تجربة سريرية جديدة تسأل: هل يمكن لدواء الكوليسترول أن يساعد في إبطاء سرطان البروستاتا؟

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• لماذا يهم هذا البحث
• فهم سرطان البروستاتا والعلاج الهرموني
• المشكلة: مقاومة الإخصاء
• الأدلة التي تربط الكوليسترول والستاتينات بسرطان البروستاتا
• ما الذي تهدف هذه التجربة إلى إثباته
• تصميم الدراسة وطرقها
• من يمكنه المشاركة
• القياسات وجدول المتابعة
• نقاط نهاية الدراسة: ما الذي يقيسه الباحثون
• عينات الدم المخزنة والاختبارات الجينية
• حجم العينة: لماذا 400 رجل؟
• الأخلاقيات ومشاركة البيانات
• قيود الدراسة
• ما الذي يعنيه هذا للمرضى الآن
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• تقوم هذه التجربة من المرحلة الثالثة بتوزيع 400 رجل عشوائيًا على 80 ملغ من أتورفاستاتين يوميًا أو دواء وهمي لمعرفة ما إذا كان ذلك يؤخر مقاومة الإخصاء أثناء العلاج الهرموني.
• مقاومة الإخصاء هي عندما يتطور سرطان البروستاتا على الرغم من انخفاض هرمون التستوستيرون بشدة؛ وتحدث عادةً في غضون 12-15 شهرًا لدى الرجال الذين يبدأون العلاج بحرمان الأندروجين لمرض نقيلي.
• تربط الدراسات القائمة على الملاحظة بين استخدام الستاتينات وانخفاض خطر الوفاة بسرطان البروستاتا بنحو 30% واستجابة أطول للعلاج الهرموني بمقدار 8-10 أشهر، لكن الأدلة العشوائية غير متوفرة.
• تضم التجربة رجالًا يبدأون علاجًا طويل الأمد بحرمان الأندروجين لسرطان البروستاتا النقيلي أو الناكس عالي الخطورة ولم يستخدموا الستاتينات مؤخرًا؛ وتشمل معايير الاستبعاد مشاكل الكلى أو الكبد.
• لا توجد نتائج متاحة بعد؛ بدأ التسجيل في يوليو 2019 وتستمر المتابعة حتى تطور المرض أو الوفاة أو مرور 10 سنوات، لذا فإن الاستنتاجات بانتظار النشر المستقبلي.

لماذا يهم هذا البحث

سرطان البروستاتا هو السرطان الأكثر تشخيصًا بين الرجال الفنلنديين. وهو يشكل عبئًا كبيرًا على الصحة العامة، حيث يتسبب في حوالي 900 حالة وفاة بالسرطان كل عام في فنلندا وحدها. وتُقدَّر التكاليف السنوية للمرض بنحو 180 مليون يورو.

ليست كل سرطانات البروستاتا مهددة للحياة، مع ذلك. فحوالي 10%–20% فقط من أورام البروستاتا تنتشر في نهاية المطاف إلى أجزاء أخرى من الجسم (عملية تسمى النقيلة) وتصل إلى مرحلة مميتة. أما بالنسبة للرجال الذين يتطور سرطانهم، فإن العلاج القياسي هو العلاج بحرمان الأندروجين — وهو علاج هرموني يخفض الهرمونات الذكرية في الجسم، التي تحتاجها خلايا سرطان البروستاتا للنمو.

السؤال الذي تستكشفه هذه التجربة بسيط لكنه قد يكون قويًا: إذا كان الكوليسترول يساعد سرطان البروستاتا على النمو ومقاومة العلاج، فهل يمكن لدواء خافض للكوليسترول يسمى أتورفاستاتين أن يجعل العلاج الهرموني القياسي يدوم لفترة أطول؟

فهم سرطان البروستاتا والعلاج الهرموني

خلايا سرطان البروستاتا حساسة للأندروجينات (الهرمونات الذكرية مثل التستوستيرون). وهذا هو السبب في فعالية العلاج الهرموني ضد المرض. يعمل العلاج بحرمان الأندروجين (العلاج الهرموني الذي يخفض مستويات الأندروجين) على حجب هذه الهرمونات أو إزالتها، مما يحرم الخلايا السرطانية من غذائها ويبطئ نموها.

يُستخدم العلاج بحرمان الأندروجين في حالتين شائعتين. الرجال الذين يتم تشخيصهم بسرطان البروستاتا النقيلي (سرطان انتشر بالفعل خارج البروستاتا) يبدأون عادةً العلاج بحرمان الأندروجين كعلاج أولي لهم. أما الرجال الذين خضعوا لعلاج موضعي (مثل الجراحة أو الإشعاع) لكنهم عانوا لاحقًا من نكس كيميائي حيوي — ارتفاع في مستضد البروستاتا النوعي (بروتين تنتجه البروستاتا ويعمل كمؤشر على نشاط السرطان) — فقد يبدأون أيضًا العلاج بحرمان الأندروجين كعلاج ثانوي. يُعد مستضد البروستاتا النوعي أداة مراقبة رئيسية: المستويات المرتفعة تشير إلى أن السرطان نشط وينمو.

هناك مأزق. فعلى الرغم من فعالية العلاج بحرمان الأندروجين في البداية، فإن معظم سرطانات البروستاتا المتقدمة تجد في النهاية طريقة للالتفاف عليه. فالسرطان يتكيف ويتغير ويستأنف النمو حتى عندما تكون مستويات التستوستيرون منخفضة للغاية. وهذا ما يسمى مقاومة الإخصاء.

المشكلة: مقاومة الإخصاء

مقاومة الإخصاء لحظة فارقة في رعاية سرطان البروستاتا. وتُعرَّف سريريًا بأنها النقطة التي يتوقف عندها سرطان البروستاتا عن الاستجابة للعلاج بحرمان الأندروجين. وبمجرد حدوث ذلك، يجب على الأطباء التحول إلى علاجات أخرى، غالبًا ما تكون أكثر شدة.

الجدول الزمني لمقاومة الإخصاء موثق جيدًا لكنه مثير للقلق. بالنسبة للمرضى الذين يبدأون العلاج بحرمان الأندروجين لسرطان البروستاتا النقيلي، فإن الوسيط الزمني حتى مقاومة الإخصاء هو 12-15 شهرًا. والوسيط الزمني حتى الوفاة هو 45 شهرًا في تلك المجموعة. أما بالنسبة للرجال الذين يبدأون العلاج بحرمان الأندروجين لأن سرطانهم نكس بعد العلاج الأولي، فإن الأرقام أفضل لكنها لا تزال خطيرة: وسيط زمني للبقاء بدون فشل يبلغ 33 شهرًا ووسيط زمني يبلغ 70 شهرًا حتى الوفاة.

تأخير مقاومة الإخصاء حتى لبضعة أشهر يمكن أن يطيل بشكل ملموس كلاً من فترة السيطرة الجيدة على المرض والبقاء على قيد الحياة بشكل عام. وهذا بالضبط ما تحاول التجربة الجديدة تحقيقه.

الأدلة التي تربط الكوليسترول والستاتينات بسرطان البروستاتا

فكرة أن الكوليسترول مهم لسرطان البروستاتا مدعومة بمجموعة متزايدة من الأبحاث.

الأدلة المخبرية: أظهرت دراسات العلوم الأساسية أن الكوليسترول مهم لنمو خلايا سرطان البروستاتا. تزيد الخلايا السرطانية من إنتاجها الداخلي للدهون، ويساعدها هذا التراكم المتزايد للدهون على البقاء في ظروف انخفاض الأكسجين (نقص الأكسجة) داخل الورم — كما ورد في البروتوكول الأصلي. كما تساعد هذه التغيرات الدهنية الخلايا السرطانية على الإفلات من الاستجابة المناعية للمضيف. والأهم من ذلك، تشير الأعمال المخبرية إلى أن زيادة إنتاج الكوليسترول الداخلي أمر محوري في تطور مقاومة الإخصاء نفسها.

الكوليسترول كعامل خطر: من المرجح أن يكون كوليسترول الدم عامل خطر لإنذار سرطان البروستاتا. يواجه الرجال المصابون بفرط كوليسترول الدم (ارتفاع كوليسترول الدم) خطرًا مرتفعًا بشكل ملحوظ لنكس المرض بعد العلاج الأولي. يبرز استقلاب الدهون — الطريقة التي ينتج بها الجسم الكوليسترول والدهون الأخرى ويستخدمها — كلاعب جديد في تطور سرطان البروستاتا.

إحدى الآليات الرئيسية هي أن الكوليسترول يعمل كمادة خام (سليفة) لإنتاج الأندروجينات داخل الخلايا السرطانية نفسها. يُعد إنتاج الأندروجين داخل الخلايا طريقًا مركزيًا تستخدمه خلايا سرطان البروستاتا للتغلب على العلاج بحرمان الأندروجين. كما أن مسار الميفالونات المصنّع للكوليسترول نشط للغاية في خلايا سرطان البروستاتا، وهو لا ينتج الكوليسترول فحسب، بل ينتج أيضًا بروتينات إيزوبرينويدية تنظم نمو الخلايا. تثبط الستاتينات هذا المسار.

الأدلة الرصدية لدى المرضى: ارتبط استخدام أدوية الستاتينات الخافضة للكوليسترول بانخفاض خطر نكس سرطان البروستاتا وتطوره. ينخفض خطر الوفاة بسرطان البروستاتا لدى مستخدمي الستاتينات بنسبة 30% مقارنة بغير المستخدمين. تأتي هذه النتائج من دراسات رصدية، وليس من تجارب معشاة.

كما أفيد أن استخدام الستاتينات يطيل فعالية العلاج بحرمان الأندروجين بنحو 8–10 أشهر. بالإضافة إلى ذلك، تشير البيانات الرصدية إلى ارتباط الستاتينات باستجابة مطولة للأبيراتيرون والإينزالوتاميد، وهما دواءان أحدث يستهدفان تأشير الأندروجين ويستخدمان بعد تطور مقاومة الإخصاء.

الأدلة المعشاة حتى الآن: لم يثبت أن الستاتينات تؤثر على وفيات سرطان البروستاتا في التجارب الكبيرة للوقاية القلبية الوعائية التي اختبرتها. ومع ذلك، غالبًا ما كان يُستبعد مرضى السرطان تمامًا من تلك التجارب. وجدت تجربة سريرية معشاة واحدة ركزت تحديدًا على مرضى سرطان البروستاتا أن 80 ملغ من أتورفاستاتين يوميًا، لمدة لا تقل عن 21 يومًا، قللت من نشاط تكاثر الورم مقارنة بالدواء الوهمي. ولوحظت نتائج مماثلة بعد العلاج بفلوفاستاتين، رغم أن تلك الدراسة لم تكن معشاة أو مضبوطة.

على الرغم من كل هذه الأدلة الداعمة، لم تختبر أي تجربة معشاة مضبوطة بالدواء الوهمي حتى الآن ما إذا كانت الستاتينات قادرة حقًا على تأخير مقاومة الإخصاء لدى الرجال الخاضعين للعلاج بحرمان الأندروجين. أشار تحليل لاحق (إعادة تحليل لتجربة صُممت أصلًا لغرض آخر) لتجربة سريرية معشاة إلى أن استخدام الستاتينات ارتبط بانخفاض الوفيات الإجمالية والوفيات الخاصة بسرطان البروستاتا لدى الرجال الذين يتلقون العلاج بحرمان الأندروجين. لكن مؤلفي هذا البروتوكول يصرون على أن التجربة المصممة خصيصًا لهذا الغرض هي الطريقة الوحيدة للإجابة عن السؤال بشكل صحيح، وهذا بالضبط ما تفعله هذه الدراسة.

ما الذي تهدف هذه التجربة إلى إثباته

الهدف الأولي لهذه التجربة المعشاة مزدوجة التعمية المضبوطة بالدواء الوهمي من المرحلة الثالثة هو تحديد ما إذا كان أتورفاستاتين، مقارنة بالدواء الوهمي، يؤخر تطور سرطان البروستاتا — وتحديدًا تطور مقاومة الإخصاء — لدى الرجال الذين يتلقون العلاج بحرمان الأندروجين لسرطان البروستاتا النقيلي أو الناكس.

الأهداف الثانوية واسعة:

• اختبار ما إذا كان أتورفاستاتين يخفض الوفيات الخاصة بسرطان البروستاتا أو الوفيات الإجمالية مقارنة بالدواء الوهمي
• تحديد ما إذا كانت التغيرات في مستويات دهون الدم (الكوليسترول) أثناء العلاج بحرمان الأندروجين تنبئ بنكس المرض
• معرفة ما إذا كانت مؤشرات الدهون في المصل تكشف حدوث سمات وراثية ورمية ضارة تنبئ بمقاومة الإخصاء

تصميم الدراسة وطرقها

التجربة هي دراسة متعددة المراكز، معشاة، مزدوجة التعمية، مضبوطة بالدواء الوهمي من المرحلة الثالثة. تعني "مزدوجة التعمية" أن المريض ولا ممرضات الدراسة ولا الباحثين يعرفون ما إذا كان المريض يتلقى الدواء الفعال أو الدواء الوهمي حتى انتهاء الدراسة. يمنع هذا التصميم التحيز.

ستسجل الدراسة إجمالي 400 رجل عبر أقسام المسالك البولية المتعاونة:

• المستشفيات الجامعية والمستشفيات المركزية في فنلندا
• مستشفى هيرليف الجامعي في الدنمارك
• مستشفى تارتو الجامعي في إستونيا
• صندوق مستشفى فيستفولد في النرويج

الرجال المؤهلون هم أولئك الذين هم على وشك بدء علاج طويل الأمد بالحرمان من الأندروجين إما كأول علاج لسرطان البروستاتا النقيلي الجديد (سرطان موجود في وقت التشخيص وقد انتشر بالفعل) أو كعلاج لنكس بعد علاج موضعي (مثل الجراحة أو العلاج الإشعاعي). قد يكون لدى المشاركين مرض M0 عالي الخطورة (سرطان لم ينتشر بعد إلى مواقع بعيدة ولكنه يحمل سمات عالية الخطورة) أو المرحلة M1 (سرطان انتشر). الشرط الرئيسي هو ببساطة أن يتم البدء بعلاج طويل الأمد بالحرمان من الأندروجين.

يتم توزيع الرجال عشوائيًا بنسبة 1:1 — يتلقى 200 منهم أتورفاستاتين ويتلقى 200 آخرون دواءً وهميًا. أولئك في ذراع العلاج الفعال يتناولون 80 ملغ من أتورفاستاتين يوميًا، وهي جرعة عالية الكثافة معتمدة. كبسولات الدواء الوهمي مطابقة في المظهر لكبسولات أتورفاستاتين.

يتم التوزيع العشوائي دون تقسيم إلى كتل أو قيود أخرى. فقط منسق الدراسة الوطني في كل بلد يمكنه معرفة ذراع الدراسة التي تم تخصيص المشارك لها. يبقى الجميع — جميع الباحثين وممرضي الدراسة والمرضى — معمّى حتى يتم إغلاق قاعدة بيانات التجربة.

يستمر العلاج حتى حدوث أحد ثلاثة أمور: يصاب المريض بمقاومة الإخصاء، أو يتوفى، أو يصل إلى 10 سنوات من العلاج. تتم جدولة زيارات المتابعة على فترات كل 6 أشهر، بما يتوافق مع الممارسة السريرية الشائعة.

من المهم أن المشاركين الذين يصابون بمقاومة الإخصاء تُتاح لهم فرصة مواصلة علاج الدراسة المخصص لهم (أتورفاستاتين أو الدواء الوهمي) بطريقة غير معمّاة بعد نقطة النهاية الأولية، لمراقبة التأثيرات على البقاء على قيد الحياة على المدى الطويل. يستند هذا إلى أدلة سابقة تربط الستاتينات ببقاء أطول على قيد الحياة الخاص بالسرطان.

بعض التفاصيل العملية جديرة بالملاحظة. إذا بدأ رجل بتناول ستاتين أثناء الدراسة لأسباب سريرية (على سبيل المثال، يصفه طبيبه الخاص للوقاية من أمراض القلب)، يتم إيقاف دواء الدراسة لهذا المشارك — لكن المتابعة تستمر، ولا يزال المشارك مشمولًا في التحليل النهائي وفقًا لمبدأ نية العلاج. هذا يعني أن المريض يُحلل في المجموعة التي تم توزيعه عشوائيًا عليها في الأصل، بغض النظر عما إذا كان قد استمر فعليًا في تناول دواء الدراسة، مما يحافظ على السلامة العلمية للتوزيع العشوائي.

إذا عانى أحد المشاركين من آثار جانبية لا يمكن تحملها، وفقًا لتقديره أو تقدير طبيبه، يتم إيقاف دواء الدراسة؛ ويتم تحليل هؤلاء الرجال أيضًا وفقًا لمبدأ نية العلاج. المشاركون الذين يتوقفون عن المتابعة أو ينحرفون عن البروتوكول لأي سبب يُعرض عليهم فرصة البقاء أو العودة إلى المتابعة، مرة أخرى لدعم تحليلات نية العلاج.

إزالة التعمية — اللحظة التي يتم فيها الكشف عن تخصيصات العلاج — تحدث فقط بعد الوصول إلى هدف التوظيف ومتابعة كل مشارك لمدة لا تقل عن 12 شهرًا.

جميع القرارات السريرية بخلاف دواء الدراسة نفسه (مثل إضافة العلاج الكيميائي المبكر أو أبيراتيرون أو أدوية أخرى إلى العلاج بحرمان الأندروجين) تبقى بيد الطبيب المعالج. هذه القرارات مسموحة ويتم تسجيلها ببساطة في قاعدة بيانات التجربة الإلكترونية.

من يمكنه المشاركة

معايير الاشتمال محددة. يجب أن يكون لدى الرجال:

• سرطانة غدية نقيلية مؤكدة تشريحيًا مرضيًا في البروستاتا، أو سرطان بروستاتا ناكس عالي الخطورة في المرحلة M0
• بدء العلاج بحرمان الأندروجين أو العلاج بمضادات الأندروجين قبل التوظيف بما لا يزيد عن 3 أشهر (بحلول وقت تسجيلهم، قد يكونون بالفعل على العلاج لفترة قصيرة)
• الاستعداد للمشاركة وتوقيع الموافقة المستنيرة

تعكس معايير الاستبعاد السلامة والنقاء العلمي. لا يمكن للرجال المشاركة إذا كانوا:

• يستخدمون الستاتينات بانتظام في وقت التوظيف أو خلال 6 أشهر قبله (وإلا فلن تتمكن التجربة من قياس تأثير الدواء بشكل نظيف)
• عانوا سابقًا من آثار ضارة أثناء العلاج بالستاتينات
• لديهم فرط كوليسترول الدم العائلي (حالة وراثية تسبب ارتفاعًا شديدًا في الكوليسترول) أو مستوى كوليسترول كلي مرتفع جدًا يبلغ 9.3 مليمول/لتر أو أعلى
• لديهم قصور كلوي مهم سريريًا (كرياتينين المصل أعلى من 170 ميكرومول/لتر)
• لديهم قصور كبدي مهم سريريًا (ألانين أمينوترانسفيراز المصل، أو ALT، أكثر من ضعف الحد الأعلى الطبيعي — ALT هو إنزيم كبدي يرتفع عند تلف الكبد)
• تناول أدوية يمكن أن تتفاعل بشكل خطير مع الستاتينات، بما في ذلك نبتة سانت جون، ومثبطات إنزيم البروتياز لفيروس نقص المناعة البشرية، والسيكلوسبورين (دواء مثبط للمناعة)، والمضادات الحيوية من فئة الماكروليد، وحمض الفوسيديك (مضاد حيوي)، والفينيتوين، والكاربامازيبين (أدوية مضادة للنوبات)، والدرونيدارون (دواء لتنظيم ضربات القلب)، أو الأدوية المضادة للفطريات التي تؤخذ عن طريق الفم

أحد القيود التي لاحظها مؤلفو الدراسة منذ البداية: نظرًا لأن أقلية فقط من حالات سرطان البروستاتا تكون متقدمة، ولأن حصة كبيرة من المشاركين المحتملين يتناولون الستاتينات بالفعل لأسباب تتعلق بالقلب والأوعية الدموية، فإن التسجيل سيستغرق عدة سنوات — بدأت الدراسة في يوليو 2019 وكانت لا تزال قيد التوظيف وقت النشر.

القياسات وجدول المتابعة

في كل زيارة كل 6 أشهر، يتم قياس ما يلي، كما هو مفصل في جدول البروتوكول:

• مستضد البروستاتا النوعي في المصل (نانوغرام/مل) — المؤشر الرئيسي لنشاط السرطان
• مستويات الدهون (مليمول/لتر)، بما في ذلك الكوليسترول الكلي، والبروتين الدهني عالي الكثافة (HDL، "الكوليسترول الجيد")، والبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL، "الكوليسترول الضار")، والدهون الثلاثية (نوع آخر من دهون الدم)
• الفوسفاتاز القلوي (وحدة/لتر) — إنزيم يرتفع عندما ينتشر السرطان إلى العظام
• الكرياتينين (ميكرومول/لتر) — مقياس لوظائف الكلى
• جلوكوز الدم الصائم (مليمول/لتر) — لتتبع كيفية تأثير الدواء والعلاج بحرمان الأندروجين على سكر الدم
• كيناز الكرياتين في المصل (وحدة/لتر) — إنزيم عضلي تتم مراقبته لأن الستاتينات نادرًا ما تسبب تلفًا عضليًا
• ألانين أمينوترانسفيراز (وحدة/لتر) — إنزيم كبدي يتم فحصه لأن الستاتينات نادرًا ما تؤثر على الكبد

تتم مراقبة الالتزام بالعلاج بشكل نشط. في كل زيارة، يعيد المرضى الكبسولات المتبقية من إمداد الستة أشهر السابق، ويقوم الممرضون بعدّها. يتم تسجيل العدد في قاعدة بيانات التجربة.

يُسأل المشارك أيضًا عن الأعراض التي توحي بوجود نقيلة وعن أي آثار ضارة قد يعاني منها.

يتم تقييم جودة الحياة مرة واحدة في السنة باستخدام استبيان مُوثق يسمى WHOQOL-BREF، وهو أداة قياسية طورتها منظمة الصحة العالمية لقياس الرفاهية عبر المجالات الجسدية والنفسية والاجتماعية والبيئية.

تستمر المتابعة حتى حدوث مقاومة الإخصاء، أو الانسحاب من الدراسة، أو الوفاة، أو بحد أقصى 10 سنوات.

تعريف مقاومة الإخصاء المستخدم في هذه التجربة صارم ويتبع المعايير الدولية. يتم تعريفها على أنها أي مما يلي بينما يكون هرمون التستوستيرون في المصل عند مستوى الإخصاء (أقل من 50 نانوغرام/مل أو 1.7 نانومول/لتر):

1. تطور مستضد البروستاتا النوعي: ثلاث ارتفاعات متتالية في مستضد البروستاتا النوعي يتم قياسها بفاصل أسبوع واحد على الأقل، مع اثنتين من القراءات تُظهر زيادة أكبر من 50% فوق القيمة الدنيا (أدنى نقطة لمستضد البروستاتا النوعي)، ومستوى مستضد البروستاتا النوعي النهائي أعلى من 2 نانوغرام/مل
2. التطور الإشعاعي: ظهور آفتين أو أكثر جديدتين على فحص العظام، أو تضخم الأنسجة الرخوة كما هو محدد بمعايير RECIST القياسية (مجموعة من القواعد المستخدمة لقياس استجابة الورم للعلاج)

نقاط نهاية الدراسة: ما الذي يقيسه الباحثون

إن نقطة النهاية الأولية — النتيجة الرئيسية التي تحدد ما إذا كانت التجربة ناجحة — هي الوقت حتى تطور المرض (تطور مقاومة الإخصاء) بعد بدء العلاج بحرمان الأندروجين أو العلاج بمضادات الأندروجين.

نقاط النهاية الثانوية هي:

1. الوفيات النوعية لسرطان البروستاتا والبقاء على قيد الحياة بشكل عام
2. التغير في كوليسترول المصل أثناء التدخل ودوره في التنبؤ بالوقت حتى نكس المرض في ذراع الدواء الوهمي
3. حدوث سمات ورمية ضارة (تنبئ بمقاومة الإخصاء) في الحمض النووي الخالي من الخلايا المنتشر — شظايا من الحمض النووي للورم تُطرح في مجرى الدم
4. التغيرات في سكر الدم الصيامي أثناء العلاج بحرمان الأندروجين
5. حدوث أحداث قلبية وعائية أثناء العلاج بحرمان الأندروجين
6. جودة الحياة أثناء العلاج بحرمان الأندروجين

عينات الدم المخزنة والاختبارات الجينية

التجربة ليست مجرد تجربة دوائية؛ بل تتضمن أيضًا مكونًا للعلوم الانتقالية. يتم جمع عينات دم كامل منفصلة (لعزل الحمض النووي الريبوزي والحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين)، والبلازما، والمصل في كل زيارة كل 6 أشهر وتخزينها للتحليل المستقبلي.

ستخضع هذه العينات إلى:

• علم الدهون: تحديد شامل للدهون في المصل يعتمد على قياس الطيف الكتلي والرنين المغناطيسي النووي (NMR) — الملف الكامل للدهون في الدم. يتجاوز هذا اختبارات الكوليسترول القياسية لفحص العديد من جزيئات الدهون الفردية في وقت واحد.
• التسلسل الجينومي: تسلسل الحمض النووي الريبوزي والجينوم الكامل للبحث عن الطفرات والتعديلات الجينية التي تتنبأ بنكس المرض والنقيلة. يسمي البروتوكول على وجه التحديد جينات مثل BRCA1/2، وERG، وMYC، وTP53، وATM، وPTEN، ومتغيرات الوصل AR. AR تعني مستقبل الأندروجين — البروتين الموجود على خلايا البروستاتا الذي ترتبط به الأندروجينات، مما يدفع النمو. متغيرات الوصل هي نسخ غير طبيعية من المستقبل يمكن أن تدفع المقاومة حتى مع انخفاض مستويات الهرمون.
• علامات نقص الأكسجة: قياسات لظروف انخفاض الأكسجين داخل الورم، والتي تدفع السلوك العدواني.

بالنسبة للمشاركين الذين يعانون من نقائل مؤكدة في العظام أو الأنسجة الرخوة، يتم قياس كمية الحمض النووي الخالي من الخلايا في البلازما قبل بدء العلاج بحرمان الأندروجين ومرة أخرى عند تطور مقاومة الإخصاء. الحمض النووي الخالي من الخلايا هو حمض نووي ورمي يدور بحرية في الدم؛ يمكن أن تعكس مستوياته عبء الورم والتغيرات الجينية. في مرضى مختارين، يقوم الباحثون أيضًا بإجراء فحوصات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET، وهي تقنية تصوير تستخدم متتبعات مشعة لتصور النشاط الأيضي في الأنسجة) باستخدام متتبعين خاصين: EF5، وهو مركب مشع يرتبط بالأنسجة ناقصة الأكسجة (المحرومة من الأكسجين)، لمراقبة نقص الأكسجة؛ وFDG-PET (التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني بالفلور-18-فلوروديوكسي غلوكوز) لتقييم الاستجابات المناعية في الورم الأولي والنقائل أثناء العلاج بالأتورفاستاتين.

ستوضح هذه التحليلات دور استقلاب الدهون أثناء العلاج بحرمان الأندروجين وقد توفر أدوات جديدة للتنبؤ بتطور المرض والسيطرة عليه.

حجم العينة: لماذا 400 رجل؟

لم يتم اختيار الرقم 400 بشكل عشوائي. إنه يأتي من حساب قوة إحصائية دقيق يعتمد على بيانات سابقة.

في دراسة أترابية أجراها هارشمان وزملاؤه، بين الرجال الذين بدأوا العلاج بحرمان الأندروجين، تطور 58% من مستخدمي الستاتينات إلى مقاومة الإخصاء خلال متابعة وسيطها 5.8 سنوات، مقارنة بـ 75% من غير المستخدمين. بعبارات بسيطة، هذا يعني أن حوالي 58 من كل 100 مستخدم للستاتينات شهدوا أن سرطانهم أصبح مقاومًا خلال تلك الفترة الزمنية، مقابل 75 من كل 100 غير مستخدم.

باستخدام تلك النسب المئوية، مع العتبات الإحصائية القياسية لألفا المحددة عند 0.05 (خطر 5% المقبول لنتيجة إيجابية كاذبة) وبيتا عند 0.20، فإن قوة التجربة تبلغ 80% (مما يعني فرصة 80% لاكتشاف التأثير إذا كان موجودًا حقًا). حجم عينة يبلغ 400 رجل كافٍ لاكتشاف نسبة مخاطر (HR) تبلغ 0.65 — أي انخفاض نسبي بنسبة 35% في خطر التقدم في أي نقطة زمنية معينة لمجموعة الأتورفاستاتين. يفترض الحساب أيضًا معدل تسرب بنسبة 10% في كل ذراع من ذراعي الدراسة.

نسبة مخاطر تبلغ 0.65 هي حجم تأثير ذو معنى. هذا يعني أنه في أي لحظة أثناء المتابعة، سيكون لدى الرجل الذي يتناول الأتورفاستاتين فرصة أقل بنسبة 35% للتقدم إلى مقاومة الإخصاء مقارنة بالرجل الذي يتناول الدواء الوهمي. باستخدام بيانات هارشمان كسياق: إذا تقدم 75% من مرضى الدواء الوهمي، فإن تقدم ما يقرب من 49% من مرضى الأتورفاستاتين سيمثل هذا الحجم من الفائدة. البرنامج المستخدم في الحساب كان "PS—Power and sample size،" الإصدار 3.1.2.

لوضع الجداول الزمنية المتوقعة في منظورها الصحيح: يُفترض أن يكون الوسيط الزمني حتى تطور المرض 12-15 شهرًا للمرضى المصابين بمرض نقيلي جديد، و33 شهرًا للمرضى الذين عولجوا من نكس بعد علاج موضعي. وهذا يعني أن التجربة ستحتاج إلى سنوات عديدة من المتابعة قبل توفر النتائج النهائية.

الأخلاقيات ومشاركة البيانات

تمت الموافقة على الدراسة من قبل لجان الأخلاقيات الإقليمية في منطقة مستشفى بيركانما (المركز العلمي، تامبيري، فنلندا، رقم الموافقة R18065M) ومستشفى جامعة تارتو في إستونيا (رقم الموافقة 319/T-6).

يقرأ كل مشارك ويوقع نموذج الموافقة المستنيرة قبل الدخول في الدراسة. الموافقة المستنيرة في هذا السياق تعني أن المريض يُعطى معلومات واضحة وبلغة مبسطة عن التجربة — الغرض منها، وإجراءاتها، ومخاطرها، وفوائدها — ويوافق طوعًا على المشاركة قبل بدء أي إجراء خاص بالدراسة.

تُجمع البيانات وتُدار باستخدام REDCap، وهي منصة آمنة لالتقاط البيانات إلكترونيًا مستضافة في جامعة تامبيري. يقتصر الوصول على الباحثين الرئيسيين، وممرضي الدراسة، والباحثين المشاركين المسجلين في كل موقع. تسجل قاعدة البيانات نتائج المختبر، والأعراض، ونتائج التصوير، وجميع القرارات السريرية بما في ذلك استخدام العلاج الكيميائي أو أدوية أخرى إلى جانب العلاج بحرمان الأندروجين. تراقب الدراسة الالتزام عن طريق عد الكبسولات وتسجل بشكل منهجي الآثار الضارة والأعراض الموحية بالنقائل في كل زيارة.

بعد نشر نتائج نقطة النهاية الأولية، التزم الباحثون بإتاحة البيانات الوصفية الموجزة مجهولة الهوية والكود الإحصائي بشكل مفتوح. لن يتم تضمين أي معلومات يمكن أن تحدد هوية المشارك. التجربة مسجلة في سجلين عامين — Clinicaltrials.gov (NCT04026230) وسجل Eudra-CT الأوروبي (2016-004774-17) — وهي ممارسة معيارية للتجارب السريرية لتعزيز الشفافية.

الرجال الذين تظهر لديهم آثار جانبية لا يمكن تحملها قد يتوقفون عن تناول دواء الدراسة لكنهم يبقون في التجربة للمتابعة. وبالمثل، المرضى الذين يبدأ أطباؤهم السريريون العلاج بالستاتينات أثناء التجربة يُسحبون من دواء الدراسة لكنهم يبقون في التحليل. تعكس خيارات التصميم هذه مبدأ نية العلاج، الذي يحافظ على سلامة التوزيع العشوائي ويتجنب التحيز في تقدير التأثير الحقيقي للتدخل.

قيود الدراسة

يعترف مؤلفو الدراسة صراحة بعدة قيود في بروتوكولهم المنشور:

بطء التوظيف: كعامل محدد، فقط أقلية من حالات سرطان البروستاتا تكون متقدمة بما يكفي للتأهل. نسبة كبيرة من المشاركين المحتملين غير مؤهلين لأنهم يستخدمون الستاتينات بالفعل. ونتيجة لذلك، سيستغرق تسجيل الدراسة عدة سنوات. بدأت التجربة التسجيل في يوليو 2019 وكانت لا تزال قيد التوظيف عندما نُشر البروتوكول في أبريل 2022.

قابلية تعميم النتائج على السكان: نظرًا لاستبعاد الرجال الذين يتناولون الستاتينات بالفعل، ستتكون مجموعة التجربة من رجال لم يسبق لهم استخدام الستاتينات. قد لا تنطبق النتائج على الرجال الذين يتناولون الستاتينات بالفعل عند بدء العلاج بحرمان الأندروجين.

قرارات مفتوحة التسمية بعد تطور المرض: بعد تطور مقاومة الإخصاء، قد يستمر المرضى في علاجهم المخصص، لكن القرارات المتعلقة بعلاج السرطان اللاحق (مثل العلاج الكيميائي أو أبيراتيرون) يتخذها الأطباء على أساس كل حالة على حدة. يضيف هذا تباينًا واقعيًا يمكن أن يؤثر على تحليلات البقاء على قيد الحياة.

حجم التأثير المقدر: يعتمد حساب القوة الإحصائية على بيانات رصدية، ويمكن أن تتضخم تقديرات الدراسات الرصدية بسبب العوامل المربكة — الاختلافات بين مستخدمي الستاتينات وغير المستخدمين التي لا علاقة لها بالستاتين نفسه (على سبيل المثال، قد يزور مستخدمو الستاتينات الأطباء في كثير من الأحيان). قد يتبين أن التأثير الحقيقي أصغر من نسبة المخاطر البالغة 0.65 المستخدمة في الحساب. إذا كان التأثير الحقيقي أضعف، فقد لا تكون تجربة تضم 400 مشارك قوية إحصائيًا بما يكفي لاكتشافه. وعلى العكس من ذلك، إذا كان التأثير حقيقيًا، فسيظهر بوضوح.

لا يقوض أي من هذه القيود الغرض من التجربة. إنها تعكس ببساطة واقع إجراء دراسة صارمة في هذه الفئة من المرضى.

ما الذي يعنيه هذا للمرضى الآن

هذه التجربة هي بروتوكول دراسة، وليست نتيجة. لا توجد نتائج متاحة بعد، ولا يمكن استخلاص أي استنتاجات حول ما إذا كان أتورفاستاتين يؤخر بالفعل تطور سرطان البروستاتا. ما يقدمه هذا البروتوكول هو خارطة طريق واضحة ومفصلة للإجابة على سؤال ظل يتراكم لسنوات عبر الدراسات المختبرية والرصدية والسريرية الصغيرة.

البيولوجيا معقولة، وهناك سلسلة قوية من الأدلة تربط استقلاب الكوليسترول بنمو سرطان البروستاتا ومقاومة العلاج. تشير الدراسات الرصدية السابقة إلى أن استخدام الستاتينات يرتبط بانخفاض يقارب 30% في الوفيات النوعية بسرطان البروستاتا وبإطالة فعالية العلاج بحرمان الأندروجين لمدة 8-10 أشهر. لكن الارتباط ليس سببية، ويمكن أن تكون البيانات الرصدية مضللة. الطريقة الوحيدة لإثبات أن الستاتينات تساعد حقًا هي من خلال تجربة معشاة ذات شواهد مثل هذه — المعيار الذهبي للأدلة السريرية.

بالنسبة لمرضى سرطان البروستاتا اليوم، فإن الخلاصات العملية هي:

• دواء الدراسة هو جرعة ستاتين عالية الشدة (80 ملغ أتورفاستاتين يوميًا)، وهي جرعة موصوفة بالفعل على نطاق واسع ولها ملف أمان راسخ عند مراقبتها بشكل صحيح.
• تراقب التجربة صراحة إنزيمات العضلات (الكرياتين كيناز)، وإنزيمات الكبد (ALT)، وجلوكوز الدم في كل زيارة، مما يعكس المراقبة القياسية لسلامة الستاتينات. يعاني المرضى الذين يتناولون الستاتينات أحيانًا من آلام في العضلات؛ الآثار الجانبية الخطيرة مثل انحلال الربيدات (انهيار عضلي شديد) أو إصابة الكبد نادرة.
• يجب على المرضى الذين يخضعون حاليًا للعلاج بحرمان الأندروجين والمهتمين بإدارة الكوليسترول مناقشة ذلك مع طبيب الأورام أو طبيب المسالك البولية. تنطبق الإرشادات الخاصة بالحد من مخاطر القلب والأوعية الدموية على مرضى سرطان البروستاتا تمامًا كما تنطبق على أي شخص آخر.
• تُجرى هذه التجربة في فنلندا والدنمارك وإستونيا والنرويج. قد يرغب المرضى المؤهلون في تلك البلدان — وهم الرجال المصابون بسرطان البروستاتا النقيلي أو الناكس عالي الخطورة والذين سيبدؤون علاجًا طويل الأمد بحرمان الأندروجين ولا يتناولون الستاتينات بالفعل — في سؤال طبيب المسالك البولية الخاص بهم عما إذا كانت المشاركة ممكنة في مركزهم. جهة الاتصال العامة للدراسة هي مستشفى جامعة تامبيري في فنلندا (تيمو مورتولا، دكتور في الطب، دكتوراه).
• ستستغرق النتائج عدة سنوات. بدأ التسجيل في يوليو 2019، وتستمر المتابعة المخطط لها حتى تطور المرض أو الوفاة أو مرور 10 سنوات. سيتم رفع التعمية بعد الوصول إلى الهدف المتمثل في 400 مشارك ومتابعة جميعهم لمدة لا تقل عن 12 شهرًا.

الرسالة الأوسع مطمئنة. يبحث المجتمع العلمي بنشاط عن أدوات آمنة وغير مكلفة ومتاحة على نطاق واسع لإطالة فعالية علاجات سرطان البروستاتا الحالية. سيكون دواء مثل أتورفاستاتين، الذي يتناوله بالفعل ملايين الأشخاص حول العالم لصحة القلب، إضافة جذابة بشكل خاص إذا ثبتت فعاليته — ليس بديلاً عن العلاج بحرمان الأندروجين، بل علاجًا مرافقًا محتملاً.

حتى صدور النتائج، يجب على المرضى والأطباء الاستمرار في اتخاذ قرارات العلاج بناءً على العلاجات المثبتة والإرشادات المعمول بها لإدارة الكوليسترول ومخاطر القلب والأوعية الدموية. هذه التجربة تستحق المتابعة، للإجابة التي قد تقدمها وللمنهجية الدقيقة التي تُظهرها.

الأسئلة الشائعة

من يمكنه الانضمام إلى هذه التجربة السريرية؟

الرجال المصابون بسرطان البروستاتا النقيلي أو سرطان البروستاتا الناكس عالي الخطورة والذين هم على وشك بدء العلاج الهرموني طويل الأمد (العلاج بحرمان الأندروجين) مؤهلون. يجب ألا يكونوا قد استخدموا الستاتينات خلال 6 أشهر قبل الانضمام. قد تؤثر الحالات الصحية والأدوية الأخرى أيضًا على الأهلية، لذا يجب على المرضى سؤال طبيب المسالك البولية الخاص بهم.

ما هي مقاومة الإخصاء ولماذا هي مهمة؟

تعني مقاومة الإخصاء أن سرطان البروستاتا يتوقف عن الاستجابة للعلاج الهرموني ويبدأ في النمو حتى عندما تكون مستويات هرمون التستوستيرون منخفضة جدًا. بمجرد حدوث ذلك، يحتاج الأطباء إلى التحول إلى علاجات أخرى. قد يؤدي تأخير هذه النقطة إلى إطالة السيطرة الجيدة على المرض وربما البقاء على قيد الحياة، وهو ما تهدف التجربة إلى اختباره.

ما العلاج الذي يتلقاه المشاركون في هذه التجربة؟

يتم توزيع المشاركين عشوائيًا لتناول إما 80 ملغ من أتورفاستاتين يوميًا أو حبة دواء وهمي متطابقة الشكل. لا يعرف المريض ولا الباحثون أيهما يتلقونه حتى يتم رفع التعمية عن الدراسة. يستمر العلاج حتى تطور مقاومة الإخصاء أو الوفاة أو بحد أقصى 10 سنوات.

ما هي الآثار الجانبية أو المخاطر الرئيسية لأتورفاستاتين؟

أتورفاستاتين هو دواء كوليسترول مستخدم على نطاق واسع وله آثار جانبية معروفة. يعاني بعض المرضى من آلام في العضلات؛ الآثار الجانبية الخطيرة مثل الانهيار العضلي الشديد (انحلال الربيدات) أو إصابة الكبد نادرة. تراقب التجربة إنزيمات العضلات وإنزيمات الكبد وجلوكوز الدم في كل زيارة كل 6 أشهر للتحقق من وجود مشاكل.

كم ستستمر التجربة ومتى ستعرف النتائج؟

بدأ التسجيل في يوليو 2019 وكان لا يزال مستمرًا في أبريل 2022. تتم متابعة كل مشارك لمدة 12 شهرًا على الأقل بعد تسجيل آخر مريض، مع استمرار المتابعة حتى مقاومة الإخصاء أو الوفاة أو 10 سنوات. ستستغرق النتائج النهائية عدة سنوات لتصبح متاحة.

إذا ظهرت آثار جانبية لدى أحد المشاركين، فهل يمكنه التوقف عن تناول دواء الدراسة؟

نعم. إذا عانى أحد المشاركين من آثار جانبية لا يمكن تحملها، وفقًا لتقديره أو تقدير طبيبه، يتم إيقاف دواء الدراسة. ومع ذلك، يبقى المشارك في التجربة ويستمر في المتابعة. ولا تزال بياناته تُحلل في مجموعة العلاج الأصلية الخاصة به وفقًا لمبدأ نية العلاج.

ما الذي تقيسه التجربة لتحديد ما إذا كان أتورفاستاتين يعمل؟

المقياس الرئيسي هو الوقت حتى مقاومة الإخصاء، والتي تُعرف بارتفاعات مستضد البروستاتا النوعي أو آفات جديدة في التصوير. تشمل النتائج الثانوية الوفاة الخاصة بسرطان البروستاتا، والبقاء على قيد الحياة بشكل عام، والتغيرات في مستويات الكوليسترول، وسكر الدم، وجودة الحياة، والأحداث القلبية الوعائية. يجمع الباحثون أيضًا عينات دم للتحليلات الجينية والدهنية.

هل يجب أن أحصل على رأي طبي ثانٍ حول تناول أتورفاستاتين للمساعدة في منع سرطان البروستاتا لدي من أن يصبح مقاومًا للعلاج الهرموني؟

من المعقول طلب رأي طبي ثانٍ قبل إضافة أي دواء جديد إلى العلاج الهرموني القياسي لسرطان البروستاتا المتقدم. لا توجد نتائج تجارب تُظهر حتى الآن أن أتورفاستاتين يؤخر مقاومة الإخصاء. تربط البيانات القائمة على الملاحظة بين استخدام الستاتينات وانخفاض خطر الوفاة بسرطان البروستاتا بنسبة 30% وتمديد فعالية العلاج الهرموني لمدة 8-10 أشهر، لكن هذه النتائج ليست دليلًا قاطعًا. تختبر هذه التجربة المعشاة مباشرةً أتورفاستاتين 80 ملغ مقابل الدواء الوهمي. يمكن للرأي الطبي الثاني أن يوضح ما إذا كنت تستوفي معايير الأهلية للتجربة وما إذا كانت إدارة الدهون تتناسب مع خطة علاجك الشاملة. توفر Diagnostic Detectives Network آراء خبيرة ثانية مستقلة.

معلومات المصدر

Original article title: clinical study testing impact of atorvastatin on prostate cancer progression

Authors: Aino Siltari, Jarno Riikonen, Juha Koskimäki, Tomi Pakarainen, Otto Ettala, Peter Boström, Heikki Seikkula, Andres Kotsar, Teuvo Tammela, Mika Helminen, Paavo V. Raittinen, Terho Lehtimäki, Mikkel Fode, Peter Østergren, Michael Borre, Antti Rannikko, Timo Marttila, Arto Salonen, Hanna Ronkainen, Sven Löffeler, and Teemu J. Murtola

Publication: BMJ Open, 2022, volume 12, issue 4, article e050264. Published online 29 April 2022. DOI: 10.1136/bmjopen-2021-050264

Trial registrations: Clinicaltrials.gov NCT04026230; Eudra-CT: 2016-004774-17; protocol code ESTO2

تستند هذه المقالة الموجهة للمرضى إلى أبحاث خاضعة لمراجعة الأقران. وهي مخصصة للأغراض التعليمية ولا تُعد نصيحة طبية. يجب على المرضى استشارة مقدمي الرعاية الصحية بشأن أي أسئلة تتعلق بعلاجهم.