Gravidanza dopo il carcinoma mammario: nuove evidenze dimostrano che è sicura per le donne con malattia positiva ai recettori ormonali

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Introduzione: perché questa ricerca è importante
• Metodi dello studio: come è stata condotta la ricerca
• Risultati principali: cosa hanno mostrato i dati
• Nessun aumento della recidiva del cancro (sopravvivenza libera da malattia)
• Migliore sopravvivenza globale nelle donne che sono rimaste incinte
• L'"healthy mother effect" e altre tutele
• Lo studio POSITIVE: uno studio prospettico di riferimento
• La sfida della terapia ormonale e della fertilità
• Limiti dello studio: cosa questa ricerca non ha potuto dimostrare
• Cosa significa per le pazienti e i loro medici
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Una revisione di 8 studi su 3.805 pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale positivo ai recettori ormonali non ha rilevato alcun aumento della recidiva del cancro tra le donne che sono rimaste incinte dopo il trattamento.
• In 987 pazienti, la sopravvivenza libera da malattia è stata sostanzialmente la stessa per le donne che hanno concepito e per quelle che non lo hanno fatto, con un hazard ratio di 0,96.
• In 3.504 pazienti, la sopravvivenza globale è stata migliore nel gruppo in gravidanza, ma questo potrebbe riflettere in parte l'healthy mother effect piuttosto che la gravidanza stessa.
• Lo studio POSITIVE su 518 pazienti non ha rilevato differenze significative nell'intervallo libero da cancro al seno dopo l'interruzione temporanea della terapia endocrina per tentare una gravidanza, sebbene il follow-up sia stato breve.

Introduzione: Perché Questa Ricerca è Importante

Il cancro al seno è il tipo di tumore più frequentemente diagnosticato nelle donne in età riproduttiva. Grazie ai notevoli miglioramenti nel trattamento, le pazienti che hanno avuto un cancro al seno costituiscono oggi il gruppo più numeroso di sopravvissute a un tumore insorto in giovane età. Ciò significa che la survivorship — aiutare le donne a vivere bene dopo il cancro — è diventata una parte cruciale del piano di cura.

Per le giovani donne che sperano ancora di avere figli, la situazione può essere profondamente stressante. I trattamenti antitumorali possono causare insufficienza ovarica prematura (POI), ovvero la cessazione della funzione ovarica prima dei 40 anni, e possono compromettere la fertilità in altri modi. Si tratta di potenziali effetti collaterali a lungo termine con un impatto negativo importante sulla vita dopo il cancro. In effetti, relativamente poche donne iniziano una gravidanza dopo un cancro al seno, in parte a causa di queste barriere mediche e in parte a causa della paura.

A rendere la sfida ancora più complessa, in molti Paesi le donne affrontano la prima gravidanza in età più avanzata rispetto alle generazioni precedenti. Allo stesso tempo, l'incidenza del cancro al seno a esordio giovanile sta crescendo in molte parti del mondo. Il risultato è che sempre più donne ricevono una diagnosi di cancro al seno prima di aver completato i loro progetti di maternità. Discutere il rischio di POI e le opzioni disponibili per preservare la fertilità è oggi riconosciuto come una componente chiave della consulenza di "oncofertilità" — l'integrazione della preservazione della fertilità nella cura oncologica — per ogni donna con diagnosi durante gli anni riproduttivi.

Nonostante le crescenti evidenze degli ultimi anni sul fatto che concepire dopo il trattamento per il cancro al seno — sia naturalmente sia tramite tecniche di preservazione della fertilità — sia sicuro, sono rimaste preoccupazioni significative per un gruppo specifico di pazienti: le donne con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali (HR-positivo). Si tratta di tumori che crescono in risposta agli estrogeni o al progesterone. Le preoccupazioni sono comprensibili. In primo luogo, alle pazienti con malattia HR-positiva viene in genere consigliato di assumere una terapia endocrina (anti-ormonale) per 5-10 anni dopo la diagnosi, e la gravidanza durante la terapia endocrina è controindicata. Storicamente, alle pazienti è stato consigliato di rimandare la gravidanza fino al termine della terapia endocrina, il che riduce ulteriormente la finestra già ristretta per la fertilità. In secondo luogo, poiché il cancro al seno può essere un tumore ormono-dipendente e la gravidanza comporta concentrazioni molto elevate di ormoni femminili, vi è stata la preoccupazione che la gravidanza potesse aumentare il rischio di recidiva. In terzo luogo, il carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali comporta un rischio costante e a lungo termine di recidiva — anche dopo più di 10 anni — pertanto è necessario un lungo follow-up per valutare appieno la sicurezza della gravidanza.

Questa revisione sistematica e meta-analisi è stata progettata per fornire evidenze aggiornate e di alta qualità sulla sicurezza della gravidanza dopo il trattamento per il carcinoma mammario in fase iniziale positivo ai recettori ormonali, aggregando i dati di tutti gli studi disponibili che hanno confrontato gli esiti di sopravvivenza tra donne che hanno avuto una gravidanza e donne che non l'hanno avuta.

Metodi dello Studio: Come è Stata Condotta la Ricerca

I ricercatori hanno seguito le linee guida PRISMA (PRISMA Statement), che rappresentano gli standard riconosciuti a livello internazionale per la conduzione e la rendicontazione delle revisioni sistematiche. Hanno eseguito una ricerca bibliografica completa su tre importanti banche dati mediche — Medline, Embase e Cochrane Library — senza restrizioni di lingua o data, fino al 31 marzo 2023.

La strategia di ricerca ha utilizzato termini che combinavano "breast neoplasms" con "pregnancy", "pregnancies", "conception" o "gestation". Gli articoli pertinenti sono stati incrociati per garantire che nessun record rilevante venisse tralasciato. Il protocollo dello studio è stato registrato in anticipo nella banca dati PROSPERO (numero di registrazione CRD42023394232), il che promuove la trasparenza nella ricerca.

Per essere inclusi, gli studi dovevano soddisfare criteri specifici:

• Essere uno studio caso-controllo retrospettivo o prospettico, uno studio di coorte o una sperimentazione clinica
• Confrontare gli esiti di sopravvivenza di donne in premenopausa con o senza una gravidanza dopo una precedente diagnosi di carcinoma mammario in fase iniziale positivo ai recettori ormonali
• Riportare informazioni su uno o più esiti di interesse: sopravvivenza globale (OS), sopravvivenza libera da malattia (DFS) o recidive di cancro al seno
• Fornire dati sufficienti per stimare l'hazard ratio (HR) con intervalli di confidenza (IC) al 95% — la misura statistica del rischio

Gli studi sono stati esclusi se erano case report o serie di casi con meno di 10 pazienti, se riguardavano il cancro al seno diagnosticato durante la gravidanza o entro 1 anno dopo la gravidanza, o se erano studi in corso senza risultati pubblicati.

Da un gruppo iniziale di 13.816 record identificati dalle banche dati, sono stati rimossi 6.020 record duplicati, lasciando 7.796 record da sottoporre a screening. Dopo aver escluso 7.379 record in base al titolo o al tipo di pubblicazione (come abstract e presentazioni a congressi), sono stati richiesti 417 articoli full-text per il recupero. Di questi, 409 sono stati esclusi per motivi quali carcinoma mammario associato alla gravidanza (198 studi), gravidanza verificatasi prima della diagnosi di cancro al seno (100 studi), assenza di dati sul carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali (78 studi), case report o serie di casi con meno di 10 pazienti (9 studi), assenza di dati di sopravvivenza (9 studi), popolazioni sovrapposte (8 studi) e studi aggiornati da pubblicazioni più recenti (7 studi).

In definitiva, 8 studi hanno soddisfatto tutti i criteri e sono stati inclusi nell'analisi finale. Questi 8 studi hanno complessivamente incluso 3.805 pazienti con carcinoma mammario invasivo in fase iniziale positivo ai recettori ormonali. Di queste, 1.285 hanno avuto una gravidanza dopo la diagnosi di cancro al seno e 2.520 non l'hanno avuta.

Tutti gli 8 studi inclusi erano studi di coorte retrospettivi — ovvero hanno esaminato retrospettivamente cartelle cliniche e banche dati per seguire gli esiti delle pazienti che hanno avuto e non hanno avuto una gravidanza. Questo è un punto importante: nessuno degli studi nella metanalisi era uno studio randomizzato prospettico, considerato il gold standard nella ricerca medica. Tuttavia, tutti gli 8 studi hanno corretto per il "bias da tempo immortale" (spiegato di seguito), il che rafforza l'affidabilità dei loro risultati.

Due ricercatori hanno estratto in modo indipendente i dati da ciascuno studio, inclusi primo autore, anno di pubblicazione, disegno dello studio, numero di donne in ciascuna coorte, esiti di sopravvivenza e criteri di abbinamento utilizzati per selezionare le pazienti di controllo. Quando più pubblicazioni provenivano dalla stessa popolazione di studio, è stata inclusa solo la versione più aggiornata. La valutazione della qualità e il rischio di bias sono stati valutati utilizzando la scala di Newcastle-Ottawa (NOS), che assegna fino a 9 punti in tre domini di rischio di bias per studi caso-controllo o di coorte. Gli studi sono stati classificati come a rischio di bias basso, moderato o alto in base ai loro punteggi.

L'analisi statistica è stata eseguita utilizzando un modello a effetti casuali (il metodo di DerSimonian e Laird), che tiene conto della variabilità tra gli studi. L'indice I² di Higgins è stato utilizzato per misurare l'incoerenza tra gli studi (eterogeneità), e il test di asimmetria di Egger è stato utilizzato per valutare il bias di pubblicazione — la tendenza dei risultati positivi a essere pubblicati più spesso di quelli negativi. Sono state inoltre condotte analisi di sensibilità per verificare se un singolo studio stesse influenzando i risultati complessivi.

Risultati chiave: cosa hanno mostrato i dati

Le caratteristiche degli 8 studi inclusi variavano considerevolmente. L'età media alla diagnosi di carcinoma mammario variava da 31,0 a 34,2 anni nelle pazienti che in seguito sono rimaste incinte, e da 32,0 a 40,0 anni in quelle che non lo sono rimaste. Gli studi provenivano da tutto il mondo, inclusi Stati Uniti, Canada, Europa, Taiwan, Scozia e Corea.

In particolare, gli studi coprivano diverse epoche della cura del cancro. Lo studio più antico includeva pazienti con diagnosi risalenti al 1981 (Scozia), mentre gli studi più recenti includevano pazienti fino al 2017 (Scozia) e al 2015 (Stati Uniti). Questo ampio arco temporale significa che i risultati riflettono esiti del mondo reale attraverso decenni di evoluzione dei trattamenti.

Il tempo mediano di follow-up variava da 4,3 a 15,8 anni nelle coorti in gravidanza e da 3,8 a 14,7 anni nelle coorti senza gravidanza. Si tratta di periodi di follow-up relativamente lunghi, il che è particolarmente importante per il carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali, un tipo di malattia noto per comportare un rischio persistente di recidiva tardiva.

Nessun aumento della recidiva del cancro (sopravvivenza libera da malattia)

La sopravvivenza libera da malattia (DFS) si riferisce al periodo di tempo dopo il trattamento durante il quale una paziente sopravvive senza alcun segno di ritorno del cancro. Tre studi, che hanno coinvolto 987 pazienti in totale (286 delle quali hanno avuto una gravidanza successiva), hanno riportato questo esito.

L'analisi aggregata ha rilevato nessuna differenza nella DFS tra le pazienti che sono rimaste incinte e quelle che non lo sono rimaste, con un hazard ratio (HR) di 0,96 (IC al 95% 0,75–1,24, P = 0,781). In parole povere, questo significa che le donne che sono rimaste incinte avevano essenzialmente lo stesso rischio di recidiva del cancro delle donne che non sono rimaste incinte.

È utile capire cosa significa un hazard ratio. Un hazard ratio confronta il rischio di un evento (come la recidiva del cancro o il decesso) tra due gruppi nel tempo. Un HR di 1,0 significa nessuna differenza tra i gruppi. Un HR inferiore a 1,0 significa che l'evento è meno probabile nel primo gruppo, e un HR superiore a 1,0 significa che è più probabile. In questo caso, l'HR di 0,96 è molto vicino a 1,0, confermando l'assenza di effetti dannosi. Anche l'intervallo di confidenza al 95% (0,75–1,24) attraversa 1,0, indicando che il risultato non è statisticamente significativo — coerente con nessun aumento del rischio.

In modo rassicurante, i ricercatori hanno riscontrato nessuna eterogeneità in questa analisi (I² = 0,0%, P = 0,506), il che significa che i risultati dei tre studi erano altamente coerenti tra loro. Non vi era inoltre alcuna evidenza di bias di pubblicazione (P = 0,406), e le analisi di sensibilità hanno confermato che nessun singolo studio aveva influenzato significativamente il risultato complessivo.

Migliore sopravvivenza globale nelle donne che sono rimaste incinte

La sopravvivenza globale (OS) — il periodo di tempo in cui le pazienti vivono, indipendentemente dal ritorno del cancro — è stata riportata in sei studi che hanno coinvolto 3.504 pazienti, delle quali 1.193 hanno avuto una gravidanza successiva.

I risultati qui sono stati sorprendenti. Le pazienti nella coorte in gravidanza avevano una sopravvivenza globale significativamente migliore rispetto a quelle nella coorte senza gravidanza, con un HR di 0,46 (IC al 95% 0,27–0,77, P < 0,005). Questo si traduce in una riduzione relativa del 54% del rischio di decesso tra le donne che sono rimaste incinte dopo la diagnosi di carcinoma mammario.

È importante sottolineare che questo non significa che la gravidanza di per sé faccia vivere più a lungo le donne. Piuttosto, come discusso di seguito, questo risultato riflette probabilmente una combinazione dell'"healthy mother effect" (le donne che si sentono abbastanza bene da concepire sono generalmente più sane) e possibilmente l'attento monitoraggio medico che accompagna la gravidanza. Tuttavia, il messaggio chiave per le pazienti è chiaro: rimanere incinta non ha danneggiato la sopravvivenza — e potrebbe persino essere un indicatore di una migliore salute generale.

A differenza dell'analisi della DFS, l'analisi della OS ha mostrato eterogeneità significativa (I² = 69,6%, P = 0,006), il che significa che i risultati variavano maggiormente tra gli studi. Questo non sorprende date le differenze nelle popolazioni studiate, nei periodi di tempo e nei sistemi sanitari. Tuttavia, non vi era alcuna evidenza di bias di pubblicazione (P = 0,259), e le analisi di sensibilità hanno confermato che i risultati erano stabili e non dipendenti da alcun singolo studio.

L'analisi dei singoli studi fornisce un contesto utile. Nei sei studi che riportano la OS:

• Valentini et al. 2013 (Canada, USA, Europa, Asia; pazienti con diagnosi 1985–2010): 21 donne con gravidanza vs. 66 senza; valutato il tasso di sopravvivenza a 15 anni; alto rischio di bias
• Lambertini et al. 2018 (Europa; pazienti con diagnosi prima del 2007): 194 vs. 492; tempo mediano dalla diagnosi alla gravidanza 4,7 anni; follow-up 9,6 anni; basso rischio di bias
• Chuang et al. 2020 (Taiwan; 2002–2014): 87 vs. 311; tempo mediano alla gravidanza 3,31 anni; follow-up 4,3 vs. 3,8 anni; moderato rischio di bias
• Rauh-Hain et al. 2022 (USA; 2000–2015): 240 vs. 273; tempo mediano alla gravidanza 2,72 anni; follow-up 9,3 anni; moderato rischio di bias
• Anderson et al. 2022 (Scozia; 1981–2017): 102 vs. 612; tempo mediano al concepimento 4,1 anni; follow-up 15,8 vs. 14,7 anni; basso rischio di bias
• Bae et al. 2022 (Corea; 2004–2014): 549 vs. 557; tempo mediano al concepimento 3,3 anni; follow-up 8,2 anni; alto rischio di bias

Gli altri due studi inclusi — Nye et al. 2017 (USA; 2000–2010; 32 vs. 29 pazienti; ha valutato la DFS; rischio di bias moderato) e Lambertini et al. 2020 (globale; 2000–2012; 60 vs. 180 pazienti; ha valutato la DFS e gli esiti della gravidanza; basso rischio di bias) — hanno contribuito all'analisi della DFS.

L'"Healthy Mother Effect" e altre tutele

Un problema critico in qualsiasi ricerca sulla gravidanza dopo il cancro è il cosiddetto "healthy mother effect". L'idea è semplice ma importante: le donne che si sentono abbastanza bene da cercare una gravidanza e che effettivamente concepiscono possono essere complessivamente più sane delle donne che non lo fanno. Le donne con prognosi peggiore o malattia più aggressiva avrebbero meno probabilità di tentare una gravidanza, e questa selezione naturale può far apparire la gravidanza più favorevole di quanto non sia in realtà.

Questo effetto è stato uno dei motivi principali per cui gli studi precedenti sulla gravidanza dopo il carcinoma mammario sono stati visti con scetticismo. Nel corso degli anni, tuttavia, i ricercatori hanno sviluppato tecniche statistiche per affrontare questo bias. Un approccio chiave prevede la correzione per il bias da tempo immortale — il fenomeno che si verifica quando una donna deve sopravvivere abbastanza a lungo dopo la diagnosi per rimanere incinta. Se si confrontano semplicemente le donne che alla fine sono rimaste incinte con quelle che non lo sono rimaste, il gruppo delle donne incinte ha un "vantaggio" incorporato perché è già sopravvissuto abbastanza a lungo da concepire. Le analisi che non tengono conto di questo aspetto possono favorire ingiustamente il gruppo della gravidanza.

Tutti gli 8 studi inclusi in questa metanalisi hanno corretto esplicitamente per il bias da tempo immortale, il che rafforza sostanzialmente la conclusione generale che la gravidanza dopo un carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali è sicura. La migliore sopravvivenza globale osservata nella coorte di gravidanza può ancora riflettere in parte l'healthy mother effect, anche dopo l'aggiustamento statistico, ma il punto chiave è che la gravidanza non è stata associata ad alcun peggioramento della sopravvivenza.

Lo studio POSITIVE: uno studio prospettico di riferimento

I risultati di questa metanalisi sono in linea con quelli di un innovativo studio clinico prospettico chiamato POSITIVE (Pregnancy Outcome and Safety of Interrupting Therapy for Women with Endocrine Responsive Breast Cancer; identificativo ClinicalTrials.gov NCT02308085). Questo studio, riportato per la prima volta nel 2023, ha verificato se sia sicuro per le donne con carcinoma mammario in fase iniziale positivo ai recettori ormonali interrompere temporaneamente la terapia endocrina adiuvante per tentare una gravidanza.

Lo studio POSITIVE ha arruolato 518 pazienti di età inferiore ai 42 anni con carcinoma mammario in fase iniziale positivo ai recettori ormonali. Le pazienti avevano ricevuto almeno 18-30 mesi di terapia endocrina adiuvante prima di tentare la gravidanza. I primi risultati hanno mostrato che l'intervallo libero da cancro al seno (BCFI) — il tempo prima di qualsiasi evento di cancro al seno — non differiva significativamente da quello di un gruppo di controllo di pazienti degli studi SOFT e TEXT (HR 0,81, IC al 95% 0,57-1,15).

L'incidenza a 3 anni di eventi di cancro al seno è stata dell'8,9% (IC al 95% da 6,3% a 11,6%) nel gruppo con interruzione del trattamento, rispetto al 9,2% (IC al 95% da 7,6% a 10,8%) nella coorte di controllo. Questi numeri sono quasi identici e forniscono un forte supporto prospettico alla sicurezza del tentativo di gravidanza dopo l'interruzione temporanea della terapia endocrina.

Tuttavia, lo studio POSITIVE presenta due limiti importanti che questa metanalisi aiuta a colmare. In primo luogo, lo studio ha arruolato soprattutto donne con malattia in stadio I o II — solo il 6% aveva una malattia in stadio III — quindi i suoi risultati potrebbero non applicarsi in egual misura a tutte le pazienti. In secondo luogo, il follow-up mediano di 41 mesi è relativamente breve, il che rappresenta una limitazione significativa per il carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali, dove le recidive tardive possono verificarsi anche dopo 10 o più anni dalla diagnosi. Al contrario, gli studi di questa metanalisi avevano follow-up mediani da 4,3 a 15,8 anni nella coorte di gravidanza, consentendo di catturare almeno alcune recidive tardive.

La sfida della terapia ormonale e della fertilità

Uno degli aspetti più complessi della consulenza sulla fertilità per le pazienti con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali è la gestione della terapia endocrina adiuvante. Questa terapia — in genere tamoxifene, un inibitore dell'aromatasi o tamoxifene combinato con un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRHa) — è raccomandata per 5-10 anni per ridurre il rischio di recidiva. La gravidanza durante la terapia endocrina è controindicata perché questi farmaci comportano rischi per il bambino in via di sviluppo e perché l'ambiente ormonale che creano non è compatibile con una gravidanza sana.

Solo circa la metà degli studi inclusi ha riportato dettagli sull'uso della terapia endocrina adiuvante e solo tre hanno specificato il tipo di trattamento utilizzato. In due studi, tutte le pazienti in terapia endocrina hanno ricevuto tamoxifene da solo. In un terzo studio (Lambertini et al. 2020), nella coorte di gravidanza, il 28,9% delle pazienti ha ricevuto tamoxifene da solo, il 57,7% tamoxifene combinato con un GnRHa e il 7,7% un GnRHa combinato con un inibitore dell'aromatasi.

La durata della terapia endocrina adiuvante è stata riportata in due studi e in entrambi è stata significativamente più breve nella coorte di gravidanza rispetto alla coorte senza gravidanza — 50 vs. 60 mesi (P < 0,001) in uno studio e 20,9 vs. 42,3 mesi (P = 0,008) nell'altro. Questo ha senso dal punto di vista clinico: le donne che desideravano concepire hanno comprensibilmente interrotto o completato prima la terapia endocrina per massimizzare la loro finestra di fertilità. In uno studio che ha riportato questa informazione (Lambertini et al. 2020), il tempo mediano dalla diagnosi di carcinoma mammario alla successiva gravidanza è stato di 6,3 anni.

Storicamente, alle pazienti con carcinoma mammario che desideravano concepire veniva consigliato di attendere almeno 2 anni dal momento della diagnosi. Questa raccomandazione derivava da studi osservazionali più datati che mostravano che il rischio di recidiva è più alto nei primi 2 anni dopo la diagnosi e che questo è anche il tempo necessario per recuperare dalla tossicità ovarica indotta dalla chemioterapia. Per le pazienti con malattia positiva ai recettori ormonali, il consiglio tradizionale andava oltre: attendere fino al completamento della terapia endocrina adiuvante, ritardando di fatto la gravidanza di almeno 5 anni. Questo consiglio si basava sulla mancanza di dati sulla sicurezza dell'interruzione temporanea del trattamento per tentare una gravidanza e sui benefici noti della terapia endocrina, in particolare per le pazienti a rischio più elevato che possono anche ricevere la soppressione ovarica per 5 anni.

I risultati di questa metanalisi, insieme allo studio POSITIVE, supportano un cambiamento in questo approccio di consulenza. Le donne che desiderano una gravidanza dopo un carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali possono essere ragionevolmente rassicurate sul fatto che ciò non sembra comportare un effetto dannoso sulla loro prognosi oncologica.

Limiti dello studio: cosa questa ricerca non ha potuto dimostrare

Sebbene questa metanalisi fornisca le prove più complete fino ad oggi su questo argomento, presenta dei limiti che è importante comprendere:

• Tutti gli studi inclusi erano studi di coorte retrospettivi. Nessuno studio randomizzato controllato è stato incluso nella metanalisi stessa. Gli studi retrospettivi possono presentare fattori confondenti non misurati — differenze tra i gruppi che potrebbero influenzare gli esiti e che non sono state completamente considerate.
• Eterogeneità significativa nell'analisi della sopravvivenza globale. Il valore I² del 69,6% indica una variazione sostanziale tra gli studi nei risultati di sopravvivenza globale. Questa eterogeneità potrebbe derivare da differenze nelle popolazioni di pazienti, negli approcci terapeutici tra paesi e periodi temporali e nelle metodologie degli studi.
• L'"healthy mother effect" non può essere completamente escluso. Anche con correzioni statistiche per il bias da tempo immortale, le donne che iniziano una gravidanza dopo il cancro potrebbero essere intrinsecamente più sane di quelle che non lo fanno, il che potrebbe in parte spiegare la migliore sopravvivenza globale osservata nel gruppo in gravidanza.
• Dati incompleti sulla terapia endocrina. Solo la metà degli studi ha riportato dettagli sull'uso della terapia endocrina e solo due ne hanno riportato la durata. Il fatto che le coorti in gravidanza abbiano avuto un'esposizione alla terapia endocrina significativamente più breve è degno di nota, poiché solleva interrogativi sulla possibilità che gli esiti possano differire se la terapia ormonale viene interrotta prematuramente.
• Dati limitati sulla biologia tumorale. In due studi, le caratteristiche biologiche del carcinoma mammario non sono state riportate e il sottotipo tumorale è stato invece dedotto dall'uso della terapia endocrina adiuvante. Ciò potrebbe introdurre errori di classificazione.
• Follow-up breve in alcuni studi. Sebbene il follow-up mediano nella coorte in gravidanza sia arrivato fino a 15,8 anni nello studio più lungo, alcuni studi hanno avuto un follow-up più breve, che potrebbe non rilevare le recidive tardive tipiche della malattia positiva ai recettori ormonali.
• Nessun dato sulle tecniche di preservazione della fertilità. La metanalisi non ha analizzato separatamente gli esiti per le donne che hanno concepito tramite tecniche di procreazione medicalmente assistita rispetto al concepimento naturale.

Cosa significa questo per le pazienti e i loro medici

Quindi cosa dovrebbe trarre da questa ricerca una giovane donna con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali che sogna di avere un bambino? Il messaggio è genuinamente incoraggiante e riflette un cambiamento significativo nel pensiero medico.

Ecco i punti chiave:

1. La gravidanza appare sicura dopo un carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali. La metanalisi non ha rilevato alcun aumento del rischio di recidiva (DFS HR 0,96, P = 0,781) né alcun danno alla sopravvivenza globale (OS HR 0,46, P < 0,005) nelle donne che hanno iniziato una gravidanza dopo il trattamento.
2. La consulenza dovrebbe essere individualizzata. La decisione di intraprendere una gravidanza dopo il cancro al seno dovrebbe essere presa congiuntamente dalla paziente e dal suo team oncologico, tenendo conto delle caratteristiche specifiche del suo tumore, della sua età, dei trattamenti precedenti e dei suoi valori e preferenze personali.
3. La tempistica è importante. Durante la terapia endocrina attiva, la gravidanza è controindicata. Lo studio POSITIVE supporta l'opzione di interrompere temporaneamente la terapia endocrina dopo almeno 18–30 mesi di trattamento per tentare una gravidanza, sotto stretto controllo medico, sebbene i suoi risultati siano ancora precoci (follow-up mediano 41 mesi).
4. L'assistenza multidisciplinare è essenziale. La consulenza sulla fertilità dovrebbe coinvolgere oncologi, specialisti della fertilità ed esperti di medicina materno-fetale che lavorino insieme. Ciò garantisce che sia la cura del cancro sia gli obiettivi riproduttivi vengano affrontati in modo ottimale.
5. Le donne non dovrebbero essere categoricamente sconsigliate dalla gravidanza. Gli autori osservano che, nonostante le crescenti evidenze di sicurezza, a molte pazienti viene ancora detto di non tentare il concepimento. Questa metanalisi fornisce dati più solidi a supporto di una conversazione più equilibrata e centrata sulla paziente.

Vale anche la pena riconoscere la dimensione emotiva. Per molte giovani donne, la fertilità non è solo una questione medica — è profondamente legata all'identità, alle speranze per il futuro e al recupero dal trauma del cancro. Una diagnosi di cancro durante gli anni fertili può sembrare una doppia perdita: la perdita della salute e la potenziale perdita della capacità di avere una famiglia. Ricerche come questa aiutano a ripristinare le opzioni e la speranza.

In definitiva, questa metanalisi di 3.805 pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale positivo ai recettori ormonali si aggiunge al crescente corpo di evidenze che la gravidanza dopo il cancro al seno può essere considerata sicura. Sebbene non dimostri che la gravidanza migliori la sopravvivenza — e l'healthy mother effect contribuisca probabilmente ai migliori tassi di sopravvivenza osservati nel gruppo in gravidanza — fornisce una forte rassicurazione che la gravidanza non peggiora gli esiti. Per le giovani donne con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali che desiderano diventare madri, il messaggio di questa ricerca è pieno di speranza: i vostri sogni di avere una famiglia non devono essere abbandonati.

Domande frequenti

Ho un carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali. È sicuro iniziare una gravidanza dopo il trattamento?

Una revisione di 8 studi su 3.805 pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale positivo ai recettori ormonali non ha rilevato alcun aumento delle recidive di cancro tra le donne che hanno iniziato una gravidanza successivamente. La sopravvivenza libera da malattia era sostanzialmente la stessa delle donne che non hanno concepito. La sopravvivenza globale era migliore nel gruppo in gravidanza, sebbene ciò possa in parte riflettere l'healthy mother effect.

Cosa significa un hazard ratio di 0,96 per la sopravvivenza libera da malattia?

Un hazard ratio confronta il rischio di un evento, come una recidiva del cancro, tra due gruppi nel tempo. Un valore di 1,0 significa nessuna differenza. In questa analisi di 987 pazienti, l'hazard ratio per la sopravvivenza libera da malattia era 0,96, molto vicino a 1,0, il che significa che le donne che sono rimaste incinte avevano essenzialmente lo stesso rischio di recidiva di quelle che non lo erano.

Una gravidanza dopo il cancro al seno migliora la mia sopravvivenza?

In questa analisi di 3.504 pazienti, le donne che sono rimaste incinte avevano una sopravvivenza globale migliore, con un hazard ratio di 0,46. Tuttavia, questo non significa che la gravidanza di per sé faccia vivere più a lungo le donne. Probabilmente riflette l'healthy mother effect, per cui le donne abbastanza in salute da concepire sono generalmente più sane, e forse un monitoraggio medico più stretto durante la gravidanza.

Posso sospendere la terapia ormonale per cercare di concepire?

La gravidanza durante la terapia endocrina è controindicata. Lo studio POSITIVE ha arruolato 518 pazienti sotto i 42 anni con carcinoma mammario in fase iniziale positivo ai recettori ormonali che avevano ricevuto almeno 18-30 mesi di terapia endocrina, poi l'hanno interrotta per tentare una gravidanza. I primi risultati non hanno mostrato differenze significative nell'intervallo libero da cancro al seno rispetto a un gruppo di controllo, sebbene il follow-up fosse breve.

Quanto tempo dopo la diagnosi le donne in questi studi sono rimaste incinte?

I tempi variavano negli 8 studi. Il tempo mediano dalla diagnosi alla gravidanza variava da circa 2,7 a 6,3 anni. Storicamente, alle pazienti veniva consigliato di attendere almeno 2 anni, e a quelle con malattia positiva ai recettori ormonali veniva spesso detto di aspettare fino al completamento di 5-10 anni di terapia endocrina. Questa ricerca supporta un cambiamento in tale consulenza.

Quali sono i limiti di questa ricerca sulla gravidanza dopo il cancro al seno?

Tutti gli 8 studi inclusi erano retrospettivi, quindi potrebbero esistere differenze non misurate tra i gruppi. L'analisi della sopravvivenza globale ha mostrato una variazione significativa tra gli studi. Alcuni studi avevano un follow-up breve, che potrebbe non rilevare le recidive tardive tipiche della malattia positiva ai recettori ormonali. I dati sulla terapia endocrina e sulle tecniche di preservazione della fertilità erano incompleti, e l'healthy mother effect non può essere completamente escluso.

Ho un carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali e desidero avere un bambino — quando dovrei richiedere un secondo parere sulla gravidanza dopo il trattamento?

Un secondo parere è ragionevole quando si sta valutando la gravidanza rispetto ai tempi della terapia endocrina. I dati aggregati di 3.805 pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale positivo ai recettori ormonali non hanno rilevato un aumento delle recidive (hazard ratio 0,96) né una sopravvivenza globale peggiore nelle donne che hanno concepito successivamente. Lo studio POSITIVE supporta l'interruzione temporanea della terapia endocrina dopo 18-30 mesi per tentare una gravidanza sotto stretta supervisione. Poiché i tempi, le caratteristiche del tumore e i trattamenti precedenti variano, una revisione indipendente può aiutare a confermare se tale opzione è adatta alla sua situazione. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da esperti.

Informazioni sulla fonte

Original article title: Safety of pregnancy after breast cancer in young women with hormone receptor-positive disease

Authors: L. Arecco, E. Blondeaux, M. Bruzzone, M.M. Latocca, E. Mariamidze, S. Begijanashvili, E. Sokolovic, G. Gentile, G. Scavone, S. Ottonello, A. Boutros, I. Vaz-Luis, C. Saura, R.A. Anderson, I. Demeestere, H.A. Azim Jr, E. de Azambuja, F.A. Peccatori, L. Del Mastro, A.H. Partridge, & M. Lambertini

Journal: ESMO Open, Volume 8, Issue 6, 2023 (article 102031)

Publication date: Available online 23 October 2023

DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.102031

Study registration: PROSPERO number CRD42023394232

Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. Lo studio originale è stato pubblicato come articolo ad accesso aperto con licenza CC BY-NC-ND dalla European Society for Medical Oncology. Le pazienti che hanno domande sulla gravidanza dopo il cancro al seno dovrebbero consultare i loro team di oncologia e di cura della fertilità per consigli medici personalizzati.