traslazionale. Campioni separati di sangue intero (per l'isolamento di RNA e DNA), plasma e siero vengono raccolti a ogni visita semestrale e conservati per analisi future.

Questi campioni saranno sottoposti a:

• Lipidomica: determinazione del lipidoma sierico — il profilo completo dei grassi nel sangue — mediante spettrometria di massa e risonanza magnetica nucleare (NMR). Questo va oltre i test standard del colesterolo, esaminando simultaneamente molte singole molecole lipidiche.
• Sequenziamento genomico: sequenziamento dell'RNA e dell'intero genoma per ricercare mutazioni e modificazioni genetiche che predicono la recidiva della malattia e le metastasi. Il protocollo nomina specificamente geni come BRCA1/2, ERG, MYC, TP53, ATM, PTEN e le varianti di splicing di AR. AR sta per recettore degli androgeni — la proteina sulle cellule prostatiche a cui gli androgeni si legano, promuovendo la crescita. Le varianti di splicing sono versioni anomale del recettore che possono determinare resistenza anche con bassi livelli ormonali.
• Marcatori di ipossia: misurazioni delle condizioni di basso ossigeno all'interno del tumore, che determinano un comportamento aggressivo.

Per i partecipanti con metastasi ossee o dei tessuti molli confermate, la quantità di DNA libero circolante nel plasma viene misurata prima dell'inizio della terapia di deprivazione androgenica e nuovamente quando si sviluppa la resistenza alla castrazione. Il DNA libero circolante è DNA tumorale che circola liberamente nel sangue; i suoi livelli possono riflettere il carico tumorale e le alterazioni genetiche. In pazienti selezionati, i ricercatori eseguono inoltre scansioni di tomografia a emissione di positroni (PET, una tecnica di imaging che utilizza traccianti radioattivi per visualizzare l'attività metabolica nei tessuti) con due traccianti speciali: EF5, un composto radioattivo che si lega al tessuto ipossico (privo di ossigeno), per monitorare l'ipossia; e FDG-PET (PET con fluorodesossiglucosio fluoro-18) per valutare le risposte immunitarie nel tumore primario e nelle metastasi durante il trattamento con atorvastatina.

Queste analisi chiariranno il ruolo del metabolismo lipidico durante la ADT e potrebbero fornire nuovi strumenti per prevedere e controllare la progressione della malattia.

Dimensione del campione: perché 400 uomini?

Il numero 400 non è stato scelto arbitrariamente. Deriva da un accurato calcolo della potenza statistica basato su dati precedenti.

In uno studio di coorte di Harshman e colleghi, tra gli uomini che iniziavano la terapia di deprivazione androgenica, il 58% dei consumatori di statine è progredito verso la resistenza alla castrazione durante un follow-up mediano di 5,8 anni, rispetto al 75% dei non consumatori. In parole povere, ciò significa che circa 58 consumatori di statine su 100 hanno visto il loro tumore diventare resistente in quel periodo di tempo, contro 75 non consumatori su 100.

Utilizzando queste percentuali, con soglie statistiche standard di alfa fissata a 0,05 (il rischio accettato del 5% di un risultato falso positivo) e beta a 0,20, lo studio ha una potenza dell'80% (ovvero una probabilità dell'80% di rilevare l'effetto se esiste realmente). Una dimensione del campione di 400 uomini è sufficiente per rilevare un hazard ratio (HR) di 0,65 — vale a dire una riduzione relativa del 35% del rischio di progressione in qualsiasi momento per il gruppo trattato con atorvastatina. Il calcolo presuppone inoltre un tasso di abbandono del 10% in ciascun braccio dello studio.

Un HR di 0,65 è una dimensione dell'effetto clinicamente significativa. Significa che, in qualsiasi momento durante il follow-up, un uomo trattato con atorvastatina avrebbe una probabilità inferiore del 35% di essere progredito verso la resistenza alla castrazione rispetto a un uomo trattato con placebo. Utilizzando i dati di Harshman come contesto: se il 75% dei pazienti nel gruppo placebo progredisce, una progressione di circa il 49% dei pazienti nel gruppo atorvastatina rappresenterebbe tale entità di beneficio. Il software utilizzato per il calcolo è stato "PS—Power and sample size," V.3.1.2.

Per mettere in prospettiva le tempistiche previste: si presume che il tempo mediano alla progressione sia di 12-15 mesi per i pazienti con malattia metastatica de novo e di 33 mesi per i pazienti trattati per recidiva dopo terapia localizzata. Ciò significa che lo studio richiederà molti anni di follow-up prima che i risultati finali siano disponibili.

Etica e condivisione dei dati

Lo studio è stato approvato dai Comitati Etici Regionali del Distretto Ospedaliero di Pirkanmaa (Science Centre, Tampere, Finlandia, numero di approvazione R18065M) e dell'Ospedale Universitario di Tartu in Estonia (numero di approvazione 319/T-6).

Ogni partecipante legge e firma un modulo di consenso informato prima di entrare nello studio. Il consenso informato in questo contesto significa che al paziente vengono fornite informazioni chiare e in un linguaggio semplice sullo studio — il suo scopo, le procedure, i rischi e i benefici — e che accetta volontariamente di partecipare prima che inizi qualsiasi procedura specifica dello studio.

I dati vengono raccolti e gestiti utilizzando REDCap, una piattaforma sicura di acquisizione elettronica dei dati ospitata presso l'Università di Tampere. L'accesso è limitato ai ricercatori principali, agli infermieri dello studio e ai co-ricercatori registrati in ciascun centro. Il database registra i risultati di laboratorio, i sintomi, i reperti di imaging e tutte le decisioni cliniche, incluso l'uso di chemioterapia o altri farmaci insieme alla terapia di deprivazione androgenica. Lo studio monitora l'aderenza tramite il conteggio delle capsule e registra sistematicamente gli effetti avversi e i sintomi suggestivi di metastasi a ogni visita.

Dopo la pubblicazione dei risultati dell'endpoint primario, i ricercatori si sono impegnati a rendere apertamente disponibili i metadati di sintesi anonimizzati e il codice statistico. Non sarà incluso alcun dato che possa identificare un partecipante. Lo studio è registrato in due registri pubblici — Clinicaltrials.gov (NCT04026230) e il registro europeo Eudra-CT (2016-004774-17) — che è la pratica standard per gli studi clinici per promuovere la trasparenza.

Gli uomini che sviluppano effetti collaterali intollerabili possono interrompere il farmaco in studio ma rimanere nello studio per il follow-up. Allo stesso modo, i pazienti i cui medici curanti iniziano una terapia con statine durante lo studio vengono sospesi dal farmaco in studio ma mantenuti nell'analisi. Queste scelte di disegno riflettono il principio dell'intenzione al trattamento, che mantiene intatta la randomizzazione ed evita distorsioni nella stima dell'effetto reale dell'intervento.

Limiti dello studio

Gli autori dello studio riconoscono apertamente diversi limiti nel loro protocollo pubblicato:

Reclutamento lento: Come fattore limitante, solo una minoranza dei casi di carcinoma prostatico è abbastanza avanzata da qualificarsi. Un'ampia percentuale di potenziali partecipanti non è idonea perché già utilizza statine. Di conseguenza, l'arruolamento nello studio richiederà diversi anni. Lo studio ha iniziato l'arruolamento a luglio 2019 ed era ancora in fase di reclutamento quando il protocollo è stato pubblicato ad aprile 2022.

Generalizzabilità della popolazione: Poiché gli uomini che già assumono statine sono esclusi, la popolazione dello studio sarà composta da uomini naïve alle statine. I risultati potrebbero non essere applicabili agli uomini che stanno già assumendo statine quando iniziano la terapia di deprivazione androgenica.

Decisioni in aperto dopo la progressione: Dopo lo sviluppo della resistenza alla castrazione, i pazienti possono continuare il trattamento assegnato, ma le decisioni sulla successiva terapia antitumorale (ad es. chemioterapia o abiraterone) vengono prese dai medici caso per caso. Ciò aggiunge variabilità del mondo reale che potrebbe influenzare le analisi di sopravvivenza.

Dimensione dell'effetto stimata: Il calcolo della potenza si basa su dati osservazionali e le stime osservazionali possono essere gonfiate da fattori confondenti — differenze tra utilizzatori e non utilizzatori di statine che non hanno nulla a che fare con la statina stessa (ad esempio, gli utilizzatori di statine potrebbero vedere i medici più spesso). L'effetto reale potrebbe rivelarsi inferiore all'hazard ratio di 0,65 utilizzato nel calcolo. Se l'effetto reale è più debole, uno studio di 400 partecipanti potrebbe non essere statisticamente abbastanza potente da rilevarlo. Al contrario, se l'effetto è reale, si manifesterà chiaramente.

Nessuno di questi limiti compromette lo scopo dello studio. Riflettono semplicemente la realtà della conduzione di uno studio rigoroso in questa popolazione di pazienti.

Cosa significa questo per i pazienti oggi

Questo studio è un protocollo di studio, non un risultato. Non sono ancora disponibili esiti e non si possono trarre conclusioni sul fatto che l'atorvastatina ritardi effettivamente la progressione del carcinoma prostatico. Ciò che questo protocollo offre è una tabella di marcia chiara e dettagliata per rispondere a una domanda che si è accumulata per anni attraverso studi di laboratorio, osservazionali e piccoli studi clinici.

La biologia è plausibile e vi è una solida catena di prove che collega il metabolismo del colesterolo alla crescita del carcinoma prostatico e alla resistenza al trattamento. Precedenti studi osservazionali suggeriscono che l'uso di statine è associato a una mortalità cancro-specifica per carcinoma prostatico inferiore di circa il 30% e a un prolungamento di 8-10 mesi dell'efficacia della terapia di deprivazione androgenica. Ma la correlazione non è causalità e i dati osservazionali possono trarre in inganno. L'unico modo per stabilire che le statine aiutino davvero è attraverso uno studio randomizzato controllato come questo — il gold standard dell'evidenza clinica.

Per i pazienti con carcinoma prostatico oggi, i punti pratici da ricordare sono:

• Il farmaco in studio è una dose di statina ad alta intensità (80 mg di atorvastatina al giorno), una dose già ampiamente prescritta e con un profilo di sicurezza ben consolidato quando monitorata correttamente.
• Lo studio monitora esplicitamente gli enzimi muscolari (creatina chinasi), gli enzimi epatici (ALT) e la glicemia a ogni visita, riflettendo il monitoraggio standard della sicurezza delle statine. I pazienti che assumono statine a volte avvertono dolori muscolari; effetti collaterali gravi come la rabdomiolisi (grave rottura muscolare) o il danno epatico sono rari.
• I pazienti attualmente in terapia di deprivazione androgenica interessati alla gestione del colesterolo dovrebbero discuterne con il proprio oncologo o urologo. Le linee guida per la riduzione del rischio cardiovascolare si applicano ai pazienti con carcinoma prostatico come a chiunque altro.
• Questo studio viene condotto in Finlandia, Danimarca, Estonia e Norvegia. I pazienti eleggibili in questi Paesi — uomini con carcinoma prostatico metastatico o recidivante ad alto rischio che iniziano una terapia di deprivazione androgenica a lungo termine e che non assumono già statine — potrebbero chiedere al proprio urologo se la partecipazione è possibile presso il loro centro. Il contatto pubblico dello studio è il Tampere University Hospital in Finlandia (Teemu Murtola, MD, PhD).
• I risultati richiederanno diversi anni. L'arruolamento è iniziato a luglio 2019 e il follow-up previsto prosegue fino a progressione, decesso o 10 anni. L'apertura del cieco avverrà dopo il raggiungimento dell'obiettivo di 400 partecipanti e dopo che tutti saranno stati seguiti per un minimo di 12 mesi.

Il messaggio più ampio è rassicurante. La comunità scientifica sta attivamente cercando strumenti sicuri, economici e ampiamente disponibili per far durare più a lungo i trattamenti esistenti per il carcinoma prostatico. Un farmaco come l'atorvastatina, già assunto da milioni di persone in tutto il mondo per la salute del cuore, sarebbe un'aggiunta particolarmente interessante se si dimostrasse efficace — non un sostituto della terapia di deprivazione androgenica, ma una possibile terapia di accompagnamento.

Fino a quando i risultati non saranno disponibili, i pazienti e i medici dovrebbero continuare a basare le decisioni terapeutiche su terapie comprovate e su linee guida consolidate per la gestione del colesterolo e del rischio cardiovascolare. Questo studio è da tenere d'occhio, per la risposta che potrebbe fornire e per la metodologia accurata che dimostra.

Domande frequenti

Chi può partecipare a questo studio clinico?

Sono eleggibili gli uomini con carcinoma prostatico metastatico o carcinoma prostatico recidivante ad alto rischio che stanno per iniziare una terapia ormonale a lungo termine (terapia di deprivazione androgenica). Non devono aver usato statine nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio. Anche altre condizioni di salute e farmaci possono influire sull'eleggibilità, pertanto i pazienti dovrebbero chiedere al proprio urologo.

Che cos'è la resistenza alla castrazione e perché è importante?

La resistenza alla castrazione significa che il carcinoma prostatico smette di rispondere alla terapia ormonale e inizia a crescere anche quando i livelli di testosterone sono molto bassi. Una volta che ciò accade, i medici devono passare ad altri trattamenti. Ritardare questo momento potrebbe prolungare un buon controllo della malattia e possibilmente la sopravvivenza, che è ciò che lo studio si propone di verificare.

Quale trattamento ricevono i partecipanti in questo studio?

I partecipanti vengono assegnati in modo casuale ad assumere 80 mg di atorvastatina al giorno oppure una compressa placebo dall'aspetto identico. Né il paziente né i ricercatori sanno quale dei due ricevono fino all'apertura del cieco dello studio. Il trattamento continua fino allo sviluppo di resistenza alla castrazione, al decesso o per un massimo di 10 anni.

Quali sono i principali effetti collaterali o rischi dell'atorvastatina?

L'atorvastatina è un farmaco per il colesterolo ampiamente utilizzato con effetti collaterali noti. Alcuni pazienti avvertono dolori muscolari; effetti collaterali gravi come la grave rottura muscolare (rabdomiolisi) o il danno epatico sono rari. Lo studio monitora gli enzimi muscolari, gli enzimi epatici e la glicemia a ogni visita semestrale per verificare eventuali problemi.

Quanto durerà lo studio e quando si conosceranno i risultati?

L'arruolamento è iniziato a luglio 2019 ed era ancora in corso ad aprile 2022. Ogni partecipante viene seguito per almeno 12 mesi dopo l'arruolamento dell'ultimo paziente, con follow-up che continua fino a resistenza alla castrazione, decesso o 10 anni. I risultati finali richiederanno diversi anni prima di essere disponibili.

Se un partecipante sviluppa effetti collaterali, può interrompere il farmaco dello studio?

Sì. Se un partecipante manifesta effetti collaterali intollerabili, a giudizio suo o del suo medico, il farmaco dello studio viene interrotto. Tuttavia, il partecipante rimane nello studio e continua il follow-up. I suoi dati vengono comunque analizzati nel gruppo di trattamento originale secondo il principio dell'intenzione al trattamento.

Cosa misura lo studio per decidere se l'atorvastatina funziona?

La misura principale è il tempo alla resistenza alla castrazione, definito da aumenti del PSA o nuove lesioni all'imaging. Gli esiti secondari includono morte specifica per cancro alla prostata, sopravvivenza globale, variazioni dei livelli di colesterolo, glicemia, qualità della vita ed eventi cardiovascolari. I ricercatori raccolgono inoltre campioni di sangue per analisi genetiche e lipidiche.

Dovrei richiedere un secondo parere sull'assunzione di atorvastatina per evitare che il mio carcinoma prostatico diventi resistente alla terapia ormonale?

Richiedere un secondo parere è ragionevole prima di aggiungere qualsiasi nuovo farmaco alla terapia ormonale standard per il carcinoma prostatico avanzato. Nessun risultato di studi clinici dimostra ancora che l'atorvastatina ritardi la resistenza alla castrazione. I dati osservazionali associano l'uso di statine a un rischio inferiore del 30% di morte per carcinoma prostatico e a un prolungamento di 8-10 mesi dell'efficacia della terapia ormonale, ma questi risultati non costituiscono una prova. Questo studio randomizzato testa direttamente atorvastatina 80 mg rispetto al placebo. Un secondo parere può chiarire se Lei soddisfa i criteri di eleggibilità dello studio e se la gestione dei lipidi si adatta al Suo piano di trattamento complessivo. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da parte di esperti.

Fonte delle informazioni

Original article title: clinical study testing impact of atorvastatin on prostate cancer progression

Authors: Aino Siltari, Jarno Riikonen, Juha Koskimäki, Tomi Pakarainen, Otto Ettala, Peter Boström, Heikki Seikkula, Andres Kotsar, Teuvo Tammela, Mika Helminen, Paavo V. Raittinen, Terho Lehtimäki, Mikkel Fode, Peter Østergren, Michael Borre, Antti Rannikko, Timo Marttila, Arto Salonen, Hanna Ronkainen, Sven Löffeler, and Teemu J. Murtola

Publication: BMJ Open, 2022, volume 12, issue 4, article e050264. Published online 29 April 2022. DOI: 10.1136/bmjopen-2021-050264

Trial registrations: Clinicaltrials.gov NCT04026230; Eudra-CT: 2016-004774-17; protocol code ESTO2

Questo articolo divulgativo si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. È destinato a scopi educativi e non costituisce un consiglio medico. I pazienti devono consultare i propri medici curanti per qualsiasi domanda relativa al loro trattamento.