Un nuevo ensayo clínico pregunta: ¿Puede un fármaco para el colesterol ayudar a frenar el cáncer de próstata?

Índice

• Puntos clave
• Por qué es importante esta investigación
• Comprender el cáncer de próstata y la terapia hormonal
• El problema: la resistencia a la castración
• La evidencia que vincula el colesterol y las estatinas con el cáncer de próstata
• Qué pretende demostrar este ensayo
• Diseño y métodos del estudio
• Quién puede participar
• Mediciones y calendario de seguimiento
• Variables de valoración del estudio: qué están midiendo los investigadores
• Muestras de sangre almacenadas y pruebas genéticas
• Tamaño de la muestra: ¿Por qué 400 hombres?
• Ética e intercambio de datos
• Limitaciones del estudio
• Qué significa esto para los pacientes ahora
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• Este ensayo de fase III asigna aleatoriamente a 400 hombres a recibir 80 mg de atorvastatina al día o placebo para ver si retrasa la resistencia a la castración durante la terapia hormonal.
• La resistencia a la castración se produce cuando el cáncer de próstata progresa a pesar de una testosterona muy baja; suele aparecer en un plazo de 12 a 15 meses en hombres que inician terapia de privación androgénica por enfermedad metastásica.
• Los estudios observacionales vinculan el uso de estatinas con una reducción de aproximadamente el 30 % en el riesgo de muerte por cáncer de próstata y con una respuesta a la terapia hormonal de 8 a 10 meses más prolongada, pero faltan pruebas aleatorizadas.
• El ensayo incluye a hombres que inician terapia de privación androgénica a largo plazo por cáncer de próstata metastásico o recidivante de alto riesgo y que no han usado estatinas recientemente; los criterios de exclusión incluyen problemas renales o hepáticos.
• Aún no hay resultados disponibles; el reclutamiento comenzó en julio de 2019 y el seguimiento continúa hasta la progresión, la muerte o los 10 años, por lo que las conclusiones quedan a la espera de una publicación futura.

Por qué es importante esta investigación

El cáncer de próstata es el cáncer más diagnosticado entre los hombres finlandeses. Supone una importante carga de salud pública, ya que causa aproximadamente 900 muertes por cáncer cada año solo en Finlandia. Los costes anuales de la enfermedad se estiman en 180 millones de euros.

Sin embargo, no todos los cánceres de próstata ponen en peligro la vida. Solo alrededor del 10 %–20 % de los tumores de próstata acaban diseminándose a otras partes del cuerpo (un proceso llamado metástasis) y alcanzan una fase mortal. Para los hombres cuyo cáncer sí avanza, el tratamiento estándar es la terapia de privación androgénica, una terapia hormonal que reduce las hormonas masculinas del cuerpo, que las células del cáncer de próstata necesitan para crecer.

La pregunta que explora este ensayo es sencilla pero potencialmente poderosa: si el colesterol ayuda al cáncer de próstata a crecer y a resistir el tratamiento, ¿podría un fármaco para reducir el colesterol llamado atorvastatina hacer que la terapia hormonal estándar dure más?

Comprender el cáncer de próstata y la terapia hormonal

Las células del cáncer de próstata son sensibles a los andrógenos (hormonas masculinas como la testosterona). Esta es la razón por la que la terapia hormonal funciona contra la enfermedad. La terapia de privación androgénica (terapia hormonal que reduce los niveles de andrógenos) bloquea o elimina estas hormonas, privando de alimento a las células cancerosas y ralentizando su crecimiento.

La terapia de privación androgénica se utiliza en dos situaciones habituales. Los hombres diagnosticados con cáncer de próstata metastásico (cáncer que ya se ha diseminado más allá de la próstata) suelen iniciar la terapia de privación androgénica como tratamiento principal. Los hombres que recibieron tratamiento localizado (como cirugía o radiación) pero que posteriormente experimentan una recidiva bioquímica —un aumento del antígeno prostático específico (PSA, una proteína producida por la próstata que sirve como marcador de la actividad del cáncer)— también pueden iniciar la terapia de privación androgénica como tratamiento secundario. El PSA es una herramienta de seguimiento clave: los niveles altos sugieren que el cáncer está activo y creciendo.

Hay un inconveniente. Por muy eficaz que sea la terapia de privación androgénica al principio, la mayoría de los cánceres de próstata avanzados acaban encontrando una forma de sortearla. El cáncer se adapta, cambia y reanuda su crecimiento incluso cuando los niveles de testosterona son extremadamente bajos. Esto se denomina resistencia a la castración.

El problema: la resistencia a la castración

La resistencia a la castración es un momento decisivo en la atención del cáncer de próstata. Se define clínicamente como el punto en el que el cáncer de próstata deja de responder al tratamiento con terapia de privación androgénica. Una vez que esto ocurre, los médicos deben cambiar a otras terapias, a menudo más agresivas.

El plazo hasta la resistencia a la castración está bien documentado, pero es aleccionador. Para los pacientes que inician terapia de privación androgénica por cáncer de próstata metastásico, la mediana de tiempo hasta la resistencia a la castración es de 12 a 15 meses. La mediana de tiempo hasta la muerte es de 45 meses en ese grupo. Para los hombres que inician terapia de privación androgénica porque su cáncer ha recidivado tras el tratamiento primario, las cifras son mejores pero siguen siendo graves: una mediana de supervivencia libre de progresión de 33 meses y una mediana de 70 meses hasta la muerte.

Retrasar la resistencia a la castración incluso unos pocos meses podría prolongar de forma significativa tanto el periodo de buen control de la enfermedad como la supervivencia global. Esto es precisamente lo que intenta hacer el nuevo ensayo.

La evidencia que vincula el colesterol y las estatinas con el cáncer de próstata

La idea de que el colesterol es importante para el cáncer de próstata está respaldada por un creciente conjunto de investigaciones.

Evidencia de laboratorio: Los estudios de ciencia básica han demostrado que el colesterol es importante para el crecimiento de las células del cáncer de próstata. Las células cancerosas aumentan su producción interna de lípidos (grasas), y esta mayor acumulación de lípidos les ayuda a sobrevivir en condiciones de bajo oxígeno (hipoxia) dentro del tumor, como se mencionó en el protocolo original. Estos cambios lipídicos también ayudan a las células cancerosas a evadir la respuesta inmunitaria del huésped. De manera crucial, el trabajo de laboratorio sugiere que el aumento de la producción interna de colesterol es fundamental para el desarrollo de la propia resistencia a la castración.

El colesterol como factor de riesgo: El colesterol en sangre es probablemente un factor de riesgo para el pronóstico del cáncer de próstata. Los hombres con hipercolesterolemia (colesterol alto en sangre) enfrentan un riesgo significativamente elevado de recidiva de la enfermedad después del tratamiento primario. El metabolismo de los lípidos —la forma en que el cuerpo produce y utiliza el colesterol y otras grasas— está surgiendo como un nuevo actor en la progresión del cáncer de próstata.

Uno de los mecanismos clave es que el colesterol sirve como materia prima (precursor) para la producción de andrógenos dentro de las propias células cancerosas. La producción intracelular de andrógenos es una vía central que las células del cáncer de próstata utilizan para superar la terapia de privación androgénica. La vía del mevalonato, que sintetiza colesterol, también es muy activa en las células del cáncer de próstata, y produce no solo colesterol sino también proteínas isoprenoides que regulan el crecimiento celular. Las estatinas bloquean esta vía.

Evidencia observacional en pacientes: El uso de estatinas para reducir el colesterol se ha relacionado con un menor riesgo de recidiva y progresión del cáncer de próstata. Los usuarios de estatinas tienen un riesgo un 30 % menor de morir por cáncer de próstata en comparación con los no usuarios. Estos hallazgos provienen de estudios observacionales, no de ensayos aleatorizados.

También se ha informado que el uso de estatinas prolonga la eficacia de la terapia de privación androgénica en aproximadamente 8 a 10 meses. Además, los datos observacionales sugieren que las estatinas están relacionadas con una respuesta prolongada a la abiraterona y la enzalutamida, dos fármacos más nuevos dirigidos a la señalización androgénica que se utilizan una vez que ya se ha desarrollado la resistencia a la castración.

Evidencia aleatorizada hasta ahora: No se ha demostrado que las estatinas afecten la mortalidad por cáncer de próstata en los grandes ensayos de prevención cardiovascular que las probaron. Sin embargo, en esos ensayos los pacientes con cáncer a menudo fueron excluidos por completo. Un ensayo clínico aleatorizado que sí se centró específicamente en pacientes con cáncer de próstata encontró que 80 mg de atorvastatina al día, tomados durante un mínimo de 21 días, redujeron la actividad de proliferación tumoral en comparación con el placebo. Se observaron resultados similares después del tratamiento con fluvastatina, aunque ese estudio no fue aleatorizado ni controlado.

A pesar de toda esta evidencia de apoyo, ningún ensayo aleatorizado controlado con placebo ha probado todavía si las estatinas pueden retrasar genuinamente la resistencia a la castración en hombres que reciben terapia de privación androgénica. Un análisis post-hoc reciente (un reanálisis de un ensayo diseñado originalmente para otro propósito) de un ensayo clínico aleatorizado sugirió que el uso de estatinas se asoció con una menor mortalidad global y específica del cáncer de próstata en hombres que recibían terapia de privación androgénica. Pero los autores de este protocolo insisten en que un ensayo diseñado específicamente para este fin es la única forma de responder adecuadamente a la pregunta, que es exactamente lo que hace este estudio.

Qué pretende demostrar este ensayo

El objetivo principal de este ensayo de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo es determinar si la atorvastatina, en comparación con el placebo, retrasa la progresión del cáncer de próstata —específicamente el desarrollo de resistencia a la castración— en hombres que reciben terapia de privación androgénica para el cáncer de próstata metastásico o recidivante.

Los objetivos secundarios son amplios:

• Probar si la atorvastatina reduce la mortalidad específica del cáncer de próstata o la mortalidad global en comparación con el placebo
• Determinar si los cambios en los niveles de lípidos (colesterol) en sangre durante la terapia de privación androgénica predicen la recidiva de la enfermedad
• Ver si los parámetros de lípidos séricos revelan la aparición de rasgos genéticos tumorales adversos que predicen la resistencia a la castración

Diseño y métodos del estudio

El ensayo es un estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. "Doble ciego" significa que ni el paciente, ni las enfermeras del estudio, ni los investigadores saben si el paciente está recibiendo el fármaco activo o el placebo hasta que finaliza el estudio. Este diseño evita el sesgo.

El estudio inscribirá a un total de 400 hombres en los departamentos de urología colaboradores:

• Hospitales universitarios y hospitales centrales de Finlandia
• Hospital Universitario Herlev en Dinamarca
• Hospital Universitario de Tartu en Estonia
• Vestfold Hospital Trust en Noruega

Los hombres elegibles son aquellos que están a punto de comenzar terapia de privación androgénica a largo plazo, ya sea como primer tratamiento para el cáncer de próstata metastásico de novo (cáncer presente en el momento del diagnóstico que ya se ha diseminado) o como tratamiento para una recidiva después de una terapia localizada (p. ej., cirugía o radioterapia). Los participantes pueden tener enfermedad M0 de alto riesgo (cáncer que aún no se ha diseminado a sitios distantes pero que presenta características de alto riesgo) o estadio M1 (cáncer que se ha diseminado). El requisito principal es simplemente que se esté iniciando la terapia de privación androgénica a largo plazo.

Los hombres se aleatorizan en una proporción de 1:1: 200 reciben atorvastatina y 200 reciben placebo. Aquellos en el grupo activo toman 80 mg de atorvastatina al día, una dosis establecida de alta intensidad. Las cápsulas de placebo son idénticas en apariencia a las cápsulas de atorvastatina.

La aleatorización se realiza sin bloqueos ni otras restricciones. Solo el coordinador nacional del estudio en cada país puede ver a qué grupo del estudio se ha asignado a un participante. Todos los demás (todos los investigadores, enfermeros del estudio y pacientes) permanecen cegados hasta que se cierra la base de datos del ensayo.

El tratamiento continúa hasta que ocurre una de tres cosas: el paciente desarrolla resistencia a la castración, fallece o alcanza los 10 años de tratamiento. Las visitas de seguimiento se programan a intervalos de 6 meses, lo que coincide con la práctica clínica habitual.

Es importante destacar que a los participantes que desarrollan resistencia a la castración se les ofrece la oportunidad de continuar con el tratamiento del estudio asignado (atorvastatina o placebo) de forma no cegada después de la variable principal de valoración, para observar los efectos sobre la supervivencia a largo plazo. Esto se basa en evidencia previa que vincula las estatinas con una mayor supervivencia específica del cáncer.

Vale la pena señalar algunos detalles prácticos. Si un hombre comienza a tomar una estatina durante el estudio por razones clínicas (por ejemplo, su propio médico le receta una para la prevención de enfermedades cardíacas), se suspende el fármaco del estudio para ese participante, pero el seguimiento continúa y el participante aún se incluye en el análisis final de acuerdo con el principio de intención de tratar. Esto significa que el paciente se analiza en el grupo al que fue aleatorizado originalmente, independientemente de si realmente siguió tomando el fármaco del estudio, preservando la integridad científica de la aleatorización.

Si un participante experimenta efectos secundarios intolerables, a juicio de él o de su médico, se suspende el fármaco del estudio; esos hombres también se analizan según el principio de intención de tratar. A los participantes que interrumpen el seguimiento o se desvían del protocolo por cualquier motivo se les ofrece la oportunidad de permanecer o volver al seguimiento, nuevamente para respaldar los análisis por intención de tratar.

El desenmascaramiento (el momento en que se revelan las asignaciones de tratamiento) ocurre solo después de que se ha alcanzado el objetivo de reclutamiento y cada participante ha sido seguido durante un mínimo de 12 meses.

Todas las decisiones clínicas aparte del fármaco del estudio en sí (p. ej., si agregar quimioterapia temprana, abiraterona u otros fármacos a la terapia de privación androgénica) quedan en manos del médico tratante. Estas decisiones están permitidas y simplemente se registran en la base de datos electrónica del ensayo.

Quién puede participar

Los criterios de inclusión son específicos. Los hombres deben tener:

• Adenocarcinoma metastásico de próstata confirmado histopatológicamente, o cáncer de próstata recidivante en estadio M0 de alto riesgo
• Terapia de privación androgénica o terapia antiandrogénica iniciada no más de 3 meses antes del reclutamiento (para el momento en que se inscriben, es posible que ya estén en tratamiento durante un período corto)
• Disposición a participar y consentimiento informado firmado

Los criterios de exclusión reflejan seguridad y pureza científica. Los hombres no pueden participar si:

• Usan estatinas regularmente en el momento del reclutamiento o dentro de los 6 meses anteriores (de lo contrario, el ensayo no podría medir el efecto del fármaco de manera limpia)
• Han experimentado previamente efectos adversos durante el tratamiento con estatinas
• Tienen hipercolesterolemia familiar (una afección genética que causa colesterol muy alto) o un nivel de colesterol total muy alto de 9.3 mmol/L o más
• Tienen insuficiencia renal clínicamente significativa (creatinina sérica por encima de 170 µmol/L)
• Tienen insuficiencia hepática clínicamente significativa (alanina aminotransferasa sérica, o ALT, más de dos veces el límite superior de lo normal; la ALT es una enzima hepática que aumenta cuando el hígado está dañado)
• Tome medicamentos que pueden interactuar peligrosamente con las estatinas, incluidos la hierba de San Juan, los inhibidores de la proteasa del VIH, la ciclosporina (un fármaco inmunosupresor), los antibióticos macrólidos, el ácido fusídico (un antibiótico), la fenitoína, la carbamazepina (fármacos anticonvulsivos), la dronedarona (un fármaco para el ritmo cardíaco) o medicamentos antimicóticos orales

Una limitación señalada por los autores del estudio desde el principio: dado que solo una minoría de los casos de cáncer de próstata son avanzados, y dado que una gran proporción de posibles participantes ya toman estatinas por motivos cardiovasculares, el reclutamiento llevará varios años: el estudio comenzó en julio de 2019 y aún estaba reclutando en el momento de la publicación.

Mediciones y calendario de seguimiento

En cada visita semestral, se miden los siguientes parámetros, tal como se detalla en el calendario del protocolo:

• PSA sérico (ng/mL): el marcador clave de actividad del cáncer
• Niveles de lípidos (mmol/L), incluidos el colesterol total, la lipoproteína de alta densidad (HDL, «colesterol bueno»), la lipoproteína de baja densidad (LDL, «colesterol malo») y los triglicéridos (otro tipo de grasa en la sangre)
• Fosfatasa alcalina (U/L): una enzima que aumenta cuando el cáncer se ha diseminado al hueso
• Creatinina (µmol/L): una medida de la función renal
• Glucosa en sangre en ayunas (mmol/L): para controlar cómo afectan el fármaco y la terapia de privación androgénica al azúcar en sangre
• Creatina quinasa sérica (U/L): una enzima muscular que se controla porque las estatinas rara vez causan daño muscular
• Alanina aminotransferasa (U/L): una enzima hepática que se comprueba porque las estatinas rara vez afectan al hígado

El cumplimiento se controla activamente. En cada visita, los pacientes devuelven las cápsulas restantes del suministro semestral anterior y las enfermeras las cuentan. El recuento se registra en la base de datos del ensayo.

También se pregunta al participante sobre los síntomas sugestivos de metástasis y sobre cualquier efecto adverso que pueda estar experimentando.

La calidad de vida se evalúa una vez al año mediante un cuestionario validado llamado WHOQOL-BREF, una herramienta estándar desarrollada por la Organización Mundial de la Salud para medir el bienestar en los ámbitos físico, psicológico, social y ambiental.

El seguimiento continúa hasta la resistencia a la castración, el abandono, la muerte o un máximo de 10 años.

La definición de resistencia a la castración utilizada en este ensayo es estricta y sigue las normas internacionales. Se define como cualquiera de los siguientes mientras la testosterona sérica se encuentra en nivel de castración (por debajo de 50 ng/mL o 1,7 nmol/L):

1. Progresión del PSA: tres aumentos consecutivos del PSA medidos con al menos 1 semana de diferencia, con dos de las lecturas que muestran un aumento superior al 50 % sobre el nadir (el punto más bajo del PSA), y el nivel final de PSA por encima de 2 ng/mL
2. Progresión radiológica: la aparición de dos o más lesiones nuevas en una gammagrafía ósea, o el aumento de tamaño de tejidos blandos según lo definido por los criterios estándar RECIST (un conjunto de reglas utilizadas para medir la respuesta del tumor al tratamiento)

Variables de valoración del estudio: qué están midiendo los investigadores

La variable principal de valoración —el resultado principal que determina si el ensayo es un éxito— es el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (desarrollo de resistencia a la castración) después de iniciar la terapia de privación androgénica o el tratamiento antiandrogénico.

Las variables secundarias de valoración son:

1. Mortalidad específica por cáncer de próstata y supervivencia global
2. Cambio en el colesterol sérico durante la intervención y su papel en la predicción del tiempo hasta la recidiva de la enfermedad en el grupo de placebo
3. Aparición de rasgos tumorales adversos (que predicen la resistencia a la castración) en el ADN libre circulante — fragmentos de ADN tumoral vertidos al torrente sanguíneo
4. Cambios en la glucemia en ayunas durante la terapia de privación androgénica
5. Aparición de eventos cardiovasculares durante la terapia de privación androgénica
6. Calidad de vida durante la terapia de privación androgénica

Muestras de sangre almacenadas y pruebas genéticas

El ensayo no es solo un ensayo farmacológico; también tiene un componente de ciencia traslacional. Se recogen muestras separadas de sangre total (para aislamiento de ARN y ADN), plasma y suero en cada visita semestral y se almacenan para análisis futuros.

Estas muestras se someterán a:

• Lipidómica: determinación del lipidoma sérico — el perfil completo de grasas en la sangre — mediante espectrometría de masas y resonancia magnética nuclear (RMN). Esto va más allá de las pruebas estándar de colesterol para examinar muchas moléculas de grasa individuales a la vez.
• Secuenciación genómica: secuenciación de ARN y del genoma completo para buscar mutaciones y modificaciones genéticas que predigan la recidiva de la enfermedad y la metástasis. El protocolo nombra específicamente genes como BRCA1/2, ERG, MYC, TP53, ATM, PTEN y variantes de empalme del RA. RA significa receptor de andrógenos — la proteína de las células prostáticas a la que se unen los andrógenos, impulsando el crecimiento. Las variantes de empalme son versiones anormales del receptor que pueden impulsar la resistencia incluso con niveles hormonales bajos.
• Marcadores de hipoxia: mediciones de las condiciones de bajo oxígeno dentro del tumor, que impulsan un comportamiento agresivo.

Para los participantes con metástasis óseas o de tejidos blandos confirmadas, se mide la cantidad de ADN libre circulante en el plasma antes de comenzar la terapia de privación androgénica y de nuevo cuando se desarrolla resistencia a la castración. El ADN libre circulante es ADN tumoral que circula libremente en la sangre; sus niveles pueden reflejar la carga tumoral y los cambios genéticos. En pacientes seleccionados, los investigadores también realizan tomografías por emisión de positrones (TEP, una técnica de imagen que utiliza trazadores radiactivos para visualizar la actividad metabólica en los tejidos) con dos trazadores especiales: EF5, un compuesto radiactivo que se une al tejido hipóxico (privado de oxígeno), para monitorizar la hipoxia; y TEP-FDG (TEP con flúor-18-fluorodesoxiglucosa) para evaluar las respuestas inmunitarias en el tumor primario y las metástasis durante el tratamiento con atorvastatina.

Estos análisis aclararán el papel del metabolismo de los lípidos durante la ADT y pueden proporcionar nuevas herramientas para predecir y controlar la progresión de la enfermedad.

Tamaño de la muestra: ¿Por qué 400 hombres?

El número 400 no se eligió arbitrariamente. Proviene de un cálculo de potencia cuidadoso basado en datos previos.

En un estudio de cohortes de Harshman y colaboradores, entre los hombres que iniciaban la terapia de privación androgénica, el 58% de los usuarios de estatinas progresó a resistencia a la castración durante una mediana de seguimiento de 5.8 años, en comparación con el 75% de los no usuarios. En términos sencillos, esto significa que alrededor de 58 de cada 100 usuarios de estatinas vieron que su cáncer se volvía resistente dentro de ese período de tiempo, frente a 75 de cada 100 no usuarios.

Utilizando esos porcentajes, con umbrales estadísticos estándar de alfa establecido en 0.05 (el riesgo aceptado del 5% de un resultado falso positivo) y beta en 0.20, el ensayo tiene una potencia del 80% (lo que significa una probabilidad del 80% de detectar el efecto si realmente existe). Un tamaño de muestra de 400 hombres es suficiente para detectar un cociente de riesgos instantáneos (CRI) de 0.65 — es decir, una reducción relativa del 35% en el riesgo de progresión en cualquier momento dado para el grupo de atorvastatina. El cálculo también asume una tasa de abandono del 10% en cada brazo del estudio.

Un CRI de 0.65 es un tamaño del efecto significativo. Significa que, en cualquier momento dado durante el seguimiento, un hombre que toma atorvastatina tendría una probabilidad un 35% menor de haber progresado a resistencia a la castración que un hombre que toma placebo. Utilizando los datos de Harshman como contexto: si el 75% de los pacientes con placebo progresan, aproximadamente el 49% de los pacientes con atorvastatina que progresan representaría esa magnitud de beneficio. El software utilizado para el cálculo fue "PS—Power and sample size," V.3.1.2.

Para poner en perspectiva los plazos previstos: se asume que la mediana del tiempo hasta la progresión es de 12 a 15 meses para los pacientes con enfermedad metastásica de novo, y de 33 meses para los pacientes tratados por recidiva después de una terapia localizada. Esto significa que el ensayo necesitará muchos años de seguimiento antes de que se disponga de los resultados finales.

Ética e intercambio de datos

El estudio fue aprobado por los Comités de Ética Regionales del Distrito Hospitalario de Pirkanmaa (Centro de Ciencias, Tampere, Finlandia, número de aprobación R18065M) y del Hospital Universitario de Tartu en Estonia (número de aprobación 319/T-6).

Cada participante lee y firma un formulario de consentimiento informado antes de entrar en el estudio. El consentimiento informado en este contexto significa que al paciente se le proporciona información clara y en un lenguaje sencillo sobre el ensayo — su propósito, procedimientos, riesgos y beneficios — y acepta voluntariamente participar antes de que comience cualquier procedimiento específico del estudio.

Los datos se recopilan y gestionan mediante REDCap, una plataforma segura de captura electrónica de datos alojada en la Universidad de Tampere. El acceso está restringido a los investigadores principales, las enfermeras del estudio y los coinvestigadores registrados en cada centro. La base de datos registra los resultados de laboratorio, los síntomas, los hallazgos de imagen y todas las decisiones clínicas, incluido el uso de quimioterapia u otros fármacos junto con la terapia de privación androgénica. El estudio monitoriza el cumplimiento mediante el recuento de cápsulas y registra sistemáticamente los efectos adversos y los síntomas sugestivos de metástasis en cada visita.

Después de que se publiquen los resultados de la variable principal de valoración, los investigadores se han comprometido a poner a disposición pública los metadatos de resumen anonimizados y el código estadístico. No se incluirá ninguna información que pueda identificar a un participante. El ensayo está registrado en dos registros públicos — Clinicaltrials.gov (NCT04026230) y el registro europeo Eudra-CT (2016-004774-17) — lo que constituye una práctica estándar para los ensayos clínicos con el fin de promover la transparencia.

Los hombres que desarrollen efectos secundarios intolerables pueden dejar de tomar el fármaco del estudio, pero permanecen en el ensayo para el seguimiento. Del mismo modo, los pacientes cuyos médicos clínicos inicien un tratamiento con estatinas durante el ensayo dejan de tomar el fármaco del estudio, pero se mantienen en el análisis. Estas decisiones de diseño reflejan el principio de intención de tratar, que mantiene intacta la aleatorización y evita sesgos en la estimación del efecto real de la intervención.

Limitaciones del estudio

Los autores del estudio reconocen abiertamente varias limitaciones en su protocolo publicado:

Reclutamiento lento: Como factor limitante, solo una minoría de los casos de cáncer de próstata están lo suficientemente avanzados como para cumplir los requisitos. Una gran proporción de participantes potenciales no son elegibles porque ya usan estatinas. Como resultado, la inscripción en el estudio llevará varios años. El ensayo comenzó a reclutar en julio de 2019 y todavía estaba reclutando cuando se publicó el protocolo en abril de 2022.

Generalizabilidad de la población: Debido a que se excluye a los hombres que ya toman estatinas, la población del ensayo estará formada por hombres sin tratamiento previo con estatinas. Es posible que los resultados no se apliquen a los hombres que ya están tomando estatinas cuando inician la terapia de privación androgénica.

Decisiones abiertas después de la progresión: Tras el desarrollo de resistencia a la castración, los pacientes pueden continuar con el tratamiento asignado, pero las decisiones sobre la terapia oncológica posterior (p. ej., quimioterapia o abiraterona) las toman los médicos caso por caso. Esto añade variabilidad del mundo real que podría influir en los análisis de supervivencia.

Tamaño del efecto estimado: El cálculo de la potencia se basa en datos observacionales, y las estimaciones observacionales pueden verse infladas por factores de confusión — diferencias entre los usuarios de estatinas y los no usuarios que no tienen nada que ver con la estatina en sí (por ejemplo, los usuarios de estatinas pueden acudir al médico con más frecuencia). El efecto real podría resultar ser menor que el cociente de riesgos instantáneos de 0.65 utilizado en el cálculo. Si el efecto real es más débil, un ensayo de 400 participantes podría no tener la potencia estadística suficiente para detectarlo. Por el contrario, si el efecto es real, se mostrará claramente.

Ninguna de estas limitaciones socava el propósito del ensayo. Simplemente reflejan las realidades de llevar a cabo un estudio riguroso en esta población de pacientes.

Lo que esto significa para los pacientes ahora

Este ensayo es un protocolo de estudio, no un resultado. Aún no se dispone de resultados y no se pueden extraer conclusiones sobre si la atorvastatina retrasa realmente la progresión del cáncer de próstata. Lo que este protocolo ofrece es una hoja de ruta clara y detallada para responder a una pregunta que se ha ido gestando durante años a través de estudios de laboratorio, observacionales y clínicos pequeños.

La biología es plausible, y existe una sólida cadena de evidencia que vincula el metabolismo del colesterol con el crecimiento del cáncer de próstata y la resistencia al tratamiento. Estudios observacionales previos sugieren que el uso de estatinas se asocia con una mortalidad específica por cáncer de próstata aproximadamente un 30 % menor y con una prolongación de 8 a 10 meses de la eficacia de la terapia de privación androgénica. Pero la correlación no implica causalidad, y los datos observacionales pueden inducir a error. La única forma de establecer que las estatinas realmente ayudan es mediante un ensayo controlado aleatorizado como este — el estándar de oro de la evidencia clínica.

Para los pacientes con cáncer de próstata hoy en día, las conclusiones prácticas son:

• El fármaco del estudio es una dosis de estatina de alta intensidad (80 mg de atorvastatina al día), una dosis que ya se prescribe ampliamente y que tiene un perfil de seguridad bien establecido cuando se monitoriza correctamente.
• El ensayo monitoriza explícitamente las enzimas musculares (creatina quinasa), las enzimas hepáticas (ALT) y la glucemia en cada visita, lo que refleja la monitorización de seguridad estándar de las estatinas. Los pacientes que toman estatinas a veces experimentan dolores musculares; los efectos secundarios graves como la rabdomiólisis (degradación muscular grave) o la lesión hepática son poco frecuentes.
• Los pacientes que actualmente reciben terapia de privación androgénica y estén interesados en el control del colesterol deben hablarlo con su oncólogo o urólogo. Las guías para la reducción del riesgo cardiovascular se aplican a los pacientes con cáncer de próstata igual que a cualquier otra persona.
• Este ensayo se está llevando a cabo en Finlandia, Dinamarca, Estonia y Noruega. Los pacientes elegibles en esos países — hombres con cáncer de próstata metastásico o recidivante de alto riesgo que inician terapia de privación androgénica a largo plazo y que aún no toman estatinas — podrían preguntar a su urólogo si es posible participar en su centro. El contacto público del estudio es el Hospital Universitario de Tampere en Finlandia (Teemu Murtola, MD, PhD).
• Los resultados tardarán varios años. El reclutamiento comenzó en julio de 2019 y el seguimiento planificado continúa hasta la progresión, la muerte o 10 años. La apertura del ciego se realizará después de alcanzar el objetivo de 400 participantes y de que todos hayan sido seguidos durante un mínimo de 12 meses.

El mensaje más amplio es tranquilizador. La comunidad científica está buscando activamente herramientas seguras, económicas y ampliamente disponibles para hacer que los tratamientos existentes contra el cáncer de próstata duren más. Un fármaco como la atorvastatina, que ya toman millones de personas en todo el mundo para la salud cardiovascular, sería una adición particularmente atractiva si se demuestra eficaz — no como sustituto de la terapia de privación androgénica, sino como posible tratamiento complementario.

Hasta que se conozcan los resultados, los pacientes y los médicos deben seguir basando las decisiones terapéuticas en tratamientos probados y en las guías establecidas para el control del colesterol y del riesgo cardiovascular. Este ensayo es uno a seguir, tanto por la respuesta que puede aportar como por la cuidadosa metodología que demuestra.

Preguntas frecuentes

¿Quién puede participar en este ensayo clínico?

Son elegibles los hombres con cáncer de próstata metastásico o cáncer de próstata recidivante de alto riesgo que estén a punto de iniciar terapia hormonal a largo plazo (terapia de privación androgénica). No deben haber usado estatinas en los 6 meses previos a su incorporación. Otras afecciones de salud y medicamentos también pueden afectar la elegibilidad, por lo que los pacientes deben consultar a su urólogo.

¿Qué es la resistencia a la castración y por qué es importante?

La resistencia a la castración significa que el cáncer de próstata deja de responder a la terapia hormonal y comienza a crecer incluso cuando los niveles de testosterona son muy bajos. Una vez que esto ocurre, los médicos deben cambiar a otros tratamientos. Retrasar este punto podría prolongar un buen control de la enfermedad y posiblemente la supervivencia, que es lo que el ensayo pretende evaluar.

¿Qué tratamiento reciben los participantes en este ensayo?

Los participantes son asignados aleatoriamente a tomar 80 mg de atorvastatina al día o un comprimido de placebo de aspecto idéntico. Ni el paciente ni los investigadores saben cuál reciben hasta que se abre el ciego del estudio. El tratamiento continúa hasta que se desarrolla resistencia a la castración, la muerte o un máximo de 10 años.

¿Cuáles son los principales efectos secundarios o riesgos de la atorvastatina?

La atorvastatina es un fármaco para el colesterol ampliamente utilizado y con efectos secundarios conocidos. Algunos pacientes experimentan dolores musculares; los efectos secundarios graves, como la degradación muscular grave (rabdomiólisis) o la lesión hepática, son poco frecuentes. El ensayo controla las enzimas musculares, las enzimas hepáticas y la glucemia en cada visita semestral para detectar problemas.

¿Cuánto durará el ensayo y cuándo se conocerán los resultados?

El reclutamiento comenzó en julio de 2019 y seguía en curso en abril de 2022. Cada participante es seguido durante al menos 12 meses después de que se incorpore el último paciente, y el seguimiento continúa hasta la resistencia a la castración, la muerte o 10 años. Los resultados finales tardarán varios años en estar disponibles.

Si un participante presenta efectos secundarios, ¿puede interrumpir el fármaco del estudio?

Sí. Si un participante experimenta efectos secundarios intolerables, a juicio de él o de su médico, se interrumpe el fármaco del estudio. Sin embargo, el participante permanece en el ensayo y continúa el seguimiento. Sus datos se siguen analizando en su grupo de tratamiento original según el principio de intención de tratar.

¿Qué mide el ensayo para decidir si la atorvastatina funciona?

La medida principal es el tiempo hasta la resistencia a la castración, definida por aumentos del PSA o nuevas lesiones en las imágenes. Los resultados secundarios incluyen muerte específica por cáncer de próstata, supervivencia global, cambios en los niveles de colesterol, azúcar en sangre, calidad de vida y eventos cardiovasculares. Los investigadores también recolectan muestras de sangre para análisis genéticos y de lípidos.

¿Debería buscar una segunda opinión sobre tomar atorvastatina para ayudar a evitar que mi cáncer de próstata se vuelva resistente a la terapia hormonal?

Buscar una segunda opinión es razonable antes de añadir cualquier fármaco nuevo a la terapia hormonal estándar para el cáncer de próstata avanzado. Ningún resultado de ensayo muestra todavía que la atorvastatina retrase la resistencia a la castración. Los datos observacionales asocian el uso de estatinas con un riesgo un 30 % menor de morir por cáncer de próstata y con una prolongación de 8 a 10 meses de la eficacia de la terapia hormonal, pero esos hallazgos no constituyen una prueba. Este ensayo aleatorizado evalúa directamente atorvastatina 80 mg frente a placebo. Una segunda opinión puede aclarar si usted cumple los criterios de elegibilidad del ensayo y si el control de los lípidos encaja en su plan de tratamiento general. Diagnostic Detectives Network ofrece segundas opiniones independientes de expertos.

Información de la fuente

Original article title: clinical study testing impact of atorvastatin on prostate cancer progression

Authors: Aino Siltari, Jarno Riikonen, Juha Koskimäki, Tomi Pakarainen, Otto Ettala, Peter Boström, Heikki Seikkula, Andres Kotsar, Teuvo Tammela, Mika Helminen, Paavo V. Raittinen, Terho Lehtimäki, Mikkel Fode, Peter Østergren, Michael Borre, Antti Rannikko, Timo Marttila, Arto Salonen, Hanna Ronkainen, Sven Löffeler, and Teemu J. Murtola

Publication: BMJ Open, 2022, volume 12, issue 4, article e050264. Published online 29 April 2022. DOI: 10.1136/bmjopen-2021-050264

Trial registrations: Clinicaltrials.gov NCT04026230; Eudra-CT: 2016-004774-17; protocol code ESTO2

Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares. Tiene fines educativos y no constituye asesoramiento médico. Los pacientes deben consultar a sus profesionales de la salud ante cualquier pregunta sobre su tratamiento.