Eine neue Behandlungsoption für hochriskanten HER2-positiven frühen Brustkrebs: Was die DESTINY-Breast05-Studie für Patientinnen bedeutet

Inhaltsverzeichnis

• Kernaussagen
• Was ist HER2-positiver Brustkrebs und warum ist verbliebene Erkrankung relevant?
• Warum diese Forschung wichtig ist
• Wie die Studie konzipiert wurde
• Wer an der Studie teilgenommen hat
• Kernaussagen: Wie gut wirkte T-DXd?
• Nebenwirkungen: Was die Patientinnen erlebten
• Studienlimitationen
• Empfehlungen für Patientinnen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Kernaussagen

• In der DESTINY-Breast05-Studie reduzierte T-DXd das Risiko für invasive Erkrankung oder Tod um 53 % im Vergleich zu T-DM1 bei hochriskantem HER2-positivem frühem Brustkrebs.
• Die krankheitsfreie Überlebenszeit ohne invasive Erkrankung nach drei Jahren betrug mit T-DXd 92,4 % versus 83,7 % mit T-DM1.
• Eine interstitielle Lungenerkrankung trat bei 9,6 % der Patientinnen unter T-DXd versus 1,6 % unter T-DM1 auf, einschließlich zwei Todesfällen.
• T-DXd verursachte häufiger Übelkeit, Erbrechen und eine Verminderung der Neutrophilen; T-DM1 führte häufiger zu einer Verminderung der Thrombozyten und erhöhten Leberenzymwerten.
• Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht ausgereift; die Tendenz spricht für T-DXd, ist jedoch nicht statistisch signifikant.

Was ist HER2-positiver Brustkrebs und warum ist ein Resttumor relevant?

Etwa 1 von 5 Brustkrebsarten ist HER2-positiv, was bedeutet, dass die Krebszellen zu viel eines Proteins namens humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2) auf ihrer Oberfläche tragen. Dieses Protein wirkt wie ein Wachstumsschalter und signalisiert den Krebszellen, sich zu vermehren. Ärzte bestätigen die HER2-Positivität durch Gewebetests, entweder mit einem immunhistochemischen (IHC)-Score von 3+, was bedeutet, dass hohe Mengen des Proteins unter dem Mikroskop sichtbar sind, oder einem positiven In-situ-Hybridisierungstest (ISH), der zusätzliche Kopien des HER2-Gens nachweist.

Patientinnen mit frühem HER2-positivem Brustkrebs beginnen die Behandlung in der Regel mit einer Chemotherapie plus HER2-Zielgerichteten Medikamenten vor der Operation. Diese Phase vor der Operation wird als neoadjuvante Therapie bezeichnet; ihr Ziel ist es, den Tumor zu verkleinern oder zu beseitigen, bevor der Chirurg ihn entfernt. Idealerweise verschwindet der Tumor vollständig. Aber einige Patientinnen haben immer noch das, was Ärzte als restierende invasive Erkrankung bezeichnen, wenn das Gewebe nach der Operation untersucht wird. Das bedeutet, dass trotz der Behandlung lebende Krebszellen in der Brust oder den Lymphknoten verblieben sind.

Ein Resttumor ist ein Warnsignal. Es bedeutet, dass der Krebs hartnäckiger war als erwartet, und das Risiko eines Rückfalls ist erheblich höher als bei Patientinnen, deren Tumore vollständig verschwunden sind. Dies gilt insbesondere, wenn Krebs in den Lymphknoten gefunden wird. Ärzte betrachten diese Patientinnen nun als Personen, die nach der Operation einen zusätzlichen Schutz benötigen, und darauf konzentriert sich diese Studie.

Warum diese Forschung relevant ist

Die bisherige Standardversorgung für diese Patientinnen stammte aus einer Studie namens KATHERINE, die zeigte, dass die Gabe des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Trastuzumab-Emtansin (T-DM1, Markenname Kadcyla) nach der Operation die Ergebnisse im Vergleich zu Trastuzumab (Herceptin) allein verbesserte. In dieser Studie traten invasive Erkrankungen oder Todesfälle bei 91 Patientinnen (12,2 %) in der T-DM1-Gruppe versus 165 Patientinnen (22,2 %) in der Trastuzumab-Gruppe auf, mit einer Hazard Ratio von 0,50 (95 %-Konfidenzintervall [KI], 0,39 bis 0,64; P<0,001). Das krankheitsfreie Überleben nach drei Jahren betrug 88,3 % mit T-DM1 versus 77,0 % mit Trastuzumab.

Doch selbst mit T-DM1 wurde das Risiko nicht eliminiert. Es traten Todesfälle bei 89 Patientinnen (12,0 %) in der T-DM1-Gruppe versus 126 Patientinnen (17,0 %) in der Trastuzumab-Gruppe auf (Hazard Ratio, 0,66; 95 %-KI, 0,51 bis 0,87; P=0,003), und das Gesamtüberleben nach 7 Jahren betrug 89,1 % versus 88,4 %.

Subgruppenanalysen der KATHERINE-Studie zeigten ein besonders hohes Risiko in bestimmten Gruppen. In der KATHERINE-Studie hatten unter den mit T-DM1 behandelten Patientinnen diejenigen mit fortgeschrittener lokoregionärer Erkrankung bei der Diagnose ein krankheitsfreies Überleben (invasiv) nach 3 Jahren von 76 % und ein krankheitsfreies Überleben (invasiv) nach 7 Jahren von 67 %. Patientinnen, deren Lymphknoten nach neoadjuvanter Therapie immer noch positiv waren, schnitten besser ab, waren aber weiterhin einem erheblichen Risiko ausgesetzt: Ein Überleben von 83 % nach 3 Jahren und 72 % nach 7 Jahren. In der KATHERINE-Studie wurde kein wesentlicher Unterschied bei zentralnervösen (ZNS-)Rezidiven zwischen den beiden Behandlungsarmen beobachtet.

T-DXd bot Hoffnung auf Verbesserung. Dieses Medikament, auch bekannt als Trastuzumab-Deruxtecan oder Enhertu, ist ein neueres HER2-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Es hat die Behandlung des metastasierten HER2-positiven Brustkrebses bereits verändert und zeigt Wirksamkeit sogar gegen Tumore, die sich ins Gehirn ausgebreitet haben. Die DESTINY-Breast05-Studie wurde konzipiert, um zu testen, ob T-DXd T-DM1 in der postoperativen (postneoadjuvanten) Phase für Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko übertreffen kann.

Wie die Studie konzipiert wurde

DESTINY-Breast05 ist eine laufende, offene, internationale, randomisierte Phase-3-Studie. "Phase 3" bedeutet, dass es sich um eine große, definitive Studie handelt, die die neue Behandlung mit dem aktuellen Standard vergleicht. "Offen-label" bedeutet, dass sowohl Ärzte als auch Patientinnen wussten, welches Medikament verabreicht wurde. "Randomisiert" bedeutet, dass Patientinnen per Zufall (wie beim Münzwurf) einer der beiden Behandlungen zugeteilt wurden, was dazu beiträgt, sicherzustellen, dass die beiden Gruppen vergleichbar sind.

Die Studie rekrutierte Patientinnen mit zentral bestätigtem HER2-positivem frühem Brustkrebs, die nach neoadjuvanter Therapie einen restierenden invasiven Tumor aufwiesen. Die Patientinnen mussten spezifische Hochrisikokriterien erfüllen. Einige hatten bei der Diagnose ein inoperables Stadium, definiert als Tumorstadium T4 mit jedem Lymphknotenstadium N0 bis N3 und ohne Fernmetastasierung (M0), oder Tumorstadium T1 bis T3 mit Lymphknotenstadium N2 oder N3 und M0. Andere hatten bei der Diagnose ein operables Stadium, definiert als Tumorstadium T1 bis T3, Lymphknotenstadium N0 oder N1 und M0, aber ihre Lymphknoten waren nach neoadjuvanter Therapie immer noch positiv (pathologisches Stadium ypN1 bis ypN3).

Alle Patientinnen hatten einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status-Score von 0 oder 1. Dies ist eine 5-stufige Skala, bei der höhere Scores eine größere Behinderung widerspiegeln; ein Score von 0 bedeutet vollständig aktiv und ein Score von 1 bedeutet eingeschränkt in anstrengenden Aktivitäten, aber in der Lage zu gehen und leichte Arbeit zu verrichten, sodass es sich um relativ fitte Patientinnen handelte. Alle hatten eine neoadjuvante Therapie abgeschlossen, die mindestens 9 Wochen taxanhaltige Chemotherapie und mindestens 9 Wochen HER2-gerichtete Behandlung mit Trastuzumab, mit oder ohne Pertuzumab, umfasste. Die Randomisierung erfolgte innerhalb von 12 Wochen nach dem letzten chirurgischen Eingriff.

Die Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder T-DXd (818 Patientinnen) oder T-DM1 (817 Patientinnen) zu erhalten. Beide Medikamente wurden intravenös am Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für insgesamt 14 Zyklen verabreicht. Die Dosis betrug 5,4 mg pro Kilogramm Körpergewicht für T-DXd und 3,6 mg pro Kilogramm für T-DM1.

Die Randomisierung wurde nach vier Faktoren geschichtet:

• Krankheitsausbreitung bei der Diagnose (operabel vs. inoperabel)
• Hormonrezeptorstatus (positiv vs. negativ)
• Pathologischer Lymphknotenstatus nach neoadjuvanter Therapie (positiv [ypN1 bis ypN3] vs. negativ [ypN0])
• HER2-gerichtete neoadjuvante Therapie (einzeln vs. dual)

Patientinnen, die das Studienmedikament aus irgendeinem Grund vorzeitig absetzten (mit Ausnahme von Tod oder Verlust nachverfolgung), konnten eine Standard-HER2-gerichtete Therapie erhalten, um bis zu 14 Zyklen der HER2-gerichteten Behandlung nach der Operation abzuschließen. Hormonelle Therapie (endokrine Therapie) wurde an Patientinnen mit hormonrezeptorpositiven Tumoren gemäß lokalen Standards verabreicht. Strahlentherapie konnte gleichzeitig mit der Studienbehandlung oder danach erfolgen.

Zu den wichtigen Ausschlusskriterien gehörten eine Vorgeschichte einer nicht-infektiösen interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis, die eine Glukokortikoid-Behandlung erforderte, oder eine aktuelle oder vermutete interstitielle Lungenerkrankung, die beim Screening durch Bildgebung nicht ausgeschlossen werden konnte. Dies ist wichtig, da Lungenentzündungen in dieser Studie zu einem zentralen Sicherheitsproblem wurden.

Das primäre Ende war das invasive krankheitsfreie Überleben: die Zeit von der Randomisierung bis zum Wiederauftreten eines invasiven Krebses im gleichen Bereich (ipsilateral lokoregional), zur Ausbreitung an eine entfernte Stelle, zum Auftreten in der anderen Brust oder zum Tod aus irgendeinem Grund. Zweitprimäre nicht-brustbezogene Primärkrebsarten wurden bei diesem Ende nicht gezählt. Das wichtige sekundäre Ende war das krankheitsfreie Überleben, das zusätzlich nicht-invasive Brustkrebserkrankungen (Duktale Carcinoma in situ) und zweite primäre nicht-brustbezogene Krebsarten zählte. Weitere Endpunkte umfassten das Gesamtüberleben, das entfernte Rezidiv-freie Intervall, das hirnmethastasen-freie Intervall und die Sicherheit.

Ein wichtiger Detailpunkt: Die Studie verwendete ein aggressives Überwachungsprotokoll für Lungenprobleme. Alle Patienten erhielten beim Screening eine basale Low-Dose-CT des Brustkorbs ohne Kontrastmittel. Patienten, die eine adjuvante Strahlentherapie erhielten, hatten serielle CT-Untersuchungen des Brustkorbs 6 Wochen nach Behandlungsbeginn (vor der Infusion in Zyklus 3), dann alle 12 Wochen während der Behandlung (vor den Infusionen in Zyklus 7 und 11) und bei der Nachuntersuchung nach 40 Tagen. Patienten mit sequenzieller Strahlentherapie erhielten eine zusätzliche CT des Brustkorbs nach Abschluss der Strahlentherapie, bevor die erste Studienmedikamenten-Infusion erfolgte. Alle potenziellen Fälle von interstitieller Lungenerkrankung oder Pneumonitis wurden von einem unabhängigen Adjudikationsausschuss überprüft, und das Management folgte protokolldefinierten Leitlinien.

Die Studie plante, 1.600 Patienten einzubeziehen. Es waren etwa 207 invasive Krebsereignisse oder Todesfälle erforderlich, um eine Power von 80 % zu gewährleisten, um einen signifikanten Unterschied nachzuweisen, wenn das wahre Hazard-Ratio 0,675 betrug, was einer Verbesserung des 3-jährigen invasiven krankheitsfreien Überlebens von 83,0 % mit T-DM1 auf 88,2 % mit T-DXd entspricht. Eine einmalige Interimsanalyse war bei etwa 70 % der Zielereignisse geplant (vorher festgelegter Wirksamkeitsgrenzwert von 153 Ereignissen, P<0,0183). Eine Interimsanalyse des krankheitsfreien Überlebens war nur geplant, wenn der Grenzwert für das invasive krankheitsfreie Überleben überschritten wurde, mit einem Grenzwert von 155 Ereignissen und P<0,0144.

Wer nahm an der Studie teil?

Vom 4. Dezember 2020 bis zum 23. Januar 2024 wurden insgesamt 2.067 Patienten gescreent und 1.635 randomisiert zugewiesen: 818 an T-DXd und 817 an T-DM1. Zum Stichtag der Datenabschluss vom 2. Juli 2025 betrug die mediane Nachsorgezeit 29,9 Monate (Spannweite, 0,3 bis 53,4) mit T-DXd und 29,7 Monate (Spannweite, 0,1 bis 54,4) mit T-DM1.

Die beiden Gruppen waren beim Start gut ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 50,3 Jahre (Spannweite, 24 bis 78) in der T-DXd-Gruppe und 50,6 Jahre (Spannweite, 21 bis 83) in der T-DM1-Gruppe. Die meisten Patienten waren jünger als 65 Jahre: 89,9 % in der T-DXd-Gruppe und 90,1 % in der T-DM1-Gruppe. Fast alle Patienten waren weiblich: jeweils 99,5 % bzw. 99,6 %.

Die Studie war wirklich international, mit Patienten aus Asien (47,9 % vs. 46,5 %), Europa (27,1 % vs. 27,3 %), Nordamerika und Australien (7,0 % vs. 8,8 %) sowie dem Rest der Welt, einschließlich Argentinien, Brasilien, Chile, Tschechische Republik, Israel, Mexiko, Peru, Polen, Rumänien und Russland (18,0 % vs. 17,4 %). Fast die Hälfte der Patienten war asiatisch (48,8 % vs. 47,2 %), etwa 37–41 % waren weiß, und schwarze Patienten waren mit nur 2,7 % bzw. 1,6 % unterrepräsentiert.

Weitere wichtige Merkmale umfassten:

• Hormonrezeptorpositive Krebsarten: 71,0 % vs. 71,4 %
• Hormonrezeptornegative Krebsarten: 29,0 % vs. 28,6 %
• Inoperable Erkrankung bei Diagnosestellung: 52,7 % vs. 51,9 %
• Operable Erkrankung bei Diagnosestellung: 47,3 % vs. 48,1 %
• Positive Lymphknoten nach neoadjuvanter Therapie: 80,7 % vs. 80,5 %
• Mastektomie: 72,1 % vs. 71,4 %
• Brusterhaltende Operation: 27,9 % vs. 28,6 %
• Duale HER2-Ziel-neoadjuvante Therapie (trastuzumab plus pertuzumab): 78,5 % vs. 79,1 %
• Neoadjuvante Monotherapie mit trastuzumab: 21,5 % vs. 20,9 %

Alle Patienten erhielten eine taxanbasierte neoadjuvante Chemotherapie (100 % in beiden Gruppen). Etwa die Hälfte erhielt auch ein Platinpräparat (47,2 % vs. 48,0 %) oder ein anthracycline (51,7 % vs. 48,8 %). Eine adjuvante Strahlentherapie wurde bei 93,4 % bzw. 92,9 % der Patienten verabreicht, entweder parallel zur Studienbehandlung (53,5 % vs. 58,8 %) oder sequenziell (39,9 % vs. 34,1 %).

Wichtige Ergebnisse: Wie gut wirkte T-DXd?

Die Ergebnisse sprachen deutlich für T-DXd. Zum Stichtag der Interimsanalyse waren 153 Ereignisse mit invasiver Erkrankung oder Todesfälle gemeldet worden: 51 (6,2 %, etwa 1 von 16 Patientinnen) in der T-DXd-Gruppe versus 102 (12,5 %, etwa 1 von 8 Patientinnen) in der T-DM1-Gruppe. Dies entspricht einem Hazard Ratio von 0,47 (95 %-KI, 0,34 bis 0,66; P<0,001), was bedeutet, dass T-DXd das Risiko für invasive Erkrankung oder Tod im Vergleich zu T-DM1 um 53 % reduzierte. Der P-Wert überschritt die vorab festgelegte Wirksamkeitsgrenze von 0,0183.

Das krankheitsfreie Überleben nach drei Jahren betrug mit T-DXd 92,4 % (95 %-KI, 89,7 bis 94,4) versus 83,7 % (95 %-KI, 80,2 bis 86,7) mit T-DM1. Vereinfacht ausgedrückt: Von jeweils 100 Patientinnen, die mit T-DXd behandelt wurden, blieben etwa 92 nach drei Jahren frei von invasiver Erkrankung, im Vergleich zu etwa 84 von jeweils 100 Patientinnen, die mit T-DM1 behandelt wurden.

Der zentrale sekundäre Endpunkt des krankheitsfreien Überlebens zeigte ein nahezu identisches Muster. Ereignisse mit invasiver Erkrankung, Ereignisse ohne invasive Erkrankung (wie Carcinoma in situ) oder Todesfälle traten bei 52 Patientinnen (6,4 %) mit T-DXd versus 103 Patientinnen (12,6 %) mit T-DM1 auf (Hazard Ratio, 0,47; 95 %-KI, 0,34 bis 0,66; P<0,001). Das krankheitsfreie Überleben nach drei Jahren betrug 92,3 % (95 %-KI, 89,5 bis 94,3) versus 83,5 % (95 %-KI, 79,9 bis 86,4). Auch dieser P-Wert überschritt seine Wirksamkeitsgrenze von 0,0144.

Auch andere Endpunkte sprachen für T-DXd:

• Abstand bis zum Fernrezidiv: Ein Fernrezidiv trat bei 42 Patientinnen (5,1 %) mit T-DXd versus 81 Patientinnen (9,9 %) mit T-DM1 auf (Hazard Ratio, 0,49; 95 %-KI, 0,34 bis 0,71). Die Rate an Patientinnen ohne Fernrezidiv nach drei Jahren betrug 93,9 % versus 86,1 %.
• Abstand bis zum Hirnmetastasen-Auftreten: Eine Gehirnmetastasierung entwickelte sich bei 17 Patientinnen (2,1 %) mit T-DXd versus 26 Patientinnen (3,2 %) mit T-DM1 (Hazard Ratio, 0,64; 95 %-KI, 0,35 bis 1,17). Die Rate an Patientinnen ohne Gehirnmetastasen nach drei Jahren betrug 97,6 % versus 95,8 %. Dieser Unterschied erreichte keine statistische Signifikanz, die Anzahl der Ereignisse war jedoch gering.
• Gesamtüberleben: Ein Tod trat bei 18 Patientinnen (2,2 %) mit T-DXd versus 29 Patientinnen (3,5 %) mit T-DM1 auf (Hazard Ratio, 0,61; 95 %-KI, 0,34 bis 1,10). Das Überleben nach drei Jahren betrug 97,4 % versus 95,7 %. Die Überlebensdaten sind noch früh im Verlauf, und dieser Unterschied war noch nicht statistisch signifikant, doch der Trend spricht für T-DXd.

Die meisten ersten Ereignisse mit invasiver Erkrankung waren Fernrezidive, das heißt, der Krebs trat in Organen fern von der Brust auf.

Nebenwirkungen: Was die Patientinnen erlebten

Zum Stichtag der Datenabschluss hatten 583 von 806 Patientinnen (72,3 %), die T-DXd erhielten, und 611 von 801 Patientinnen (76,3 %), die T-DM1 erhielten, alle 14 Behandlungszyklen abgeschlossen. Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher (schwere oder medizinisch bedeutsame Ereignisse) traten bei 408 Patientinnen (50,6 %) mit T-DXd und 416 Patientinnen (51,9 %) mit T-DM1 auf. Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen traten bei 140 Patientinnen (17,4 %) mit T-DXd und 109 Patientinnen (13,6 %) mit T-DM1 auf.

Die beiden Arzneimittel wiesen recht unterschiedliche Nebenwirkungsprofile auf:

Bei T-DXd waren die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen hauptsächlich gastrointestinal:

• Übelkeit: 71,3 % der Patientinnen (etwa 7 von 10)
• Verstopfung: 32,0 %
• Verminderte Neutrophilenzahl (Neutropenie, ein niedriger Spiegel an infektionsbekämpfenden weißen Blutkörperchen): 31,6 %
• Erbrechen: 31,0 %

Bei T-DM1 waren die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen leber- und blutbezogen:

• Erhöhter Aspartat-Aminotransferase-(AST)-Spiegel, ein Marker für Leberreizung: 50,2 %
• Verminderte Thrombozytenzahl (Thrombozytopenie, die das Blutungsrisiko erhöht): 49,8 %
• Erhöhter Alanin-Aminotransferase-(ALT)-Spiegel, ein weiterer Lebermarker: 45,3 %

Das besorgniserregendste Sicherheitsbefund betraf die Lunge. Die Inzidenz der begutachteten, arzneimittelbedingten interstitiellen Lungenerkrankung (Entzündung und Vernarbung des Lungengewebes, auch als Pneumonitis bezeichnet) lag bei 9,6 % (etwa 1 von 10 Patientinnen) mit T-DXd im Vergleich zu 1,6 % mit T-DM1. Tragischerweise verstarben zwei Patientinnen in der T-DXd-Gruppe an einer interstitiellen Lungenerkrankung. Dies ist der Grund, warum die Studie eine regelmäßige Überwachung mittels Thorax-CT vorschrieb und warum Ärzte bei Patientinnen, die T-DXd erhalten, wachsam auf neue Husten, Fieber oder Atembeschwerden achten müssen.

Nebenwirkungen jeglichen Schweregrads, die zum Absetzen des Arzneimittels führten, traten bei 17,9 % der Patientinnen unter T-DXd und bei 12,9 % derjenigen unter T-DM1 auf. Diese höhere Absetzungsrate bei T-DXd spiegelt wahrscheinlich sowohl die gastrointestinalen Nebenwirkungen als auch die Überwachung der Lungentoxizität wider.

Studienlimitationen

Jede klinische Studie hat Grenzen, und es ist wichtig, diese Ergebnisse entsprechend zu interpretieren. Erstens handelt es sich um interimistische Ergebnisse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 30 Monaten. Eine längere Nachbeobachtung ist weiterhin erforderlich, um zu bestätigen, ob der frühe Vorteil beim invasiven krankheitsfreien Überleben in einen Vorteil beim Gesamtüberleben mündet. Die bisherigen Daten zum Gesamtüberleben (2,2 % vs. 3,5 % Todesfälle; Hazard-Ratio, 0,61; 95 %-KI, 0,34 bis 1,10) sind ermutigend, aber noch nicht statistisch signifikant.

Zweitens war die Studie offen-label (offen für alle Beteiligten), was bedeutet, dass Patientinnen und Ärzte wussten, welches Arzneimittel verabreicht wurde. Dies kann zu Verzerrungen führen, insbesondere bei der Meldung von Nebenwirkungen, obwohl die Endpunkte selbst objektiv waren und wo immer möglich zentral bewertet wurden.

Drittens erreichten die Ergebnisse zu Hirnmetastasen, obwohl sie zahlenmäßig T-DXd begünstigten (2,1 % vs. 3,2 %), keine statistische Signifikanz (Hazard-Ratio, 0,64; 95 %-KI, 0,35 bis 1,17). Das Konfidenzintervall ist breit und spiegelt die geringe Anzahl von Ereignissen wider (17 vs. 26). Eine längere Nachbeobachtung könnte klären, ob T-DXd Hirnmetastasen tatsächlich reduziert.

Viertens bestand die Studiengruppe überwiegend aus asiatischen (etwa 48 %) und weißen Patientinnen (etwa 37–41 %), während sehr wenige schwarze Patientinnen eingeschlossen wurden (2,7 % vs. 1,6 %). Dies begrenzt die Zuverlässigkeit, mit der sich die Ergebnisse auf alle Bevölkerungsgruppen verallgemeinern lassen.

Fünftens gelten diese Ergebnisse nur für die spezifische Hochrisikogruppe, die untersucht wurde: Patientinnen mit HER2-positiver Erkrankung, bei denen nach neoadjuvanter Therapie eine invasive Resterkrankung bestand, entweder mit node-positivem Befund bei der Operation oder mit inoperabler Erkrankung bei Diagnosestellung. Die Ergebnisse gelten nicht für Patientinnen, deren Tumore vor der Operation vollständig verschwunden sind, noch für Patientinnen mit einer NiedrigrisikoeRkrankung.

Schließlich wurde die Studie von den Arzneimittelherstellern finanziert (Daiichi Sankyo in Zusammenarbeit mit AstraZeneca). AstraZeneca war nicht an der Studiendesign oder Datenerhebung beteiligt, nahm jedoch an der Dateninterpretation und dem Manuskriptreview teil. Medizinische Schriftsteller, die von Daiichi Sankyo finanziert wurden, entwarfen das Manuskript unter Anleitung der Autoren. Die Autoren garantieren die Vollständigkeit und Richtigkeit der Daten.

Empfehlungen für Patientinnen

Wenn Sie oder eine nahestehende Person an einem frühen HER2-positiven Brustkrebs erkrankt sind und Ihr pathologischer Befund nach der Operation eine invasive Resterkrankung zeigt, sind diese Ergebnisse für Ihre Behandlungsentscheidungen relevant. Hier sind einige praktische Punkte, die Sie mit Ihrem Onkologieteam besprechen sollten:

1. Fragen Sie nach T-DXd als Option nach der Operation. Die DESTINY-Breast05-Studie zeigt bei Hochrisikopatientinnen eine relative Reduktion des invasiven Erkrankungs- oder Todesrisikos um 53 % im Vergleich zu T-DM1. Absolut betrachtet blieben etwa 8,7 mehr Patientinnen von 100 unter T-DXd nach 3 Jahren frei von invasiver Erkrankung (92,4 % vs. 83,7 %).
2. Besprechen Sie Ihr persönliches Risikoprofil. Die Patientinnen in dieser Studie hatten Hochrisikomerkmale: inoperable Erkrankung bei Diagnosestellung oder positive Lymphknoten nach neoadjuvanter Therapie. Wenn Sie zu dieser Gruppe gehören, könnte der Nutzen erheblich sein. Wenn Ihr Risiko geringer ist, kann sich das Verhältnis von Nutzen und Nebenwirkungen unterscheiden.
3. Verstehen Sie das Lungenrisiko. Eine interstitielle Lungenerkrankung trat bei etwa 1 von 10 Patientinnen unter T-DXd in dieser Studie auf, und zwei Patientinnen verstarben daran. Teilen Sie Ihrem Arzt unverzüglich jeden neuen oder sich verschlechternden Husten, Kurzatmigkeit oder Fieber mit, während Sie T-DXd einnehmen. Die Studie verwendete geplante Thorax-CT-Untersuchungen; fragen Sie daher, welchen Überwachungsplan Ihr Team empfiehlt.
4. Planen Sie für gastrointestinale Nebenwirkungen. Übelkeit betraf 71,3 % der T-DXd-Patientinnen und Erbrechen 31,0 %. Fragen Sie Ihr Behandlungsteam nach Medikamenten gegen Übelkeit, bevor Sie die Behandlung beginnen, nicht erst wenn die Symptome auftreten.
5. Wissen Sie, dass die beiden Arzneimittel unterschiedliche Nebenwirkungen verursachen. T-DM1 führt häufiger zu niedrigen Thrombozytenwerten (49,8 %) und erhöhten Leberenzymwerten (etwa 45–50 %), während T-DXd häufiger Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung und niedrige Neutrophilwerte verursacht. Ihre Krankengeschichte ist bei der Wahl zwischen den beiden Arzneimitteln von Bedeutung.
6. Bewahren Sie die Überlebensdaten im Blick. Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben sind noch nicht ausgereift. Der Trend begünstigt T-DXd (97,4 % vs. 95,7 % nach 3 Jahren), aber dieser Unterschied war nicht statistisch signifikant. Eine längere Nachbeobachtung aus dieser Studie wird eindeutigere Antworten liefern.

Die Entscheidung zwischen T-DXd und T-DM1 ist eine persönliche, die von Ihren Tumoreigenschaften, Ihrer Krankengeschichte und Ihrer Toleranz gegenüber bestimmten Nebenwirkungen abhängt. Diese Ergebnisse geben Patientinnen und Ärzten eine leistungsstarke neue Wahlmöglichkeit, wo zuvor nur eine Standardoption bestand.

Häufig gestellte Fragen

Was ist HER2-positiver Brustkrebs und warum ist eine Resterkrankung nach neoadjuvanter Therapie wichtig?

Etwa 1 von 5 Brustkrebsarten ist HER2-positiv, was bedeutet, dass die Krebszellen zu viel HER2-Protein aufweisen, welches das Wachstum fördert. Restierende invasive Erkrankung bedeutet, dass nach der Behandlung vor der Operation noch lebende Krebszellen in der Brust oder den Lymphknoten verbleiben. Dies weist auf ein höheres Rückfallrisiko hin, insbesondere wenn die Lymphknoten betroffen sind.

Wer war für die DESTINY-Breast05-Studie zugelassen?

Die Patientinnen hatten HER2-positiven frühen Brustkrebs mit restierender invasiver Erkrankung nach neoadjuvanter Therapie. Zudem wiesen sie Hochrisikomerkmale auf: entweder nicht operabler Krebs bei der Diagnose oder operabler Krebs mit positiven Lymphknoten nach neoadjuvanter Therapie. Alle hatten mindestens 9 Wochen taxanhaltige Chemotherapie und HER2-targetierte Behandlung abgeschlossen.

Wie gut schnitt Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) im Vergleich zu Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) in der Studie ab?

In der Studie reduzierte T-DXd das Risiko für das Wiederauftreten invasiven Krebses oder den Tod um 53 % im Vergleich zu T-DM1. Das dreijährige krankheitsfreie Überleben betrug 92,4 % mit T-DXd versus 83,7 % mit T-DM1. Dies bedeutet, dass etwa 92 von 100 Patientinnen unter T-DXd nach 3 Jahren frei von invasiver Erkrankung blieben, im Vergleich zu etwa 84 von 100 unter T-DM1.

Wie hoch ist das Risiko für eine interstitielle Lungenerkrankung unter T-DXd?

In der Studie trat eine interstitielle Lungenerkrankung bei 9,6 % der Patientinnen unter T-DXd versus 1,6 % unter T-DM1 auf. Zwei Patientinnen in der T-DXd-Gruppe verstarben daran. Aufgrund dieses Risikos wurden in der Studie geplante CT-Untersuchungen des Brustkorbs durchgeführt. Patientinnen sollten ihrem Arzt unverzüglich über neuen Husten, Kurzatmigkeit oder Fieber berichten.

Sind die Ergebnisse zum Gesamtüberleben aus der Studie bereits reif?

Nein, die Daten zum Gesamtüberleben sind noch früh. Zum Stichtag der Datenerfassung verstarben 2,2 % der T-DXd-Patientinnen versus 3,5 % der T-DM1-Patientinnen; dieser Unterschied war nicht statistisch signifikant. Das dreijährige Überleben betrug 97,4 % versus 95,7 %. Eine längere Nachbeobachtung ist erforderlich, um zu bestätigen, ob sich der Nutzen in einem Vorteil beim Gesamtüberleben niederschlägt.

Was sollte ich mit meinem Onkologieteam besprechen, wenn ich nach neoadjuvanter Therapie noch restierende Erkrankung habe?

Fragen Sie, ob T-DXd eine geeignete Option nach der Operation ist, abhängig von Ihrem persönlichen Risikoprofil. Besprechen Sie das Lungenrisiko und den Überwachungsplan sowie die Planung für gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit. Verstehen Sie, dass T-DXd und T-DM1 unterschiedliche Nebenwirkungsprofile aufweisen und Ihre Krankengeschichte relevant ist. Die Entscheidung ist persönlich und basiert auf Tumoreigenschaften und der Toleranz gegenüber Nebenwirkungen.

Sollte ich vor der Wahl zwischen T-DXd und T-DM1 bei HER2-positivem frühem Brustkrebs mit restierender Erkrankung nach neoadjuvanter Therapie eine zweite Meinung einholen?

Eine zweite Meinung kann Ihnen helfen, die in der DESTINY-Breast05-Studie gezeigten Abwägungen zu prüfen. T-DXd reduzierte das Risiko für das Wiederauftreten invasiven Krebses oder den Tod um 53 % im Vergleich zu T-DM1, verursachte jedoch auch mehr interstitielle Lungenerkrankungen (9,6 % vs. 1,6 %), einschließlich zwei Todesfälle. Ihr persönliches Risikoprofil, Ihre Krankengeschichte und Ihre Toleranz gegenüber Nebenwirkungen sind relevant. Ein unabhängiger Experte kann Ihre Pathologie und Bildgebung überprüfen, um zu bestätigen, dass Sie die Hochrisikokriterien erfüllen, und Ihnen bei der Entscheidung helfen, welche Option für Sie die richtige ist. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Trastuzumab Deruxtecan in Residual HER2-Positive Early Breast Cancer

Authors: S. Loibl, Y.H. Park, Z. Shao, C.-S. Huang, C. Barrios, J. Abraham, A. Prat, N. Niikura, S.-A. Im, W. Li, H. Li, Y. Wang, H. Yao, S.-B. Kim, C. Geng, W. Rodriguez Pantigoso, F.J. Ramírez Godinez, C. Song, Y. Ching Chang, A. Antoniazzi, S.-C. Chen, Z. Li, Z. Nowecki, J. Lim, E. Mathias, Y. Sato, W. Lu, H. Abdel-Monem, M. Untch, and C.E. Geyer, Jr., for the DESTINY-Breast05 Trial Investigators

Publication: New England Journal of Medicine, February 26, 2026, volume 394, issue 9, pages 845-857. Published online December 10, 2025, and updated February 18, 2026.

DOI: 10.1056/NEJMoa2514661

Trial registration: ClinicalTrials.gov number NCT04622319

Funding: Daiichi Sankyo, in collaboration with AstraZeneca

Hinweis: Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf in der New England Journal of Medicine veröffentlichter, peer-reviewter Forschung. Er soll Patienten dabei helfen, die Studie zu verstehen, und ersetzt nicht die medizinische Beratung durch einen qualifizierten Gesundheitsfachmann. Besprechen Sie Behandlungentscheidungen stets mit Ihrem Onkologieteam.