Schwangerschaft nach Brustkrebs: Neue Evidenz zeigt, dass sie für Frauen mit hormonrezeptorpositiver Erkrankung sicher ist

Inhaltsverzeichnis

• Kernpunkte
• Einleitung: Warum diese Forschung wichtig ist
• Studiendesign: Wie die Forschung durchgeführt wurde
• Wichtige Ergebnisse: Was die Daten gezeigt haben
• Kein Anstieg des Krebsrückfalls (krankheitsfreies Überleben)
• Besseres Gesamtüberleben bei Frauen, die schwanger wurden
• Der „gesunde Mutter-Effekt“ und andere Schutzmechanismen
• Die POSITIVE-Studie: Eine wegweisende prospektive Studie
• Die Herausforderung der Hormontherapie und Fruchtbarkeit
• Studiengrenzen: Was diese Forschung nicht beweisen konnte
• Was dies für Patientinnen und ihre Ärztinnen bedeutet
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Kernpunkte

• Eine Übersicht über 8 Studien mit 3.805 Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem frühem Brustkrebs ergab keinen Anstieg des Krebsrückfalls bei Frauen, die nach der Behandlung schwanger wurden.
• Bei 987 Patientinnen war das krankheitsfreie Überleben für Frauen, die schwanger wurden, und diejenigen, die es nicht taten, im Wesentlichen gleich, mit einer Hazard Ratio von 0,96.
• Bei 3.504 Patientinnen war das Gesamtüberleben in der Schwangerschaftsgruppe besser, was jedoch teilweise den gesunden Mutter-Effekt widerspiegeln könnte und nicht unbedingt die Schwangerschaft selbst.
• Die POSITIVE-Studie mit 518 Patientinnen fand keinen signifikanten Unterschied im brustkrebsfreien Intervall nach einer vorübergehenden Unterbrechung der endokrine Therapie zur Anbahnung einer Schwangerschaft, wobei die Nachbeobachtungszeit kurz war.

Einleitung: Warum diese Forschung wichtig ist

Brustkrebs ist die häufigste Krebsart, die bei Frauen im gebärfähigen Alter diagnostiziert wird. Dank erheblicher Verbesserungen in der Behandlung machen Patientinnen mit vorangegangener Brustkrebserkrankung nun die größte Gruppe junger Krebsüberlebender aus. Das bedeutet, dass die Nachsorge — das Helfen von Frauen, nach der Krebserkrankung gut zu leben — zu einem entscheidenden Bestandteil des Behandlungsplans geworden ist.

Für junge Frauen, die noch den Wunsch nach Kindern haben, kann die Situation zutiefst belastend sein. Krebsbehandlungen können eine prämature Ovarialinsuffizienz (POI) verursachen, was bedeutet, dass die Eierstöcke vor dem 40. Lebensjahr ihre Funktion einstellen, und sie können anderweitig die Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Dies sind potenzielle langfristige Nebenwirkungen mit erheblicher negativer Auswirkung auf das Leben nach der Krebserkrankung. Tatsächlich werden relativ wenige Frauen nach einer Brustkrebserkrankung schwanger, teilweise aufgrund dieser medizinischen Hindernisse und teilweise aus Angst.

Zusätzlich zu dieser Herausforderung bekommen Frauen in vielen Ländern ihr erstes Kind im höheren Alter als frühere Generationen. Gleichzeitig nimmt die Inzidenz von Brustkrebs bei jungen Frauen in vielen Teilen der Welt zu. Das Ergebnis ist, dass immer mehr Frauen mit Brustkrebs diagnostiziert werden, bevor sie ihre Kinderwünsche erfüllt haben. Die Besprechung des POI-Risikos und verfügbarer Optionen zur Erhaltung der Fruchtbarkeit wird nun als ein wesentlicher Bestandteil der "Onkofertilitäts"-Beratung anerkannt — der Integration der Fertilitätserhaltung in die Krebsversorgung — für jede Frau, die während ihrer gebärfähigen Jahre diagnostiziert wird.

Trotz wachsender Erkenntnisse in den letzten Jahren, dass eine Schwangerschaft nach einer Brustkrebsbehandlung — entweder natürlich oder durch Techniken zur Fertilitätserhaltung — sicher ist, bestehen weiterhin erhebliche Bedenken für eine bestimmte Patientinnengruppe: Frauen mit hormonrezeptorpositivem (HR-positivem) Brustkrebs. Dabei handelt es sich um Tumoren, die auf Östrogen oder Progesteron ansprechen. Die Bedenken sind nachvollziehbar. Erstens wird Patientinnen mit HR-positiver Erkrankung typischerweise geraten, 5 bis 10 Jahre nach der Diagnose eine endokrine Therapie (Anti-Hormon-Therapie) einzunehmen, und eine Schwangerschaft während der endokrine Therapie ist kontraindiziert. Historisch wurden Patientinnen angewiesen, die Schwangerschaft zu verschieben, bis die endokrine Therapie beendet ist, was das ohnehin schmale Fenster für die Fruchtbarkeit weiter verkleinert. Zweitens besteht aufgrund der Tatsache, dass Brustkrebs ein hormongetriebener Tumor sein kann und eine Schwangerschaft mit sehr hohen Konzentrationen weiblicher Hormone einhergeht, die Sorge, dass die Schwangerschaft das Rezidivrisiko erhöhen könnte. Drittens birgt HR-positiver Brustkrebs ein konstantes, langfristiges Rezidivrisiko — selbst nach mehr als 10 Jahren — sodass eine lange Nachbeobachtung erforderlich ist, um die Sicherheit der Schwangerschaft vollständig zu bewerten.

Diese systematische Übersicht und Metaanalyse wurde konzipiert, um aktualisierte, hochwertige Evidenz darüber bereitzustellen, ob eine Schwangerschaft nach der Behandlung von HR-positivem frühem Brustkrebs sicher ist, indem Daten aus allen verfügbaren Studien zusammengeführt wurden, die Überlebensergebnisse zwischen Frauen, die schwanger wurden, und solchen, die es nicht taten, verglichen haben.

Studiendesign: Wie die Forschung durchgeführt wurde

Die Forscher folgten den PRISMA-Richtlinien (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses), die die international anerkannten Standards für die Durchführung und Berichterstattung systematischer Übersichten darstellen. Sie führten eine umfassende Literaturrecherche in drei großen medizinischen Datenbanken — Medline, Embase und der Cochrane Library — ohne Sprach- oder Datumsbeschränkungen, bis zum 31. März 2023 durch.

Die Suchstrategie kombinierte Begriffe wie "Brusttumoren" mit "Schwangerschaft", "Schwangerschaften", "Konzeption" oder "Gestation". Relevante Artikel wurden querverlinkt, um sicherzustellen, dass keine einschlägigen Datensätze übersehen wurden. Das Studienprotokoll wurde im Voraus in der PROSPERO-Datenbank registriert (Registrierungsnummer CRD42023394232), was die Transparenz in der Forschung fördert.

Um eingeschlossen zu werden, mussten Studien bestimmte Kriterien erfüllen:

• Eine retrospektive oder prospektive Fall-Kontroll-Studie, eine Kohortenstudie oder eine klinische Studie sein
• Überlebensergebnisse von prämenopausalen Frauen mit oder ohne Schwangerschaft nach vorangegangener Diagnose eines hormonrezeptorpositiven frühen Brustkrebses vergleichen
• Informationen über eines oder mehrere interessierende Endpunkte berichten: Gesamtüberleben (OS), krankheitsfreies Überleben (DFS) oder Brustkrebsrezidive
• Genug Daten bereitstellen, um das Hazard Ratio (HR) mit 95%-Konfidenzintervallen (KI) zu schätzen — das statistische Maß für das Risiko

Studien wurden ausgeschlossen, wenn es sich um Fallberichte oder Fallserien mit weniger als 10 Patientinnen handelte, wenn sie sich mit Brustkrebs befassten, der während der Schwangerschaft oder innerhalb von 1 Jahr nach der Schwangerschaft diagnostiziert wurde, oder wenn es sich um laufende Studien ohne veröffentlichte Ergebnisse handelte.

Von einer initialen Menge von 13.816 aus den Datenbanken identifizierten Datensätzen wurden 6.020 doppelte Datensätze entfernt, sodass 7.796 Datensätze für die Prüfung übrig blieben. Nach dem Ausschluss von 7.379 Datensätzen nach Titel oder Publikationstyp (wie Abstracts und Konferenzbeiträge) wurden 417 Volltextartikel zur Beschaffung angefordert. Davon wurden 409 aus Gründen wie schwangerschaftsassoziiertem Brustkrebs (198 Studien), Schwangerschaft vor der Brustkrebsdiagnose (100 Studien), keine Daten zu hormonrezeptorpositivem Brustkrebs (78 Studien), Fallberichte oder Fallserien mit weniger als 10 Patientinnen (9 Studien), keine Überlebensdaten (9 Studien), überlappende Populationen (8 Studien) und Studien, die durch neuere Publikationen aktualisiert wurden (7 Studien), ausgeschlossen.

Letztlich erfüllten 8 Studien alle Kriterien und wurden in die finale Analyse einbezogen. Diese 8 Studien umfassten insgesamt 3.805 Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem invasivem frühem Brustkrebs. Davon hatten 1.285 eine Schwangerschaft nach ihrer Brustkrebsdiagnose, und 2.520 nicht.

Alle 8 eingeschlossenen Studien waren retrospektive Kohortenstudien — das bedeutet, dass sie in der Vergangenheit in medizinischen Unterlagen und Datenbanken zurückblickten, um die Ergebnisse von Patientinnen zu verfolgen, die schwanger wurden und solche, die es nicht taten. Dies ist ein wichtiger Punkt: Keine der Studien in der Metaanalyse waren prospektive randomisierte Studien, die als Goldstandard in der medizinischen Forschung gelten. Allerdings korrigierten alle 8 Studien für "Guarantee-Time-Bias" (garantierte Zeitverzerrung, unten erklärt), was die Zuverlässigkeit ihrer Erkenntnisse stärkt.

Zwei Forscher extrahierten unabhängig voneinander Daten aus jeder Studie, einschließlich Erstautor, Veröffentlichungsjahr, Studiendesign, Anzahl der Frauen in jeder Kohorte, Überlebensergebnisse und verwendete Matching-Kriterien zur Auswahl der Kontrollpatientinnen. Wenn mehrere Publikationen aus derselben Studienpopulation stammten, wurde nur die am aktuellsten Version einbezogen. Die Qualitätsbeurteilung und das Verzerrungsrisiko wurden mit der Newcastle-Ottawa Assessment Scale (NOS) bewertet, die bis zu 9 Punkte über drei Domänen des Verzerrungsrisikos für Fall-Kontroll- oder Kohortenstudien vergibt. Studien wurden basierend auf ihren Punktzahlen als mit niedrigem, moderatem oder hohem Verzerrungsrisiko eingestuft.

Die statistische Analyse wurde mit einem Random-Effects-Modell (die DerSimonian-und-Laird-Methode) durchgeführt, das die Variabilität zwischen den Studien berücksichtigt. Der Higgins-I²-Index wurde zur Messung der Inkonsistenz zwischen den Studien (Heterogenität) verwendet, und der Egger-Asymmetrietest diente der Bewertung des Publikationsbias — der Tendenz, positive Ergebnisse häufiger zu veröffentlichen als negative. Es wurden auch Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um zu prüfen, ob eine einzelne Studie die Gesamtergebnisse maßgeblich beeinflusste.

Wichtige Erkenntnisse: Was die Daten zeigten

Die Merkmale der 8 einbezogenen Studien variierten erheblich. Das mittlere Alter bei der Diagnose von Brustkrebs lag bei Patientinnen, die später schwanger wurden, zwischen 31,0 und 34,2 Jahren und bei denen, die nicht schwanger wurden, zwischen 32,0 und 40,0 Jahren. Die Studien stammten aus der ganzen Welt, darunter den Vereinigten Staaten, Kanada, Europa, Taiwan, Schottland und Korea.

Bemerkenswerterweise umfassten die Studien verschiedene Epochen der Krebsbehandlung. Die früheste Studie schloss Patientinnen ein, die bereits 1981 (Schottland) diagnostiziert wurden, während die neuesten Studien Patientinnen bis 2017 (Schottland) und 2015 (Vereinigte Staaten) einschlossen. Dieser lange Zeitraum bedeutet, dass die Ergebnisse reale Ergebnisse über Jahrzehnte der Behandlungsentwicklung widerspiegeln.

Die mediane Nachbeobachtungszeit lag in den Schwangerschaftskohorten zwischen 4,3 und 15,8 Jahren und in den Nicht-Schwangerschaftskohorten zwischen 3,8 und 14,7 Jahren. Dies sind relativ lange Nachbeobachtungszeiträume, was insbesondere für hormonrezeptorpositive Brustkrebsarten wichtig ist, bei denen ein anhaltendes Risiko für spätes Rezidiv bekannt ist.

Kein Anstieg des Krebsrezidivs (krankheitsfreies Überleben)

Das krankheitsfreie Überleben (DFS) bezeichnet die Zeit nach der Behandlung, in der eine Patientin ohne Anzeichen eines Rückfalls der Krebskrankheit überlebt. Drei Studien mit insgesamt 987 Patientinnen (davon 286 mit einer anschließenden Schwangerschaft) berichteten über dieses Ergebnis.

Die gepoolte Analyse ergab keinen Unterschied im DFS zwischen Patientinnen, die schwanger wurden, und denen, die nicht schwanger wurden, mit einem Hazard-Quotienten (HR) von 0,96 (95 %-KI 0,75–1,24, P = 0,781). In einfachen Worten bedeutet dies, dass Frauen, die schwanger wurden, im Wesentlichen das gleiche Risiko eines Krebsrezidivs hatten wie Frauen, die nicht schwanger wurden.

Es hilft zu verstehen, was eine Hazard Ratio bedeutet. Eine Hazard Ratio vergleicht das Risiko eines Ereignisses (wie ein Rückfall von Krebs oder Tod) zwischen zwei Gruppen im Zeitverlauf. Eine HR von 1,0 bedeutet, dass es keinen Unterschied zwischen den Gruppen gibt. Eine HR unter 1,0 bedeutet, dass das Ereignis in der ersten Gruppe weniger wahrscheinlich ist, und eine HR über 1,0 bedeutet, dass es wahrscheinlicher ist. In diesem Fall liegt die HR von 0,96 sehr nah bei 1,0, was bestätigt, dass keine schädliche Wirkung vorliegt. Das 95% Konfidenzintervall (0,75–1,24) überschreitet ebenfalls die 1,0, was darauf hindeutet, dass das Ergebnis statistisch nicht signifikant ist – konsistent mit keinem erhöhten Risiko.

Zur Beruhigung stellten die Forscher keine Heterogenität in dieser Analyse fest (I² = 0,0 %, P = 0,506), was bedeutet, dass die Ergebnisse der drei Studien sehr gut miteinander übereinstimmten. Es gab auch keine Anzeichen für einen Publikationsbias (P = 0,406), und Sensitivitätsanalysen bestätigten, dass keine einzelne Studie das Gesamtergebnis signifikant beeinflusst hatte.

Besseres Gesamtüberleben bei Frauen, die schwanger wurden

Das Gesamtüberleben (OS) — die Lebensdauer der Patientinnen, unabhängig davon, ob der Krebs zurückkehrt — wurde in sechs Studien mit insgesamt 3.504 Patientinnen berichtet, von denen 1.193 eine anschließende Schwangerschaft hatten.

Die Ergebnisse hier waren auffällig. Patientinnen in der Schwangerschaftskohotte hatten ein statistisch signifikant besseres Gesamtüberleben als diejenigen in der Nicht-Schwangerschaftskohotte, mit einem HR von 0,46 (95 %-KI 0,27–0,77, P < 0,005). Dies entspricht einer relativen Reduktion des Sterberisikos um 54 % bei Frauen, die nach ihrer Brustkrebsdiagnose schwanger wurden.

Es ist wichtig hervorzuheben, dass dies nicht bedeutet, dass die Schwangerschaft selbst Frauen länger leben lässt. Vielmehr spiegelt diese Erkenntnis, wie unten erörtert, wahrscheinlich eine Kombination aus dem „gesunden Mütter-Effekt“ (Frauen, die sich gesund genug für eine Schwangerschaft fühlen, sind im Allgemeinen gesünder) und möglicherweise der sorgfältigen medizinischen Überwachung während der Schwangerschaft wider. Die Kernaussage für Patientinnen ist jedoch klar: Eine Schwangerschaft hat das Überleben nicht geschädigt — sie kann sogar ein Marker für eine bessere allgemeine Gesundheit sein.

Im Gegensatz zur DFS-Analyse zeigte die OS-Analyse signifikante Heterogenität (I² = 69,6 %, P = 0,006), was bedeutet, dass die Ergebnisse zwischen den Studien stärker variierten. Dies ist angesichts der Unterschiede in den Studienpopulationen, Zeiträumen und Gesundheitssystemen nicht überraschend. Es gab jedoch keine Anzeichen für einen Publikationsbias (P = 0,259), und Sensitivitätsanalysen bestätigten, dass die Ergebnisse stabil waren und nicht von einer einzelnen Studie abhingen.

Ein Blick auf die einzelnen Studien bietet hilfreiche Kontextinformationen. In den sechs Studien, die das OS berichteten:

• Valentini et al. 2013 (Kanada, USA, Europa, Asien; Patientinnen diagnostiziert 1985–2010): 21 Frauen mit Schwangerschaft vs. 66 ohne; Bewertung der 15-Jahres-Überlebensrate; hohes Verzerrungsrisiko
• Lambertini et al. 2018 (Europa; Patientinnen vor 2007 diagnostiziert): 194 vs. 492; mediane Zeit von der Diagnose zur Schwangerschaft 4,7 Jahre; Nachbeobachtung 9,6 Jahre; niedriges Verzerrungsrisiko
• Chuang et al. 2020 (Taiwan; 2002–2014): 87 vs. 311; mediane Zeit bis zur Schwangerschaft 3,31 Jahre; Nachbeobachtung 4,3 vs. 3,8 Jahre; moderates Verzerrungsrisiko
• Rauh-Hain et al. 2022 (USA; 2000–2015): 240 vs. 273; mediane Zeit bis zur Schwangerschaft 2,72 Jahre; Nachbeobachtung 9,3 Jahre; moderates Verzerrungsrisiko
• Anderson et al. 2022 (Schottland; 1981–2017): 102 vs. 612; medianes Zeitintervall bis zur Schwangerschaft 4,1 Jahre; Nachbeobachtung 15,8 vs. 14,7 Jahre; niedriges Verzerrungsrisiko
• Bae et al. 2022 (Korea; 2004–2014): 549 vs. 557; medianes Zeitintervall bis zur Schwangerschaft 3,3 Jahre; Nachbeobachtung 8,2 Jahre; hohes Verzerrungsrisiko

Die beiden anderen eingeschlossenen Studien — Nye et al. 2017 (USA; 2000–2010; 32 vs. 29 Patientinnen; Bewertung des krankheitsfreien Überlebens [DFS]; moderates Verzerrungsrisiko) und Lambertini et al. 2020 (global; 2000–2012; 60 vs. 180 Patientinnen; Bewertung von DFS und Schwangerschaftsergebnissen; niedriges Verzerrungsrisiko) — trugen zur DFS-Analyse bei.

Der „Healthy-Mother-Effekt“ und andere Schutzmechanismen

Ein kritisches Problem in jeder Forschung zu Schwangerschaften nach Krebs ist das sogenannte „Healthy-Mother-Effekt“. Die Idee ist einfach, aber wichtig: Frauen, die sich gesund genug fühlen, um eine Schwangerschaft anzustreben und tatsächlich schwanger werden, sind insgesamt oft gesünder als Frauen, die dies nicht tun. Frauen mit einer schlechteren Prognose oder aggressiverer Erkrankung werden weniger wahrscheinlich versuchen, schwanger zu werden, und diese natürliche Selektion kann den Eindruck erwecken, als sei eine Schwangerschaft günstiger, als sie es tatsächlich ist.

Dieser Effekt war ein Hauptgrund dafür, dass frühere Studien zur Schwangerschaft nach Brustkrebs skeptisch betrachtet wurden. Im Laufe der Jahre haben Forscher jedoch statistische Methoden entwickelt, um diese Verzerrung auszugleichen. Ein wichtiger Ansatz besteht darin, den Guarantee-Time-Bias zu korrigieren — das Phänomen, das entsteht, wenn eine Frau lange genug nach der Diagnose überleben muss, um schwanger zu werden. Vergleicht man einfach Frauen, die schließlich schwanger wurden, mit solchen, die es nicht taten, hat die Gruppe der Schwangeren einen eingebauten „Vorsprung“, weil sie bereits lange genug überlebt haben, um schwanger zu werden. Analysen, die dies nicht berücksichtigen, begünstigen die Schwangerschaftsgruppe unangemessen.

Alle 8 in dieser Metaanalyse eingeschlossenen Studien korrigierten explizit für den Guarantee-Time-Bias, was die Gesamtschlussfolgerung erheblich stärkt, dass eine Schwangerschaft nach hormonrezeptorpositivem Brustkrebs sicher ist. Das bessere Gesamtüberleben in der Schwangerschaftsgruppe kann immer noch teilweise den Healthy-Mother-Effekt widerspiegeln, selbst nach statistischer Anpassung, aber der entscheidende Punkt ist, dass die Schwangerschaft nicht mit einer Verschlechterung des Überlebens verbunden war.

Die POSITIVE-Studie: Eine wegweisende prospektive Studie

Die Ergebnisse dieser Metaanalyse stimmen mit den Ergebnissen einer bahnbrechenden prospektiven klinischen Studie namens POSITIVE (Pregnancy Outcome and Safety of Interrupting Therapy for Women with Endocrine Responsive Breast Cancer; ClinicalTrials.gov-Identifikationsnummer NCT02308085) überein. Diese Studie, die erstmals 2023 berichtet wurde, testete, ob es für Frauen mit hormonrezeptorpositivem frühem Brustkrebs sicher ist, ihre adjuvante endokrine Therapie vorübergehend zu unterbrechen, um eine Schwangerschaft anzustreben.

Die POSITIVE-Studie rekrutierte 518 Patientinnen unter 42 Jahren mit hormonrezeptorpositivem frühem Brustkrebs. Die Patientinnen hatten vor dem Versuch einer Schwangerschaft mindestens 18–30 Monate adjuvante endokrine Therapie erhalten. Erste Ergebnisse zeigten, dass das brustkrebsfreie Intervall (BCFI) — die Zeit bis zu einem beliebigen Brustkreignis — sich nicht signifikant von der einer Kontrollgruppe von Patientinnen der SOFT- und TEXT-Studien unterschied (HR 0,81, 95 %-KI 0,57–1,15).

Die Inzidenz von Brustkreignissen nach 3 Jahren betrug in der Gruppe mit Therapieunterbrechung 8,9 % (95 %-KI 6,3 % bis 11,6 %), im Vergleich zu 9,2 % (95 %-KI 7,6 % bis 10,8 %) in der Kontrollkohorte. Diese Zahlen sind nahezu identisch und bieten starke prospektive Unterstützung für die Sicherheit des Versuchs einer Schwangerschaft nach vorübergehender Unterbrechung der endokrine Therapie.

Allerdings hat die POSITIVE-Studie zwei wichtige Einschränkungen, die diese Metaanalyse hilft zu adressieren. Erstens rekrutierte die Studie hauptsächlich Frauen mit Stadium I oder II der Erkrankung — nur 6 % hatten Stadium III — daher könnten ihre Ergebnisse nicht gleichermaßen auf alle Patientinnen zutreffen. Zweitens ist die mediane Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten relativ kurz, was eine erhebliche Einschränkung beim hormonrezeptorpositiven Brustkrebs darstellt, bei dem späte Rezidive auch noch nach 10 oder mehr Jahren ab Diagnose auftreten können. Im Gegensatz dazu hatten die Studien in dieser Metaanalyse mediane Nachbeobachtungszeiten von 4,3 bis 15,8 Jahren in der Schwangerschaftskohorte, wodurch zumindest einige späte Rezidive erfasst werden konnten.

Die Herausforderung der Hormontherapie und der Fruchtbarkeit

Einer der komplexesten Aspekte der Fertilitätsberatung für Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs ist das Management der adjuvanten endokrine Therapie. Diese Therapie — typischerweise Tamoxifen, ein Aromatasehemmer oder Tamoxifen kombiniert mit einem Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten (GnRHa) — wird für 5 bis 10 Jahre empfohlen, um das Rezidivrisiko zu senken. Eine Schwangerschaft während der endokrine Therapie ist kontraindiziert, da diese Medikamente Risiken für das sich entwickelnde Baby bergen und die von ihnen geschaffene hormonelle Umgebung nicht mit einer gesunden Schwangerschaft vereinbar ist.

Nur etwa die Hälfte der eingeschlossenen Studien berichtete über Details zur Anwendung der adjuvanten endokrine Therapie, und nur drei gaben die Art der verwendeten Behandlung an. In zwei Studien erhielten alle Patientinnen unter endokrine Therapie allein Tamoxifen. In einer dritten Studie (Lambertini et al. 2020) erhielten in der Schwangerschaftskohorte 28,9 % der Patientinnen allein Tamoxifen, 57,7 % Tamoxifen kombiniert mit einem GnRHa und 7,7 % einen GnRHa kombiniert mit einem Aromatasehemmer.

Die Dauer der adjuvanten endokrine Therapie wurde in zwei Studien berichtet, und in beiden war sie in der Schwangerschaftskohorte signifikant kürzer als in der Nicht-Schwangerschaftskohorte — 50 vs. 60 Monate (P < 0,001) in einer Studie und 20,9 vs. 42,3 Monate (P = 0,008) in der anderen. Dies ist klinisch sinnvoll: Frauen, die schwanger werden wollten, unterbrachen oder beendeten verständlicherweise ihre endokrine Therapie früher, um ihr Fruchtbarkeitsfenster zu maximieren. In einer Studie, die diese Informationen berichtete (Lambertini et al. 2020), betrug das mediane Zeitintervall von der Brustkrebsdiagnose bis zur darauffolgenden Schwangerschaft 6,3 Jahre.

Historisch gesehen wurden Patientinnen mit Brustkrebs, die schwanger werden wollten, beraten, mindestens 2 Jahre ab Diagnose zu warten. Diese Empfehlung stammte aus älteren Beobachtungsstudien, die zeigten, dass das Rezidivrisiko in den ersten 2 Jahren nach der Diagnose am höchsten ist und dass dies auch die Zeit ist, die zur Erholung von einer chemotherapieinduzierten Ovarialtoxizität benötigt wird. Für Patientinnen mit hormonrezeptorpositiver Erkrankung ging der traditionelle Rat noch weiter: Warten Sie, bis die adjuvante endokrine Therapie abgeschlossen ist, wodurch die Schwangerschaft effektiv um mindestens 5 Jahre verzögert wird. Diese Ratschläge basierten auf dem Fehlen von Daten zur Sicherheit einer vorübergehenden Behandlungsunterbrechung zum Versuch einer Schwangerschaft sowie auf den bekannten Vorteilen der endokrine Therapie, insbesondere für Patientinnen mit höherem Risiko, die möglicherweise auch eine Ovarialfunktionsunterdrückung über 5 Jahre erhalten.

Die Ergebnisse dieser Metaanalyse zusammen mit der POSITIVE-Studie unterstützen einen Wandel in diesem Beratungsansatz. Frauen, die nach hormonrezeptorpositivem Brustkrebs eine Schwangerschaft wünschen, können vernünftigerweise versichert werden, dass dies offenbar keinen nachteiligen Einfluss auf ihre Krebsprognose hat.

Einschränkungen der Studie: Was diese Forschung nicht beweisen konnte

Obwohl diese Metaanalyse die umfassendsten Erkenntnisse zu diesem Thema bis heute liefert, gibt es Einschränkungen, die wichtig zu verstehen sind:

• Alle eingeschlossenen Studien waren retrospektive Kohortenstudien. In die Metaanalyse selbst wurden keine randomisierten kontrollierten Studien einbezogen. Retrospektive Studien können unbeobachtete Störfaktoren aufweisen — Unterschiede zwischen den Gruppen, die die Ergebnisse beeinflussen könnten und nicht vollständig berücksichtigt wurden.
• Signifikante Heterogenität in der Gesamtüberlebensanalyse. Der I²-Wert von 69,6 % deutet auf eine erhebliche Variation zwischen den Studien bei den Ergebnissen zum Gesamtüberleben hin. Diese Heterogenität könnte aus Unterschieden in den Patientengruppen, Behandlungsansätzen in verschiedenen Ländern und Zeiträumen sowie Studiendesigns resultieren.
• Der »gesunde-Mutter-Effekt« kann nicht vollständig ausgeschlossen werden. Selbst bei statistischen Korrekturen für den Garantiezeit-Bias sind Frauen, die nach einer Krebserkrankung schwanger werden, möglicherweise von Natur aus gesünder als diejenigen, die dies nicht tun. Dies könnte teilweise die verbesserte Gesamtüberlebensrate in der Schwangerschaftsgruppe erklären.
• Unvollständige Daten zur endokrine Therapie. Nur die Hälfte der Studien berichtete über Details zur Anwendung der endokrine Therapie, und nur zwei gaben deren Dauer an. Es ist bemerkenswert, dass die Schwangerschaftskohorten eine signifikant kürzere Exposition gegenüber der endokrine Therapie aufwiesen, da dies Fragen aufwirft, ob sich die Ergebnisse ändern könnten, wenn die Hormontherapie vorzeitig unterbrochen wird.
• Begrenzte Daten zur Tumorbiologie. In zwei Studien wurden die biologischen Merkmale des Brustkrebses nicht berichtet; stattdessen wurde der Tumorsubtyp aus der Anwendung der adjuvante endokrine Therapie abgeleitet. Dies könnte zu Fehlklassifizierungen führen.
• Kurze Nachbeobachtungszeit in einigen Studien. Während die mediane Nachbeobachtungszeit in der Schwangerschaftskohorte in der längsten Studie bis zu 15,8 Jahre betrug, hatten einige Studien eine kürzere Nachbeobachtungszeit, was spätes Rezidiv typisch für HR-positive Erkrankungen übersehen könnte.
• Keine Daten zu Methoden der Fertilitätserhaltung. Die Metaanalyse analysierte die Ergebnisse für Frauen, die durch assistierte Reproduktionstechnologien versus natürliche Empfängnis schwanger wurden, nicht getrennt.

Was bedeutet dies für Patientinnen und ihre Ärzte?

Was sollte eine junge Frau mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs, die sich einen Babywunsch erfüllt sehen möchte, aus dieser Forschung mitnehmen? Die Botschaft ist wirklich ermutigend und spiegelt einen bedeutenden Wandel im medizinischen Denken wider.

Hier sind die wichtigsten Erkenntnisse:

1. Schwangerschaft scheint nach hormonrezeptorpositivem Brustkrebs sicher zu sein. Die Metaanalyse fand kein erhöhtes Rezidivrisiko (DFS HR 0,96, P = 0,781) und keinen Nachteil für das Gesamtüberleben (OS HR 0,46, P < 0,005) bei Frauen, die nach der Behandlung schwanger wurden.
2. Die Beratung sollte individualisiert sein. Die Entscheidung, eine Schwangerschaft nach Brustkrebs anzustreben, sollte gemeinsam zwischen der Patientin und ihrem Onkologieteam getroffen werden, unter Berücksichtigung der spezifischen Merkmale ihres Krebses, ihres Alters, ihrer vorherigen Behandlungen sowie ihrer persönlichen Werte und Präferenzen.
3. Der Zeitpunkt ist entscheidend. Während der aktiven endokrine Therapie ist eine Schwangerschaft kontraindiziert. Die POSITIVE-Studie unterstützt die Option, die endokrine Therapie nach mindestens 18–30 Monaten Behandlung vorübergehend zu unterbrechen, um unter enger medizinischer Aufsicht eine Schwangerschaft zu versuchen, wobei ihre Ergebnisse noch früh sind (median Nachbeobachtungszeit 41 Monate).
4. Multidisziplinäre Versorgung ist unerlässlich. Die Fertilitätsberatung sollte Onkologen, Fertilitätsspezialisten und Experten für maternal-fetale Medizin umfassen, die zusammenarbeiten. Dies stellt sicher, dass sowohl die Krebsversorgung als auch die reproduktiven Ziele optimal berücksichtigt werden.
5. Frauen sollten nicht pauschal von einer Schwangerschaft abgeraten werden. Die Autoren weisen darauf hin, dass viele Patientinnen trotz wachsender Evidenz zur Sicherheit weiterhin geraten wird, keine Empfängnis zu versuchen. Diese Metaanalyse liefert stärkere Daten, um eine ausgewogenere, patientenzentrierte Diskussion zu unterstützen.

Es ist auch wichtig, die emotionale Dimension anzuerkennen. Für viele junge Frauen ist Fruchtbarkeit nicht nur ein medizinisches Thema — sie ist tief mit der Identität, Hoffnungen für die Zukunft und der Genesung vom Trauma des Krebses verbunden. Eine Krebsdiagnose im gebärfähigen Alter kann sich wie ein doppelter Verlust anfühlen: der Verlust der Gesundheit und das potenzielle Verlieren der Fähigkeit, eine Familie zu haben. Forschung wie diese hilft, Optionen und Hoffnung wiederherzustellen.

Letztendlich trägt diese Metaanalyse von 3.805 Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem frühem Brustkrebs zur wachsenden Evidenz bei, dass eine Schwangerschaft nach Brustkrebs als sicher betrachtet werden kann. Obwohl sie nicht beweist, dass die Schwangerschaft das Überleben verbessert — und der gesunde-Mutter-Effekt wahrscheinlich zu den besseren Überlebensraten in der Schwangerschaftsgruppe beiträgt — bietet sie starke Beruhigung, dass die Schwangerschaft die Ergebnisse nicht verschlechtert. Für junge Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs, die Mütter werden möchten, ist die Botschaft dieser Forschung hoffnungsvoll: Ihre Träume von einer Familie müssen nicht aufgegeben werden.

Häufig gestellte Fragen

Ich habe hormonrezeptorpositiven Brustkrebs. Ist es sicher, nach der Behandlung schwanger zu werden?

Eine Überprüfung von 8 Studien mit 3.805 Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem frühem Brustkrebs fand kein erhöhtes Krebsrezidivrisiko unter Frauen, die danach schwanger wurden. Das krankheitsfreie Überleben war im Wesentlichen das gleiche wie bei Frauen, die nicht schwanger wurden. Das Gesamtüberleben war in der Schwangerschaftsgruppe besser, obwohl dies teilweise den gesunden-Mutter-Effekt widerspiegeln mag.

Was bedeutet ein Hazard Ratio von 0,96 für das krankheitsfreie Überleben?

Ein Hazard Ratio vergleicht das Risiko eines Ereignisses, wie zum Beispiel eines Krebsrezidivs, zwischen zwei Gruppen im Zeitverlauf. Ein Wert von 1,0 bedeutet keinen Unterschied. In dieser Analyse von 987 Patientinnen lag das Hazard Ratio für das krankheitsfreie Überleben bei 0,96, also sehr nahe an 1,0. Das bedeutet, dass Frauen, die schwanger wurden, im Wesentlichen das gleiche Rezidivrisiko hatten wie diejenigen, die es nicht taten.

Verbessert eine Schwangerschaft nach Brustkrebs mein Überleben?

In dieser Analyse von 3.504 Patientinnen hatten Frauen, die schwanger wurden, ein besseres Gesamtüberleben mit einem Hazard Ratio von 0,46. Das bedeutet jedoch nicht, dass die Schwangerschaft selbst dazu führt, dass Frauen länger leben. Es spiegelt wahrscheinlich den „Healthy Mother Effect“ wider: Frauen, die schwanger werden können, sind im Allgemeinen gesünder, und möglicherweise spielt auch eine engmaschigere medizinische Überwachung während der Schwangerschaft eine Rolle.

Kann ich die Hormontherapie unterbrechen, um zu versuchen, schwanger zu werden?

Eine Schwangerschaft während einer endokrine Therapie ist kontraindiziert. Die POSITIVE-Studie rekrutierte 518 Patientinnen unter 42 Jahren mit hormonrezeptorpositivem frühem Brustkrebs, die mindestens 18 bis 30 Monate lang eine endokrine Therapie erhalten hatten und diese dann unterbrachen, um eine Schwangerschaft zu versuchen. Erste Ergebnisse zeigten keinen signifikanten Unterschied im brustkrebsfreies Intervall im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, wobei die Nachbeobachtungszeit jedoch kurz war.

Wie lange nach der Diagnose wurden die Frauen in diesen Studien schwanger?

Der Zeitpunkt variierte über die 8 Studien hinweg. Die mediane Zeit von der Diagnose bis zur Schwangerschaft lag zwischen etwa 2,7 und 6,3 Jahren. Historisch wurde Patientinnen geraten, mindestens 2 Jahre zu warten, und Frauen mit hormonrezeptorpositiver Erkrankung wurden oft angewiesen, bis zum Abschluss von 5 bis 10 Jahren endokrine Therapie zu warten. Diese Forschung unterstützt einen Wandel in dieser Beratung.

Was sind die Einschränkungen dieser Forschung zur Schwangerschaft nach Brustkrebs?

Alle 8 einbezogenen Studien waren retrospektiv, sodass unbeobachtete Unterschiede zwischen den Gruppen bestehen könnten. Die Analyse des Gesamtüberlebens zeigte eine signifikante Variation zwischen den Studien. Einige Studien hatten eine kurze Nachbeobachtungszeit, was spätes Rezidive, die typisch für hormonrezeptorpositive Erkrankungen sind, möglicherweise übersehen lässt. Daten zur endokrine Therapie und zu Techniken der Fertilitätserhaltung waren unvollständig, und der „Healthy Mother Effect“ kann nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Ich habe hormonrezeptorpositiven Brustkrebs und möchte ein Baby — wann sollte ich eine zweite Meinung zur Schwangerschaft nach der Behandlung einholen?

Eine zweite Meinung ist sinnvoll, wenn Sie die Schwangerschaft gegen den Zeitpunkt der endokrine Therapie abwägen. Pooled Daten von 3.805 Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem frühem Brustkrebs zeigten keinen Anstieg des Rezidivs (Hazard Ratio 0,96) und kein schlechteres Gesamtüberleben bei Frauen, die danach schwanger wurden. Die POSITIVE-Studie unterstützt das vorübergehende Unterbrechen der endokrine Therapie nach 18–30 Monaten, um unter enger Aufsicht eine Schwangerschaft zu versuchen. Da Zeitpunkt, Tumoreigenschaften und vorherige Behandlungen variieren, kann eine unabhängige Überprüfung helfen zu bestätigen, ob diese Option zu Ihrer Situation passt. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Safety of pregnancy after breast cancer in young women with hormone receptor-positive disease

Authors: L. Arecco, E. Blondeaux, M. Bruzzone, M.M. Latocca, E. Mariamidze, S. Begijanashvili, E. Sokolovic, G. Gentile, G. Scavone, S. Ottonello, A. Boutros, I. Vaz-Luis, C. Saura, R.A. Anderson, I. Demeestere, H.A. Azim Jr, E. de Azambuja, F.A. Peccatori, L. Del Mastro, A.H. Partridge, & M. Lambertini

Journal: ESMO Open, Volume 8, Issue 6, 2023 (article 102031)

Publication date: Available online 23 October 2023

DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.102031

Study registration: PROSPERO number CRD42023394232

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung. Die ursprüngliche Studie wurde als Open-Access-Artikel unter der CC BY-NC-ND-Lizenz von der European Society for Medical Oncology veröffentlicht. Patientinnen, die Fragen zur Schwangerschaft nach Brustkrebs haben, sollten ihr Onkologie- und Fertilitätsversorgungsteam für eine personalisierte medizinische Beratung konsultieren.