Un nouvel essai clinique demande : un médicament contre le cholestérol peut-il aider à ralentir le cancer de la prostate ?

Table des matières

• Points clés
• Pourquoi cette recherche est importante
• Comprendre le cancer de la prostate et l'hormonothérapie
• Le problème : la résistance à la castration
• Les preuves reliant le cholestérol et les statines au cancer de la prostate
• Ce que cet essai vise à prouver
• Conception de l'étude et méthodes
• Qui peut participer
• Mesures et calendrier de suivi
• Objectifs de l'étude : ce que les chercheurs mesurent
• Échantillons de sang stockés et tests génétiques
• Taille de l'échantillon : pourquoi 400 hommes ?
• Éthique et partage des données
• Limites de l'étude
• Ce que cela signifie pour les patients aujourd'hui
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Cet essai de phase III attribue au hasard 400 hommes à un traitement quotidien par 80 mg d'atorvastatine ou à un placebo, afin de déterminer si cela retarde l'apparition d'une résistance à la castration pendant le traitement hormonal.
• La résistance à la castration survient lorsque le cancer de la prostate progresse malgré des taux très faibles de testostérone ; elle se produit généralement dans les 12 à 15 mois suivant le début de l'ablation hormonale (ADT) chez les hommes atteints d'une maladie métastatique.
• Des études observationnelles associent la prise de statines à un risque de décès par cancer de la prostate réduit d'environ 30 % et à une réponse au traitement hormonal prolongée de 8 à 10 mois, mais des preuves issues d'essais randomisés font défaut.
• L'essai recrute des hommes débutant un traitement par ADT à long terme pour un cancer de la prostate métastatique ou récurrent à haut risque, qui n'ont pas récemment utilisé de statines ; les critères d'exclusion incluent les problèmes rénaux ou hépatiques.
• Aucun résultat n'est encore disponible ; le recrutement a débuté en juillet 2019 et le suivi se poursuit jusqu'à la progression de la maladie, au décès ou pendant 10 ans, les conclusions devant attendre une publication future.

Pourquoi cette recherche est importante

Le cancer de la prostate (PCa) est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes finlandais. Il représente un fardeau majeur pour la santé publique, causant environ 900 décès par cancer chaque année en Finlande uniquement. Les coûts annuels de cette maladie sont estimés à 180 millions d'euros.

Tous les cancers de la prostate ne sont pas mortels. Cependant, seulement environ 10 % à 20 % des tumeurs prostatiques finissent par se propager à d'autres parties du corps (un processus appelé métastase) et atteindre un stade fatal. Pour les hommes dont le cancer progresse, le traitement standard est l'ablation hormonale (ADT), un traitement hormonal qui réduit les hormones mâles du corps, dont les cellules cancéreuses de la prostate ont besoin pour se développer.

La question explorée par cet essai est simple mais potentiellement puissante : si le cholestérol aide le cancer de la prostate à croître et à résister au traitement, un médicament hypolipémiant appelé atorvastatine pourrait-il prolonger la durée du traitement hormonal standard ?

Comprendre le cancer de la prostate et le traitement hormonal

Les cellules cancéreuses de la prostate sont sensibles aux androgènes (hormones mâles telles que la testostérone). C'est la raison pour laquelle le traitement hormonal est efficace contre cette maladie. L'ablation hormonale (ADT, traitement qui réduit les niveaux d'androgènes) bloque ou supprime ces hormones, affamant ainsi les cellules cancéreuses et ralentissant leur croissance.

L'ADT est utilisée dans deux situations courantes. Les hommes diagnostiqués avec un cancer de la prostate métastatique (cancer qui s'est déjà propagé au-delà de la prostate) commencent généralement l'ADT comme traitement principal. Les hommes ayant reçu un traitement localisé (tel que la chirurgie ou la radiothérapie) mais qui présentent ultérieurement une réciduve biochimique — une augmentation de l'antigène spécifique de la prostate (PSA, une protéine produite par la prostate servant de marqueur de l'activité cancéreuse) — peuvent également débuter l'ADT comme traitement secondaire. Le PSA est un outil de surveillance clé : des niveaux élevés suggèrent que le cancer est actif et en croissance.

Il y a une nuance. Aussi efficace soit l'ADT initialement, la plupart des cancers avancés de la prostate finissent par trouver un moyen de contourner ce traitement. Le cancer s'adapte, change et reprend sa croissance même lorsque les niveaux de testostérone sont extrêmement faibles. C'est ce que l'on appelle la résistance à la castration.

Le problème : la résistance à la castration

La résistance à la castration est un moment charnière dans la prise en charge du cancer de la prostate. Elle est définie cliniquement comme le point à partir duquel le cancer de la prostate ne répond plus au traitement par ADT. Une fois cela survenu, les médecins doivent passer à d'autres thérapies, souvent plus agressives.

Le calendrier de la résistance à la castration est bien documenté mais inquiétant. Pour les patients qui débutent l'ADT pour un cancer de la prostate métastatique, le délai médian avant la résistance à la castration est de 12 à 15 mois. Le délai médian jusqu'au décès est de 45 mois dans ce groupe. Pour les hommes qui débutent l'ADT parce que leur cancer a récidivé après un traitement primaire, les chiffres sont meilleurs mais restent sérieux : un délai médian de survie sans échec de 33 mois et un délai médian de 70 mois jusqu'au décès.

Retarder la résistance à la castration de quelques mois seulement pourrait prolonger significativement à la fois la période de bon contrôle de la maladie et la survie globale. C'est précisément ce que tente de faire le nouvel essai.

Les preuves reliant le cholestérol et les statines au cancer de la prostate

L'idée selon laquelle le cholestérol est important pour le cancer de la prostate est soutenue par un corpus croissant de recherches.

Preuves de laboratoire : Des études en biologie fondamentale ont démontré que le cholestérol est important pour la croissance des cellules du cancer de la prostate. Les cellules cancéreuses augmentent leur production interne de lipides (graisses), et cet accroissement de l'accumulation lipidique les aide à survivre dans des conditions pauvres en oxygène (hypoxie) au sein de la tumeur — comme mentionné dans le protocole initial. Ces modifications lipidiques aident également les cellules cancéreuses à échapper à la réponse immunitaire de l'hôte. De manière cruciale, les travaux de laboratoire suggèrent que l'augmentation de la production interne de cholestérol est au cœur du développement de la résistance à la castration elle-même.

Le cholestérol comme facteur de risque : Le cholestérol sanguin est probablement un facteur de risque pour le pronostic du cancer de la prostate. Les hommes souffrant d'hypercholestérolémie (taux élevé de cholestérol dans le sang) présentent un risque significativement accru de récidive de la maladie après le traitement primaire. Le métabolisme des lipides — la manière dont l'organisme produit et utilise le cholestérol et d'autres graisses — émerge comme un nouvel acteur dans la progression du cancer de la prostate.

L'un des mécanismes clés est que le cholestérol sert de matière première (précurseur) à la production d'androgènes à l'intérieur même des cellules cancéreuses. La production intracellulaire d'androgènes est une voie centrale par laquelle les cellules du cancer de la prostate surmontent la thérapie anti-androgénique (TAA). La voie du mévalonate, qui synthétise le cholestérol, est également très active dans les cellules du cancer de la prostate, et elle produit non seulement du cholestérol mais aussi des protéines isoprénoïdes qui régulent la croissance cellulaire. Les statines bloquent cette voie.

Preuves observationnelles chez les patients : L'utilisation de médicaments statines hypolipémiants a été associée à un risque plus faible de récidive et de progression du cancer de la prostate. Les utilisateurs de statines ont un risque 30 % inférieur de mourir du cancer de la prostate par rapport aux non-utilisateurs. Ces résultats proviennent d'études observationnelles, et non d'essais randomisés.

L'utilisation de statines a également été signalée comme prolongeant l'efficacité de la TAA d'environ 8 à 10 mois. De plus, les données observationnelles suggèrent que les statines sont associées à une réponse prolongée à l'abiratéron et à l'enzalutamide, deux nouveaux médicaments ciblant la signalisation androgénique, utilisés une fois la résistance à la castration déjà développée.

Preuves randomisées jusqu'à présent : Les statines n'ont pas été démontrées comme affectant la mortalité due au cancer de la prostate dans les grands essais de prévention cardiovasculaire qui les ont testées. Cependant, dans ces essais, les patients atteints de cancer étaient souvent exclus entièrement. Un essai clinique randomisé qui s'est concentré spécifiquement sur les patients atteints de cancer de la prostate a trouvé que 80 mg d'atorvastatine par jour, pris pendant au moins 21 jours, réduisaient l'activité de prolifération tumorale par rapport au placebo. Des résultats similaires ont été observés après un traitement par fluvastatine, bien que cette étude n'était ni randomisée ni contrôlée.

Malgré toutes ces preuves favorables, aucun essai randomisé contre placebo n'a encore testé si les statines peuvent véritablement retarder la résistance à la castration chez les hommes sous TAA. Une analyse post-hoc récente (une réanalyse d'un essai initialement conçu pour un autre objectif) d'un essai clinique randomisé a suggéré que l'utilisation de statines était associée à une mortalité globale et spécifique au cancer de la prostate plus faibles chez les hommes recevant une TAA. Mais les auteurs de ce protocole insistent sur le fait qu'un essai spécifiquement conçu est le seul moyen de répondre correctement à la question, ce qui est exactement ce que cette étude fait.

Ce que cet essai vise à prouver

L'objectif principal de cet essai randomisé en double aveugle contre placebo de phase III est de déterminer si l'atorvastatine, par rapport au placebo, retarde la progression du cancer de la prostate — spécifiquement le développement de la résistance à la castration — chez les hommes recevant une TAA pour un cancer de la prostate métastatique ou récurrent.

Les objectifs secondaires sont larges :

• Tester si l'atorvastatine réduit la mortalité spécifique au cancer de la prostate ou la survie globale par rapport au placebo
• Déterminer si les changements des taux lipidiques sanguins (cholestérol) pendant la TAA prédisent la récidive de la maladie
• Voir si les paramètres lipidiques sériques révèlent l'apparition de traits génétiques tumoraux défavorables qui prédisent la résistance à la castration

Conception et méthodes de l'étude

L'essai est une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle contre placebo de phase III. « En double aveugle » signifie que ni le patient, ni les infirmières de l'étude, ni les chercheurs ne savent si le patient reçoit le médicament actif ou le placebo jusqu'à la fin de l'étude. Cette conception prévient les biais.

L'étude recrutera un total de 400 hommes dans les services d'urologie collaborateurs :

• Hôpitaux universitaires et hôpitaux centraux en Finlande
• Hôpital universitaire de Herlev au Danemark
• Hôpital universitaire de Tartu en Estonie
• Trust des hôpitaux de Vestfold en Norvège

Les hommes éligibles sont ceux qui s'apprêtent à débuter une ADT de longue durée, soit comme premier traitement d'un cancer de la prostate métastatique de novo (cancer présent au moment du diagnostic et déjà disséminé), soit comme traitement d'une récidive après une thérapie locale (par exemple, chirurgie ou radiothérapie). Les participants peuvent présenter une maladie M0 à haut risque (cancer qui ne s'est pas encore disséminé aux sites distaux mais qui présente des caractéristiques de haut risque) ou un stade M1 (cancer qui s'est disséminé). La principale exigence est simplement que l'ADT de longue durée soit débutée.

Les hommes sont randomisés selon un ratio de 1:1 — 200 reçoivent de l'atorvastatine et 200 reçoivent un placebo. Ceux du bras actif prennent 80 mg d'atorvastatine par jour, une dose établie à haute intensité. Les capsules de placebo sont identiques en apparence aux capsules d'atorvastatine.

La randomisation est effectuée sans blocage ni autres restrictions. Seul le coordinateur national de l'étude dans chaque pays peut voir à quel bras d'étude un participant a été assigné. Tous les autres — tous les chercheurs, les infirmières de l'étude et les patients — restent en aveugle jusqu'à la fermeture de la base de données de l'essai.

Le traitement se poursuit jusqu'à ce que l'une des trois situations suivantes se produise : le patient développe une résistance à la castration, décède ou atteint 10 ans de traitement. Les visites de suivi sont programmées à intervalles de 6 mois, conformément aux pratiques cliniques courantes.

Il est important de noter que les participants qui développent une résistance à la castration ont la possibilité de poursuivre leur traitement d'étude assigné (atorvastatine ou placebo) de manière non aveugle après l'objectif principal, afin d'observer les effets sur la survie globale. Cela repose sur des preuves antérieures reliant les statines à une survie spécifique au cancer plus longue.

Certains détails pratiques méritent d'être notés. Si un homme commence une statine pendant l'étude pour des raisons cliniques (par exemple, si son propre médecin en prescrit une pour la prévention des maladies cardiaques), le médicament de l'étude est arrêté pour ce participant — mais le suivi se poursuit, et le participant est toujours inclus dans l'analyse finale selon le principe de l'intention de traiter. Cela signifie que le patient est analysé dans le groupe auquel il a été initialement randomisé, indépendamment du fait qu'il ait effectivement continué à prendre le médicament de l'étude, préservant ainsi l'intégrité scientifique de la randomisation.

Si un participant éprouve des effets secondaires intolérables, comme jugé par lui-même ou son médecin, le médicament de l'étude est arrêté ; ces hommes sont également analysés selon le principe de l'intention de traiter. Les participants qui interrompent le suivi ou s'écartent du protocole pour quelque raison que ce soit se voient offrir la possibilité de rester ou de revenir au suivi, là encore pour soutenir les analyses selon l'intention de traiter.

La levée de l'aveugle — le moment où les attributions de traitement sont révélées — n'a lieu qu'après que la cible de recrutement a été atteinte et que chaque participant a été suivi pendant au moins 12 mois.

Toutes les décisions cliniques, à l'exception du médicament d'étude lui-même (par exemple, s'il faut ajouter une chimiothérapie précoce, de l'abiratéroné ou d'autres médicaments à l'ADT), restent du ressort du médecin traitant. Ces décisions sont autorisées et simplement enregistrées dans la base de données électronique de l'essai.

Qui peut participer

Les critères d'inclusion sont spécifiques. Les hommes doivent avoir :

• Un adénocarcinome métastatique de la prostate confirmé par examen anatomopathologique, ou un cancer de la prostate récurrent à haut risque de stade M0
• Une ADT ou une thérapie anti-androgénique initiée il y a au plus 3 mois avant le recrutement (au moment de leur inscription, ils peuvent déjà suivre un traitement depuis une courte période)
• La volonté de participer et le consentement éclairé signé

Les critères d'exclusion reflètent la sécurité et la pureté scientifique. Les hommes ne peuvent pas participer s'ils :

• Utilisent des statines régulièrement au moment du recrutement ou dans les 6 mois précédant celui-ci (sinon l'essai ne pourrait pas mesurer proprement l'effet du médicament)
• Ont déjà subi des effets indésirables pendant un traitement par statine
• Présentent une hypercholestérolémie familiale (une condition génétique causant un cholestérol très élevé) ou un taux total de cholestérol très élevé de 9,3 mmol/L ou plus
• Ont une insuffisance rénale cliniquement significative (créatinine sérique supérieure à 170 µmol/L)
• Ont une insuffisance hépatique cliniquement significative (alanine aminotransférase sérique, ou ALT, plus de deux fois la limite supérieure de la normale — l'ALT est une enzyme hépatique qui augmente lorsque le foie est endommagé)
• Prenez des médicaments qui peuvent interagir dangereusement avec les statines, y compris le millepertuis, les inhibiteurs de protéase du VIH, la ciclosporine (un médicament immunosuppresseur), les antibiotiques macrolides, l'acide fusidique (un antibiotique), la phénytoïne, la carbamazépine (des médicaments anti-épileptiques), le dronédarone (un médicament pour le rythme cardiaque) ou des médicaments antifongiques oraux

Une limite notée dès le départ par les auteurs de l'étude : comme seule une minorité des cas de cancer de la prostate sont avancés, et qu'une grande partie des participants potentiels prennent déjà des statines pour des raisons cardiovasculaires, l'inscription prendra plusieurs années — l'étude a débuté en juillet 2019 et recrutait encore au moment de la publication.

Calendrier des mesures et du suivi

À chaque visite semestrielle, les éléments suivants sont mesurés, comme détaillé dans le calendrier du protocole :

• PSA sérique (ng/mL) — le marqueur clé de l'activité cancéreuse
• Taux lipidiques (mmol/L), y compris le cholestérol total, la lipoprotéine de haute densité (HDL, « bon cholestérol »), la lipoprotéine de basse densité (LDL, « mauvais cholestérol ») et les triglycérides (un autre type de graisse sanguine)
• Phosphatase alcaline (U/L) — une enzyme qui augmente lorsque le cancer s'est propagé aux os
• Créatinine (µmol/L) — une mesure de la fonction rénale
• Glycémie à jeun (mmol/L) — pour suivre l'effet du médicament et de la castration androgénique (ADT) sur la glycémie
• Créatine kinase sérique (U/L) — une enzyme musculaire surveillée car les statines provoquent rarement des lésions musculaires
• Alanine aminotransférase (U/L) — une enzyme hépatique vérifiée car les statines affectent rarement le foie

L'observance est activement surveillée. À chaque visite, les patients rapportent les capsules restantes de leur approvisionnement des six derniers mois, et les infirmières les comptent. Le compte est enregistré dans la base de données de l'essai.

Le participant est également interrogé sur les symptômes suggérant une métastase et sur tout effet indésirable qu'il pourrait subir.

La qualité de vie est évaluée une fois par an à l'aide d'un questionnaire validé appelé WHOQOL-BREF, un outil standard développé par l'Organisation mondiale de la Santé pour mesurer le bien-être dans les domaines physique, psychologique, social et environnemental.

Le suivi se poursuit jusqu'à la résistance à la castration, l'abandon, le décès ou un maximum de 10 ans.

La définition de la résistance à la castration utilisée dans cet essai est stricte et suit les normes internationales. Elle est définie comme l'une des conditions suivantes alors que la testostérone sérique est à un niveau castrateur (inférieur à 50 ng/mL ou 1,7 nmol/L) :

1. Progression du PSA : trois augmentations consécutives du PSA mesurées à au moins une semaine d'intervalle, dont deux lectures montrent une augmentation supérieure à 50 % par rapport au nadir (le point le plus bas du PSA), et un niveau final de PSA supérieur à 2 ng/mL
2. Progression radiologique : l'apparition de deux lésions ou plus nouvelles sur une scintigraphie osseuse, ou une augmentation des tissus mous telle que définie par les critères RECIST standards (un ensemble de règles utilisé pour mesurer la réponse tumorale au traitement)

Critères d'évaluation de l'étude : ce que les chercheurs mesurent

Le critère principal — le résultat principal qui détermine si l'essai est un succès — est le délai avant la progression de la maladie (développement d'une résistance à la castration) après le début du traitement par ADT ou anti-androgènes.

Les critères de jugement secondaires sont :

1. Mortalité spécifique au cancer de la prostate et survie globale
2. Évolution du cholestérol sérique pendant l'intervention et son rôle dans la prédiction du délai de récidive de la maladie dans le groupe placebo
3. Apparition de caractéristiques tumorales agressives (prédictrices de la résistance à la castration) dans l'ADN tumoral circulant libre — fragments d'ADN tumoral rejetés dans la circulation sanguine
4. Évolution de la glycémie à jeun pendant la thérapie androgénique (ADT)
5. Apparition d'événements cardiovasculaires pendant la thérapie androgénique (ADT)
6. Qualité de vie pendant la thérapie androgénique (ADT)

Prélèvements sanguins stockés et tests génétiques

Cet essai n'est pas seulement un essai médicamenteux ; il comprend également une composante de science translationnelle. Des échantillons séparés de sang total (pour l'isolement de l'ARN et de l'ADN), de plasma et de sérum sont prélevés à chaque visite semestrielle et stockés pour des analyses futures.

Ces échantillons subiront :

• Lipidomique : détermination par spectrométrie de masse et résonance magnétique nucléaire (RMN) du lipidome sérique — le profil complet des graisses dans le sang. Cette approche va au-delà des tests standard de cholestérol pour examiner simultanément de nombreuses molécules lipidiques individuelles.
• Séquençage génomique : séquençage de l'ARN et du génome entier afin de rechercher des mutations et des modifications génétiques prédictives de la récidive de la maladie et des métastases. Le protocole nomme spécifiquement des gènes tels que BRCA1/2, ERG, MYC, TP53, ATM, PTEN, ainsi que les variants d'épissage du récepteur aux androgènes (AR). AR signifie récepteur aux androgènes — la protéine présente sur les cellules prostatiques à laquelle se lient les androgènes pour stimuler la croissance. Les variants d'épissage sont des versions anormales du récepteur qui peuvent entraîner une résistance même à de faibles niveaux hormonaux.
• Marqueurs d'hypoxie : mesures des conditions de faible teneur en oxygène au sein de la tumeur, qui favorisent un comportement agressif.

Pour les participants présentant des métastases osseuses ou des tissus mous confirmées, la quantité d'ADN libre dans le plasma est mesurée avant le début de la thérapie androgénique (ADT) et à nouveau lorsque la résistance à la castration se développe. L'ADN libre est l'ADN tumoral circulant librement dans le sang ; ses niveaux peuvent refléter la charge tumorale et les changements génétiques. Chez certains patients sélectionnés, les chercheurs réalisent également des tomographies par émission de positons (TEP, une technique d'imagerie utilisant des traceurs radioactifs pour visualiser l'activité métabolique dans les tissus) avec deux traceurs spéciaux : EF5, un composé radioactif qui se lie aux tissus hypoxiques (appauvris en oxygène), pour surveiller l'hypoxie ; et la TEP-FDG (tomographie par émission de positons au fluorodésoxyglucose au fluor-18) pour évaluer les réponses immunitaires dans la tumeur primitive et les métastases pendant le traitement par atorvastatine.

Ces analyses clarifieront le rôle du métabolisme lipidique pendant la thérapie androgénique (ADT) et pourraient fournir de nouveaux outils pour prédire et contrôler la progression de la maladie.

Taille de l'échantillon : Pourquoi 400 hommes ?

Le nombre 400 n'a pas été choisi au hasard. Il découle d'un calcul rigoureux de la puissance statistique basé sur des données antérieures.

Dans une étude de cohorte menée par Harshman et ses collègues, parmi les hommes commençant une thérapie androgénique (ADT), 58 % des utilisateurs de statines sont passés à la résistance à la castration au cours d'un suivi médian de 5,8 ans, contre 75 % des non-utilisateurs. En termes simples, cela signifie qu'environ 58 utilisateurs de statines sur 100 ont vu leur cancer devenir résistant dans cette période, contre 75 non-utilisateurs sur 100.

En utilisant ces pourcentages, avec des seuils statistiques standards d'alpha fixés à 0,05 (le risque de 5 % accepté pour un résultat faux positif) et de bêta à 0,20, l'essai est conçu avec une puissance de 80 % (c'est-à-dire une chance de 80 % de détecter l'effet s'il existe réellement). Une taille d'échantillon de 400 hommes est suffisante pour détecter un rapport de risques (HR) de 0,65 — c'est-à-dire une réduction relative de 35 % du risque de progression à tout moment donné dans le groupe atorvastatine. Le calcul suppose également un taux d'abandon de 10 % dans chaque bras de l'étude.

Un HR de 0,65 représente une taille d'effet significative. Cela signifie qu'à tout moment donné du suivi, un homme sous atorvastatine aurait 35 % moins de risques d'être passé à la résistance à la castration qu'un homme sous placebo. En utilisant les données de Harshman comme contexte : si 75 % des patients du groupe placebo progressent, environ 49 % des patients sous atorvastatine qui progresseraient représenteraient cette ampleur de bénéfice. Le logiciel utilisé pour le calcul était « PS—Power and sample size », V.3.1.2.

Pour remettre les délais prévus en perspective : le délai médian jusqu'à la progression est estimé à 12–15 mois pour les patients atteints de maladie métastatique de novo, et à 33 mois pour les patients traités pour une récidive après une thérapie localisée. Cela signifie que l'essai nécessitera plusieurs années de suivi avant que les résultats finaux ne soient disponibles.

Éthique et partage des données

L'étude a été approuvée par les Comités d'éthique régionaux du district hospitalier de Pirkanmaa (Centre scientifique, Tampere, Finlande, numéro d'approbation R18065M) et de l'hôpital universitaire de Tartu en Estonie (numéro d'approbation 319/T-6).

Chaque participant lit et signe un formulaire de consentement éclairé avant de participer à l'étude. Le consentement éclairé, dans ce contexte, signifie que le patient reçoit des informations claires et rédigées dans un langage simple concernant l'essai — son objectif, les procédures, les risques et les avantages — et accepte volontairement d'y participer avant qu'une quelconque procédure spécifique à l'étude ne commence.

Les données sont collectées et gérées à l'aide de REDCap, une plateforme sécurisée de collecte de données électroniques hébergée à l'université de Tampere. L'accès est restreint aux investigateurs principaux, aux infirmières d'étude et aux co-investigateurs enregistrés dans chaque site. La base de données enregistre les résultats de laboratoire, les symptômes, les résultats d'imagerie et toutes les décisions cliniques, y compris l'utilisation de chimiothérapie ou d'autres médicaments en plus de la thérapie androgénique adjuvante (ADT). L'étude surveille l'observance par le comptage des capsules et enregistre systématiquement les effets indésirables et les symptômes suggérant des métastases à chaque visite.

Après la publication des résultats de l'objectif principal, les investigateurs se sont engagés à rendre accessibles ouvertement les métadonnées résumées anonymisées et le code statistique. Aucune information permettant d'identifier un participant ne sera incluse. L'essai est enregistré dans deux registres publics — Clinicaltrials.gov (NCT04026230) et le registre européen Eudra-CT (2016-004774-17) — ce qui constitue une pratique standard pour les essais cliniques afin de promouvoir la transparence.

Les hommes qui développent des effets secondaires intolérables peuvent arrêter le médicament de l'étude mais restent dans l'essai pour le suivi. De même, les patients dont les médecins traitants initient un traitement par statine pendant l'essai sont retirés du médicament de l'étude mais conservés dans l'analyse. Ces choix de conception reflètent le principe de l'intention de traiter, qui maintient la randomisation intacte et évite les biais dans l'estimation de l'effet réel de l'intervention.

Limites de l'étude

Les auteurs de l'étude reconnaissent ouvertement plusieurs limites dans leur protocole publié :

Recrutement lent : En tant que facteur limitant, seule une minorité des cas de cancer de la prostate sont suffisamment avancés pour être éligibles. Une grande proportion de participants potentiels ne sont pas éligibles car ils utilisent déjà des statines. Par conséquent, l'inscription à l'étude prendra plusieurs années. L'essai a commencé le recrutement en juillet 2019 et recrutait encore lorsque le protocole a été publié en avril 2022.

Généralisabilité de la population : Parce que les hommes déjà sous statines sont exclus, la population de l'essai sera composée d'hommes naïfs vis-à-vis des statines. Les résultats peuvent ne pas s'appliquer aux hommes qui prennent déjà des statines au moment où ils commencent l'ADT.

Décisions en open-label après la progression : Après le développement d'une résistance à la castration, les patients peuvent poursuivre leur traitement assigné, mais les décisions concernant les thérapies anticancéreuses ultérieures (par exemple, chimiothérapie ou abiraterone) sont prises par les cliniciens au cas par cas. Cela ajoute une variabilité du monde réel qui pourrait influencer les analyses de survie.

Taille de l'effet estimée : Le calcul de la puissance est basé sur des données observationnelles, et les estimations observationnelles peuvent être gonflées par des facteurs de confusion — des différences entre les utilisateurs et non-utilisateurs de statines qui n'ont rien à voir avec la statine elle-même (par exemple, les utilisateurs de statines peuvent consulter des médecins plus souvent). L'effet réel pourrait s'avérer inférieur au HR de 0,65 utilisé dans le calcul. Si l'effet réel est plus faible, un essai de 400 participants pourrait ne pas avoir une puissance statistique suffisante pour le détecter. Inversement, si l'effet est réel, il se manifestera clairement.

Aucune de ces limites ne remet en cause l'objectif de l'essai. Elles reflètent simplement les réalités du déroulement d'une étude rigoureuse dans cette population de patients.

Ce que cela signifie pour les patients aujourd'hui

Cet essai est un protocole d'étude, pas des résultats. Aucun résultat n'est encore disponible, et aucune conclusion ne peut être tirée quant à savoir si l'atorvastatin retarde réellement la progression du cancer de la prostate. Ce que ce protocole offre est une feuille de route claire et détaillée pour répondre à une question qui se construit depuis des années à travers des études de laboratoire, observationnelles et cliniques de petite taille.

La biologie est plausible, et il existe une chaîne solide de preuves reliant le métabolisme du cholestérol à la croissance du cancer de la prostate et à la résistance au traitement. Des études observationnelles antérieures suggèrent que l'utilisation de statines est associée à une mortalité spécifique au cancer de la prostate environ 30 % plus faible et à une prolongation de l'efficacité de l'ADT de 8 à 10 mois. Mais la corrélation n'est pas la causalité, et les données observationnelles peuvent induire en erreur. Le seul moyen d'établir que les statines aident véritablement est par le biais d'un essai contrôlé randomisé comme celui-ci — l'étalon-or de la preuve clinique.

Pour les patients atteints de cancer de la prostate aujourd'hui, les enseignements pratiques sont :

• Le médicament de l'étude est une dose élevée d'une statine (80 mg d'atorvastatin par jour), une dose déjà largement prescrite et dont le profil de sécurité est bien établi lorsqu'elle est surveillée correctement.
• L'essai surveille explicitement les enzymes musculaires (créatine kinase), les enzymes hépatiques (ALT) et la glycémie à chaque visite, reflétant la surveillance standard de la sécurité des statines. Les patients sous statines peuvent parfois ressentir des douleurs musculaires ; les effets secondaires graves tels que la rhabdomyolyse (dégradation musculaire sévère) ou les lésions hépatiques sont rares.
• Les patients actuellement sous THA qui souhaitent gérer leur cholestérol doivent en discuter avec leur oncologue ou leur urologue. Les recommandations pour la réduction du risque cardiovasculaire s'appliquent aux patients atteints d'un cancer de la prostate tout comme à toute autre personne.
• Cet essai est mené en Finlande, au Danemark, en Estonie et en Norvège. Les patients éligibles dans ces pays — hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique ou à haut risque de récidive, débutant une THA de longue durée et ne prenant pas déjà de statines — peuvent souhaiter demander à leur urologue si une participation est possible dans leur centre. Le contact public de l'étude est l'Hôpital universitaire de Tampere en Finlande (Teemu Murtola, MD, PhD).
• Les résultats prendront plusieurs années. Le recrutement a commencé en juillet 2019, et le suivi prévu dure jusqu'à la progression, au décès ou pendant 10 ans. La levée de l'aveugle aura lieu une fois que l'objectif de 400 participants sera atteint et qu'ils auront tous été suivis pendant au moins 12 mois.

Le message global est rassurant. La communauté scientifique cherche activement des outils sûrs, peu coûteux et largement disponibles pour prolonger la durée d'efficacité des traitements existants du cancer de la prostate. Un médicament comme l'atorvastatine, déjà pris par des millions de personnes dans le monde pour la santé cardiaque, serait un ajout particulièrement attrayant s'il était prouvé efficace — non pas en remplacement de la THA, mais comme une thérapie complémentaire possible.

Jusqu'à ce que les résultats soient disponibles, les patients et les médecins doivent continuer à fonder les décisions thérapeutiques sur des traitements éprouvés et sur les recommandations établies pour la gestion du cholestérol et du risque cardiovasculaire. Cet essai est à surveiller, tant pour la réponse qu'il pourrait apporter que pour la rigueur méthodologique qu'il démontre.

Questions fréquemment posées

Qui peut participer à cet essai clinique ?

Les hommes atteints d'un cancer de la prostate métastatique ou à haut risque de récidive, sur le point de débuter une thérapie hormonale de longue durée (THA), sont éligibles. Ils ne doivent pas avoir utilisé de statines dans les 6 mois précédant leur inclusion. D'autres conditions de santé et médicaments peuvent également affecter l'éligibilité ; les patients doivent donc en demander à leur urologue.

Qu'est-ce que la résistance à la castration et pourquoi est-ce important ?

La résistance à la castration signifie que le cancer de la prostate cesse de répondre à la thérapie hormonale et commence à croître même lorsque les niveaux de testostérone sont très bas. Une fois cela survenu, les médecins doivent changer de traitement. Retarder ce moment pourrait prolonger un bon contrôle de la maladie et potentiellement la survie, ce que cet essai vise à tester.

Quel traitement les participants reçoivent-ils dans cet essai ?

Les participants sont assignés au hasard pour prendre soit 80 mg d'atorvastatine par jour, soit un comprimé placebo de même apparence. Ni le patient ni les chercheurs ne savent lequel ils reçoivent jusqu'à la levée de l'aveugle. Le traitement se poursuit jusqu'à l'apparition d'une résistance à la castration, au décès ou pendant une durée maximale de 10 ans.

Quels sont les principaux effets secondaires ou risques de l'atorvastatine ?

L'atorvastatine est un médicament hypolipémiant largement utilisé avec des effets secondaires connus. Certains patients ressentent des douleurs musculaires ; des effets secondaires graves comme une dégradation musculaire sévère (rhabdomyolyse) ou des lésions hépatiques sont rares. L'essai surveille les enzymes musculaires, les enzymes hépatiques et la glycémie à chaque visite tous les 6 mois pour détecter d'éventuels problèmes.

Combien de temps durera l'essai et quand connaîtra-t-on les résultats ?

Le recrutement a commencé en juillet 2019 et était toujours en cours en avril 2022. Chaque participant est suivi pendant au moins 12 mois après l'inclusion du dernier patient, le suivi se poursuivant jusqu'à la résistance à la castration, au décès ou pendant 10 ans. Les résultats finaux prendront plusieurs années pour être disponibles.

Si un participant développe des effets secondaires, peut-il arrêter le médicament de l'étude ?

Oui. Si un participant ressent des effets secondaires intolérables, selon son jugement ou celui de son médecin, le médicament de l'étude est arrêté. Cependant, le participant reste dans l'essai et poursuit son suivi. Ses données sont toujours analysées dans son groupe de traitement initial conformément au principe de l'intention de traiter.

Que mesure l'essai pour décider si l'atorvastatine est efficace ?

Le critère principal est le délai avant la résistance à la castration, défini par une augmentation du PSA ou de nouvelles lésions à l'imagerie. Les critères secondaires incluent le décès spécifique au cancer de la prostate, la survie globale, les changements des niveaux de cholestérol, de la glycémie, de la qualité de vie et les événements cardiovasculaires. Les chercheurs collectent également des échantillons sanguins pour des analyses génétiques et lipidiques.

Devrais-je demander un deuxième avis concernant la prise d'atorvastatine pour aider à empêcher mon cancer de la prostate de devenir résistant à l'hormonothérapie ?

Il est raisonnable de chercher un deuxième avis avant d'ajouter tout nouveau médicament à l'hormonothérapie standard pour le cancer de la prostate avancé. Aucun résultat d'essai n'a encore montré que l'atorvastatine retarde la résistance à la castration. Les données observationnelles associent l'utilisation des statines à un risque de décès par cancer de la prostate réduit de 30 % et à une prolongation de l'efficacité de l'hormonothérapie de 8 à 10 mois, mais ces résultats ne constituent pas une preuve. Cet essai randomisé teste directement l'atorvastatine à 80 mg par rapport au placebo. Un deuxième avis peut clarifier si vous remplissez les critères d'éligibilité de l'essai et si la gestion des lipides s'intègre dans votre plan de traitement global. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis indépendants d'experts.

Informations sur la source

Original article title: clinical study testing impact of atorvastatin on prostate cancer progression

Authors: Aino Siltari, Jarno Riikonen, Juha Koskimäki, Tomi Pakarainen, Otto Ettala, Peter Boström, Heikki Seikkula, Andres Kotsar, Teuvo Tammela, Mika Helminen, Paavo V. Raittinen, Terho Lehtimäki, Mikkel Fode, Peter Østergren, Michael Borre, Antti Rannikko, Timo Marttila, Arto Salonen, Hanna Ronkainen, Sven Löffeler, and Teemu J. Murtola

Publication: BMJ Open, 2022, volume 12, issue 4, article e050264. Published online 29 April 2022. DOI: 10.1136/bmjopen-2021-050264

Trial registrations: Clinicaltrials.gov NCT04026230; Eudra-CT: 2016-004774-17; protocol code ESTO2

Cet article adapté aux patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs. Il est destiné à des fins éducatives et ne constitue pas un avis médical. Les patients devraient consulter leurs fournisseurs de soins de santé pour toute question concernant leur traitement.