目录
- 要点
- 引言：为何这项研究至关重要
- 研究方法：研究是如何进行的
- 主要发现：数据揭示了什么
- 癌症复发风险未增加（无病生存期）
- 怀孕女性的总生存期更好
- “健康母亲效应”及其他保障措施
- POSITIVE试验：一项具有里程碑意义的前瞻性研究
- 激素治疗与生育力的挑战
- 研究局限性：这项研究无法证明的内容
- 这对患者及其医生意味着什么
- 常见问题解答
- 来源信息
要点
- 对3,805名激素受体阳性早期乳腺癌患者的8项研究综述发现，治疗后怀孕的女性癌症复发风险并未增加。
- 在987名患者中，怀孕与未怀孕女性的无病生存期基本相同，风险比为0.96。
- 在3,504名患者中，怀孕组的总生存期更好，但这可能部分反映了健康母亲效应，而非怀孕本身所致。
- 对518名患者进行的POSITIVE试验发现，在暂时中断内分泌治疗以尝试怀孕后，无乳腺癌间期没有显著差异，尽管随访时间较短。
引言：这项研究为何重要
乳腺癌是育龄女性中最常见的癌症类型。得益于治疗的重大进步，曾患乳腺癌的患者现在构成了年轻发病癌症幸存者中最大的群体。这意味着生存期管理——帮助女性在癌症之后过上良好的生活——已成为护理计划中至关重要的一部分。
对于仍希望拥有孩子的年轻女性来说，这种情况可能会带来极大的压力。抗癌治疗可能导致早发性卵巢功能不全（POI），即在40岁之前卵巢停止工作，并可能损害生育能力。这些是潜在的长期副作用，对癌症后的生活产生重大负面影响。事实上，乳腺癌后怀孕的女性相对较少，部分原因是由于这些医学障碍，部分原因是出于恐惧。
增加挑战的是，许多国家的女性首次生育年龄比上一代更大。同时，年轻发病乳腺癌的发病率在世界许多地区正在上升。结果是，越来越多的女性在未完成生育计划之前就被诊断出患有乳腺癌。讨论POI的风险和可用的生育力保存选项，现在被公认为每位在育龄期确诊女性的“肿瘤生殖学”咨询的关键组成部分——即将生育力保存整合到癌症护理中。
尽管近年来的证据越来越多地表明，在乳腺癌治疗后——无论是自然受孕还是通过生育力保存技术——怀孕是安全的，但对于一个特定的患者群体，仍存在重大担忧：激素受体阳性（HR阳性）乳腺癌女性。这些肿瘤对雌激素或孕激素有反应。这种担忧是可以理解的。首先，通常建议HR阳性疾病患者在确诊后接受5至10年的内分泌（抗激素）治疗，而在内分泌治疗期间怀孕是禁忌的。历史上，患者被告知要推迟怀孕直到内分泌治疗结束，这进一步缩小了本就狭窄的生育窗口。其次，由于乳腺癌可能是激素驱动的肿瘤，而怀孕涉及极高浓度的女性激素，因此有人担心怀孕可能会增加复发的风险。第三，HR阳性乳腺癌具有持续、长期的复发风险——即使在10年以上——因此需要长期随访以充分评估怀孕的安全性。
这项系统综述和荟萃分析旨在通过汇总所有比较了怀孕女性与未怀孕女性生存结局的可用研究数据，提供关于HR阳性早期乳腺癌治疗后怀孕是否安全的更新、高质量证据。
研究方法：研究是如何进行的
研究人员遵循PRISMA指南（系统综述和荟萃分析首选报告项目），这是进行和报告系统综述的国际公认标准。他们对三个主要医学数据库——Medline、Embase和Cochrane图书馆——进行了全面的文献检索，截至2023年3月31日，无语言或日期限制。
搜索策略使用了将“乳腺肿瘤”与“怀孕”、“妊娠”、“受孕”或“妊娠期”相结合的术语。对相关文章进行了交叉引用，以确保没有遗漏任何相关记录。研究方案已在PROSPERO数据库中预先注册（注册号CRD42023394232），以促进研究的透明度。
要纳入研究，必须满足特定标准：
- 是回顾性或前瞻性病例对照研究、队列研究或临床试验
- 比较既往诊断为激素受体阳性早期乳腺癌的绝经前女性在有或无怀孕后的生存结局
- 报告一个或多个感兴趣的结果：总生存期（OS）、无病生存期（DFS）或乳腺癌复发
- 提供足够的数据以估计风险比（HR）及其95%置信区间（CI）——这是衡量风险的统计指标
如果研究是病例报告或患者少于10例的病例系列，涉及在怀孕期间或怀孕后1年内诊断出的乳腺癌，或者是没有发表结果的正在进行中的研究，则将其排除。
从数据库中识别出的13,816条初始记录中，删除了6,020条重复记录，剩下7,796条记录用于筛选。通过标题或出版物类型（如摘要和会议报告）排除了7,379条记录后，寻求获取417篇全文文章。其中，409篇因以下原因被排除：妊娠相关乳腺癌（198项研究）、怀孕发生在乳腺癌诊断之前（100项研究）、无激素受体阳性乳腺癌数据（78项研究）、患者少于10例的病例报告或病例系列（9项研究）、无生存数据（9项研究）、人群重叠（8项研究），以及已被更新出版物取代的研究（7项研究）。
最终，8项研究符合所有标准并纳入最终分析。这8项研究共包括3,805名患有激素受体阳性侵袭性早期乳腺癌的患者。其中，1,285名在乳腺癌诊断后怀孕，2,520名未怀孕。
所有8项纳入的研究均为回顾性队列研究——这意味着它们回顾性地查看医疗记录和数据库，以追踪有和没有怀孕的患者的结局。这是一个重要的点：荟萃分析中的研究均非前瞻性随机试验，而后者被认为是医学研究的黄金标准。然而，所有8项研究都校正了“保证时间偏倚”（下文解释），这增强了其发现的可靠性。
两名研究人员独立从每项研究中提取数据，包括第一作者、发表年份、研究设计、每个队列的女性人数、生存结局以及用于选择对照患者的匹配标准。当多项出版物来自同一研究人群时，仅纳入最新版本的出版物。使用纽卡斯尔-渥太华评估量表（NOS）进行质量评估和偏倚风险评价，该量表在病例对照或队列研究的三个偏倚风险领域分配最多9分。根据得分，研究被分类为低、中或高偏倚风险。
统计分析采用随机效应模型（DerSimonian和Laird法），该模型考虑了研究间的变异。使用Higgins I²指数衡量研究间的不一致性（异质性），并使用Egger不对称检验评估发表偏倚——即阳性结果比阴性结果更常被发表的倾向。还进行了敏感性分析，以检查是否有任何单项研究主导了整体结果。
主要发现：数据揭示了什么
纳入的8项研究的特征差异很大。在后来怀孕的患者中，乳腺癌诊断时的平均年龄为31.0至34.2岁；在未怀孕的患者中，该年龄范围为32.0至40.0岁。研究来自世界各地，包括美国、加拿大、欧洲、台湾、苏格兰和韩国。
值得注意的是，这些研究涵盖了癌症护理的不同时代。最早的研究包括早在1981年（苏格兰）确诊的患者，而最近的研究则包括截至2017年（苏格兰）和2015年（美国）确诊的患者。这一漫长的时间跨度意味着结果反映了数十年治疗演变中的真实世界结局。
妊娠队列的中位随访时间为4.3至15.8年，非妊娠队列的中位随访时间为3.8至14.7年。这些是相对较长的随访期，这对于激素受体阳性乳腺癌尤为重要，因为这种类型的疾病已知具有晚期复发的持续风险。
癌症复发（无病生存期）未增加
无病生存期（DFS）是指治疗后患者存活且无任何癌症复发迹象的时间长度。三项涉及共计987名患者（其中286人随后怀孕）的研究报告了这一结局。
汇总分析发现，怀孕与未怀孕患者的DFS无差异，风险比（HR）为0.96（95% CI 0.75–1.24，P = 0.781）。用通俗的话来说，这意味着怀孕后女性的癌症复发风险与未怀孕的女性基本相同。
了解风险比的含义会有所帮助。风险比比较的是两组之间随时间推移发生某事件（如癌症复发或死亡）的风险。HR为1.0表示两组间无差异；HR低于1.0表示第一组发生该事件的可能性较小；HR高于1.0表示可能性较大。在本例中，HR 0.96非常接近1.0，证实了没有有害影响。95%置信区间（0.75–1.24）也跨越了1.0，表明结果无统计学意义——与风险未增加一致。
令人欣慰的是，研究人员发现该分析无异质性（I² = 0.0%，P = 0.506），意味着三项研究的结果高度一致。也没有发表偏倚的证据（P = 0.406），敏感性分析证实没有任何单项研究显著影响了整体结果。
怀孕女性的总生存期更好
总生存期（OS）——无论癌症是否复发，患者存活的时长——在六项涉及3,504名患者的研究中进行了报告，其中1,193人随后怀孕。
这里的结果令人瞩目。妊娠队列患者的总生存期显著优于非妊娠队列患者，HR为0.46（95% CI 0.27–0.77，P < 0.005）。这意味着乳腺癌诊断后怀孕的女性死亡风险相对降低了54%。
必须强调的是，这并不意味着怀孕本身能让女性活得更久。相反，如下文所述，这一发现可能反映了“健康母亲效应”（能够受孕的女性通常健康状况较好）以及孕期可能带来的严密医疗监测。然而，对患者的关键信息很明确：怀孕并未损害生存期——它甚至可能是整体健康状况更好的标志。
与DFS分析不同，OS分析显示显著异质性（I² = 69.6%，P = 0.006），意味着研究间的结果差异较大。鉴于研究人群、时间段和医疗体系的差异，这并不令人意外。然而，没有发表偏倚的证据（P = 0.259），敏感性分析证实这些发现是稳定的，且不依赖于任何单项研究。
查看单项研究有助于提供背景信息。在报告OS的六项研究中：
- Valentini等人 2013年（加拿大、美国、欧洲、亚洲；1985–2010年确诊患者）：怀孕女性21名 vs. 未怀孕66名；评估15年生存率；偏倚风险高
- Lambertini等人 2018年（欧洲；2007年前确诊患者）：194名 vs. 492名；从诊断到怀孕的中位时间4.7年；随访9.6年；偏倚风险低
- Chuang等人 2020年（台湾；2002–2014年）：87名 vs. 311名；怀孕中位时间3.31年；随访4.3年 vs. 3.8年；偏倚风险中等
- Rauh-Hain等人 2022年（美国；2000–2015年）：240名 vs. 273名；怀孕中位时间2.72年；随访9.3年；偏倚风险中等
- Anderson等，2022年（苏格兰；1981–2017年）：102例 vs. 612例；中位受孕时间4.1年；随访时间15.8年 vs. 14.7年；偏倚风险低
- Bae等，2022年（韩国；2004–2014年）：549例 vs. 557例；中位受孕时间3.3年；随访时间8.2年；偏倚风险高
另外两项纳入的研究——Nye等，2017年（美国；2000–2010年；32例 vs. 29例患者；评估无病生存期；偏倚风险中等）和Lambertini等，2020年（全球范围；2000–2012年；60例 vs. 180例患者；评估无病生存期和妊娠结局；偏倚风险低）——为无病生存期分析提供了数据支持。
"健康母亲效应"及其他保障措施
任何关于癌症后妊娠的研究中，一个关键问题是所谓的"健康母亲效应"。这一概念简单但重要：那些感觉身体足够好去追求怀孕并成功受孕的女性，整体健康状况可能优于那些没有尝试怀孕的女性。预后较差或病情更具侵袭性的女性不太可能尝试怀孕，这种自然选择会使妊娠看起来比实际情况更有利。
这一效应是早期关于乳腺癌后妊娠研究受到怀疑的主要原因。然而，多年来，研究人员开发了统计技术来解决这种偏倚。一种关键方法涉及校正保证时间偏倚——即女性必须在诊断后存活足够长的时间才能怀孕时产生的现象。如果你简单地将最终怀孕的女性与未怀孕的女性进行比较，怀孕组就有一个内置的"起跑优势"，因为她们已经存活了足够长的时间以受孕。未考虑这一点的分析会不公平地有利于妊娠组。
本荟萃分析纳入的所有8项研究都明确校正了保证时间偏倚，这大大加强了关于激素受体阳性乳腺癌后妊娠是安全的总体结论。尽管经过统计调整，妊娠队列中观察到的更好的总生存期可能仍部分反映了健康母亲效应，但关键点在于，妊娠与任何生存率的恶化均无关联。
POSITIVE试验：一项具有里程碑意义的前瞻性研究
本荟萃分析的结果与一项名为POSITIVE（Pregnancy Outcome and Safety of Interrupting Therapy for Women with Endocrine Responsive Breast Cancer；ClinicalTrials.gov标识符NCT02308085）的开创性前瞻性临床试验结果一致。该试验于2023年首次报告，测试了激素受体阳性早期乳腺癌女性暂时中断辅助内分泌治疗以尝试怀孕是否安全。
POSITIVE试验纳入了518名42岁以下激素受体阳性早期乳腺癌患者。患者在尝试怀孕前已接受至少18–30个月的辅助内分泌治疗。早期结果显示，无乳腺癌间期（BCFI）——即发生任何乳腺癌事件前的时间——与来自SOFT和TEXT试验的对照组患者的间期相比无显著差异（HR 0.81，95% CI 0.57–1.15）。
治疗中断组的3年乳腺癌事件发生率为8.9%（95% CI 6.3%至11.6%），而对照队列为9.2%（95% CI 7.6%至10.8%）。这些数字几乎相同，为暂时中断内分泌治疗后尝试怀孕的安全性提供了强有力的前瞻性支持。
然而，POSITIVE试验有两个重要的局限性，本荟萃分析有助于解决这些问题。首先，该试验主要纳入I期或II期疾病的女性——仅6%为III期疾病——因此其结果可能不适用于所有患者。其次，41个月的中位随访时间相对较短，这对于激素受体阳性乳腺癌来说是一个重大局限性，因为晚期复发可能在诊断后10年甚至更长时间发生。相比之下，本荟萃分析中的研究在妊娠队列中的中位随访时间为4.3至15.8年，能够捕捉到至少部分晚期复发。
激素治疗与生育力的挑战
对于激素受体阳性乳腺癌患者的生育力咨询，最复杂的方面之一是辅助内分泌治疗的管理。这种治疗——通常为他莫昔芬、芳香化酶抑制剂，或他莫昔芬联合促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）——推荐持续5至10年以降低复发风险。在内分泌治疗期间怀孕是禁忌的，因为这些药物对发育中的胎儿有风险，且它们创造的激素环境不利于健康妊娠。
纳入的研究中仅有一半报告了辅助内分泌治疗使用的详细信息，仅有三项明确了所使用的治疗类型。在两项研究中，所有接受内分泌治疗的患者均单独使用他莫昔芬。在第三项研究（Lambertini等，2020年）中，妊娠队列中有28.9%的患者单独使用他莫昔芬，57.7%的患者使用他莫昔芬联合GnRHa，7.7%的患者使用GnRHa联合芳香化酶抑制剂。
两项研究报告了辅助内分泌治疗的持续时间，在这两项研究中，妊娠队列的持续时间均显著短于非妊娠队列——一项研究中为50个月 vs. 60个月（P < 0.001），另一项研究中为20.9个月 vs. 42.3个月（P = 0.008）。这在临床上是有意义的：希望受孕的女性 understandably 中断或提前完成内分泌治疗，以最大化其生育窗口。在一项报告此信息的试验（Lambertini等，2020年）中，从乳腺癌诊断到后续妊娠的中位时间为6.3年。
历史上，希望受孕的乳腺癌患者被建议等待至少2年，从诊断时算起。这一建议来自较旧的观察性研究，这些研究表明复发风险在诊断后的前2年内最高，这也是从化疗引起的卵巢毒性中恢复所需的时间。对于激素受体阳性疾病，传统建议更进一步：直到完成辅助内分泌治疗后再尝试怀孕，实际上将妊娠推迟至少5年。这一建议基于缺乏关于暂时停止治疗以尝试怀孕的安全性的数据，以及已知内分泌治疗的益处，特别是对于可能同时接受5年卵巢功能抑制的高危患者。
本荟萃分析的结果与POSITIVE试验共同支持这种咨询方法的转变。希望在激素受体阳性乳腺癌后妊娠的女性可以 reasonably 放心，这样做似乎不会对癌症预后产生不利影响。
研究局限性：本研究未能证明的内容
虽然本荟萃分析提供了迄今为止关于该主题最全面的证据，但它存在一些重要的局限性，需要理解：
- 所有纳入的研究均为回顾性队列研究。 该荟萃分析本身未纳入任何随机对照试验。回顾性研究可能存在未测量的混杂因素——即组间可能影响结局且未被充分校正的差异。
- 总生存期（OS）分析存在显著异质性。 I²值为69.6%，表明各研究在总生存期结果方面存在 substantial 变异。这种异质性可能源于患者人群、不同国家和时期的治疗方式以及研究方法的差异。
- 无法完全排除“健康母亲效应”。 即使对保证时间偏倚进行了统计校正，癌症后怀孕的女性本质上可能比不怀孕的女性更健康，这可能部分解释了怀孕组观察到的总生存期改善。
- 内分泌治疗数据不完整。 仅有一半的研究报告了内分泌治疗使用的详细信息，仅有两项报告了其持续时间。值得注意的是，怀孕组的内分泌治疗暴露时间显著更短，这引发了关于如果过早中断激素治疗结局是否会不同的疑问。
- 肿瘤生物学数据有限。 在两项研究中，未报告乳腺癌的生物学特征，而是通过辅助内分泌治疗的使用来推断肿瘤亚型。这可能导致分类错误。
- 部分研究随访时间较短。 虽然怀孕组的中位随访时间在最长研究中长达15.8年，但有些研究的随访时间较短，可能会漏掉激素受体阳性疾病典型的晚期复发。
- 缺乏关于生育保存技术的数据。 该荟萃分析未单独分析通过辅助生殖技术受孕与自然受孕女性的结局。
这对患者及其医生意味着什么
那么，一位梦想拥有孩子的激素受体阳性乳腺癌年轻女性应从这项研究中得出什么结论呢？信息确实令人鼓舞，反映了医学思维的重要转变。
以下是关键要点：
- 激素受体阳性乳腺癌治疗后怀孕似乎是安全的。 该荟萃分析发现，治疗后怀孕的女性复发风险（无病生存期 HR 0.96，P = 0.781）没有增加，总生存期（OS HR 0.46，P < 0.005）也没有受到损害。
- 咨询应个体化。 乳腺癌后是否追求怀孕的决定应由患者与其肿瘤学团队共同做出，考虑到其癌症的具体特征、年龄、既往治疗以及个人价值观和偏好。
- 时机很重要。 在辅助内分泌治疗期间，禁止怀孕。POSITIVE试验支持在治疗至少18–30个月后，在严密医疗监督下暂时中断内分泌治疗以尝试怀孕的选项，尽管其结果仍处于早期阶段（中位随访41个月）。
- 多学科护理至关重要。 生育咨询应由肿瘤学家、生殖专家以及母胎医学专家共同合作进行。这确保癌症治疗和生殖目标都能得到最佳处理。
- 不应一概劝阻女性怀孕。 作者指出，尽管安全性证据日益增多，许多患者仍被告知不要尝试受孕。该荟萃分析提供了更有力的数据，支持进行更平衡、以患者为中心的对话。
同样值得认可的是情感层面。对于许多年轻女性来说，生育不仅仅是一个医学问题——它深深植根于身份认同、对未来的希望以及从癌症创伤中恢复的过程。在育龄期被诊断出癌症可能感觉像是双重损失：失去健康以及失去拥有家庭的可能性。这类研究有助于恢复选择和希望。
最终，这项针对3,805名激素受体阳性早期乳腺癌患者的荟萃分析增加了越来越多的证据，表明乳腺癌后怀孕可以被认为是安全的。虽然它并未证明怀孕能改善生存期——且健康母亲效应可能部分导致怀孕组观察到的更好生存率——但它提供了强有力的 reassurance，即怀孕不会恶化结局。对于希望成为母亲的激素受体阳性乳腺癌年轻女性来说，这项研究的信息充满希望：您拥有家庭的梦想不必放弃。
常见问题
我患有激素受体阳性乳腺癌，治疗后怀孕安全吗？
对3,805名激素受体阳性早期乳腺癌患者的8项研究的综述发现，之后怀孕的女性癌症复发风险没有增加。无病生存期与未受孕的女性基本相同。怀孕组的总生存期更好，但这可能部分反映了健康母亲效应。
无病生存期的风险比（hazard ratio）为 0.96 意味着什么？
风险比用于比较两组人群随时间发生某事件（如癌症复发）的风险。数值 1.0 表示两组之间没有差异。在这项针对 987 名患者的分析中，无病生存期的风险比为 0.96，非常接近 1.0，这意味着怀孕的女性与未怀孕的女性相比，其复发风险基本相同。
乳腺癌后怀孕能提高我的生存率吗？
在这项针对 3,504 名患者的分析中，怀孕女性的总生存期更好，风险比为 0.46。然而，这并不意味着怀孕本身能让女性活得更久。这可能反映了“健康母亲效应”，即能够受孕的女性通常健康状况较好，且孕期可能接受了更密切的医疗监测。
我可以暂停内分泌治疗以尝试受孕吗？
在服用内分泌治疗药物期间怀孕是禁忌的。POSITIVE 试验纳入了 518 名患有激素受体阳性早期乳腺癌且年龄小于 42 岁的患者，她们已接受至少 18 至 30 个月的内分泌治疗，随后中断治疗以尝试受孕。早期结果显示，与对照组相比，无乳腺癌间期没有显著差异，尽管随访时间较短。
这些研究中的女性是在确诊后多久怀孕的？
不同研究的时机各不相同。从确诊到怀孕的中位时间在 2.7 年至 6.3 年之间。历史上，建议患者至少等待 2 年，而激素受体阳性疾病的患者通常被告知要等到完成 5 至 10 年的内分泌治疗。这项研究支持在这一咨询建议上的转变。
关于乳腺癌后怀孕的研究有哪些局限性？
所有纳入的 8 项研究均为回顾性研究，因此组间可能存在未测量的差异。总生存期分析显示各研究之间存在显著变异。部分研究的随访时间较短，可能会漏掉激素受体阳性疾病典型的晚期复发。关于内分泌治疗和生育力保存技术的数据不完整，且无法完全排除健康母亲效应。
我患有激素受体阳性乳腺癌并想要孩子——在治疗后多久应该就怀孕事宜寻求第二诊疗意见？
当您在权衡怀孕与内分泌治疗时机时，寻求第二诊疗意见是合理的。针对 3,805 名激素受体阳性早期乳腺癌患者的汇总数据显示，事后受孕的女性复发风险没有增加（风险比 0.96），总生存期也没有恶化。POSITIVE 试验支持在密切监督下，在接受 18–30 个月内分泌治疗后暂时中断治疗以尝试受孕。由于时机、肿瘤特征和既往治疗各不相同，独立审查可以帮助确认该选项是否适合您的情况。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article title: Safety of pregnancy after breast cancer in young women with hormone receptor-positive disease
Authors: L. Arecco, E. Blondeaux, M. Bruzzone, M.M. Latocca, E. Mariamidze, S. Begijanashvili, E. Sokolovic, G. Gentile, G. Scavone, S. Ottonello, A. Boutros, I. Vaz-Luis, C. Saura, R.A. Anderson, I. Demeestere, H.A. Azim Jr, E. de Azambuja, F.A. Peccatori, L. Del Mastro, A.H. Partridge, & M. Lambertini
Journal: ESMO Open, Volume 8, Issue 6, 2023 (article 102031)
Publication date: Available online 23 October 2023
DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.102031
Study registration: PROSPERO number CRD42023394232
这篇患者友好型文章基于同行评审的研究。原始研究作为开放获取文章发表，遵循欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology）的 CC BY-NC-ND 许可协议。关于乳腺癌后怀孕有疑问的患者应咨询其肿瘤学和生育护理团队以获取个性化的医疗建议。
