Una nuova opzione di trattamento per il carcinoma mammario in fase iniziale HER2-positivo ad alto rischio: cosa significa lo studio DESTINY-Breast05 per i pazienti

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Che cos'è il carcinoma mammario HER2-positivo e perché la malattia residua è importante?
• Perché questa ricerca è importante
• Come è stato progettato lo studio
• Chi ha partecipato allo studio
• Risultati chiave: quanto è stato efficace T-DXd?
• Effetti collaterali: cosa hanno sperimentato i pazienti
• Limiti dello studio
• Raccomandazioni per i pazienti
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Nello studio DESTINY-Breast05, T-DXd ha ridotto il rischio di malattia invasiva o di morte del 53% rispetto a T-DM1 nel carcinoma mammario in fase iniziale HER2-positivo ad alto rischio.
• La sopravvivenza libera da malattia invasiva a tre anni è stata del 92,4% con T-DXd rispetto all'83,7% con T-DM1.
• La malattia polmonare interstiziale si è verificata nel 9,6% dei pazienti trattati con T-DXd rispetto all'1,6% con T-DM1, inclusi due decessi.
• T-DXd ha causato più frequentemente nausea, vomito e bassi livelli di neutrofili; T-DM1 ha causato più frequentemente bassi livelli di piastrine ed enzimi epatici elevati.
• I dati sulla sopravvivenza globale non sono ancora maturi; il trend è a favore di T-DXd ma non è statisticamente significativo.

Che cos'è il carcinoma mammario HER2-positivo e perché la malattia residua è importante?

Circa 1 carcinoma mammario su 5 è HER2-positivo, il che significa che le cellule tumorali presentano sulla loro superficie una quantità eccessiva di una proteina chiamata recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2). Questa proteina agisce come un interruttore di crescita, segnalando alle cellule tumorali di moltiplicarsi. I medici confermano la positività a HER2 mediante analisi del tessuto, utilizzando un punteggio immunoistochimico (IHC) di 3+, che indica che al microscopio sono visibili livelli elevati della proteina, oppure un test di ibridazione in situ (ISH) positivo, che rileva copie extra del gene HER2.

Le pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio iniziale di solito iniziano il trattamento con chemioterapia più farmaci mirati contro HER2 prima dell'intervento chirurgico. Questa fase pre-operatoria è chiamata terapia neoadiuvante; il suo obiettivo è ridurre o eliminare il tumore prima che il chirurgo lo rimuova. Idealmente, il tumore scompare completamente. Ma alcune pazienti presentano ancora quella che i medici chiamano malattia invasiva residua quando il tessuto viene esaminato dopo l'intervento. Ciò significa che cellule tumorali vive sono rimaste nella mammella o nei linfonodi nonostante il trattamento.

La malattia residua è un segnale d'allarme. Significa che il tumore è stato più resistente del previsto e che il rischio di recidiva è sostanzialmente più alto rispetto alle pazienti i cui tumori scompaiono completamente. Ciò è particolarmente vero quando il tumore viene riscontrato nei linfonodi. I medici ora ritengono che queste pazienti necessitino di una protezione aggiuntiva dopo l'intervento chirurgico, e questo è l'obiettivo di questo studio.

Perché questa ricerca è importante

Il precedente standard di cura per queste pazienti derivava da uno studio chiamato KATHERINE, che ha dimostrato che la somministrazione del coniugato anticorpo-farmaco trastuzumab emtansine (T-DM1, nome commerciale Kadcyla) dopo l'intervento chirurgico migliorava gli esiti rispetto al solo trastuzumab (Herceptin). In quello studio, malattia invasiva o decesso si sono verificati in 91 pazienti (12,2%) nel gruppo T-DM1 rispetto a 165 pazienti (22,2%) nel gruppo trastuzumab, con un hazard ratio di 0,50 (intervallo di confidenza [IC] al 95%, da 0,39 a 0,64; P<0,001). La sopravvivenza libera da malattia invasiva a tre anni è stata dell'88,3% con T-DM1 rispetto al 77,0% con trastuzumab.

Tuttavia, anche con T-DM1, il rischio non è stato eliminato. Il decesso si è verificato in 89 pazienti (12,0%) nel gruppo T-DM1 rispetto a 126 pazienti (17,0%) nel gruppo trastuzumab (hazard ratio, 0,66; IC al 95%, da 0,51 a 0,87; P=0,003), e la sopravvivenza globale a 7 anni è stata dell'89,1% rispetto all'88,4%.

Le analisi per sottogruppi dello studio KATHERINE hanno mostrato un rischio particolarmente elevato in alcuni gruppi. Nello studio KATHERINE, tra le pazienti trattate con T-DM1, quelle con malattia locoregionale avanzata alla diagnosi avevano una sopravvivenza libera da malattia invasiva a 3 anni del 76% e una sopravvivenza libera da malattia invasiva a 7 anni del 67%. Le pazienti i cui linfonodi erano ancora positivi dopo la terapia neoadiuvante avevano esiti migliori ma affrontavano comunque un rischio significativo: sopravvivenza a 3 anni dell'83% e sopravvivenza a 7 anni del 72%. Nello studio KATHERINE non è stata osservata alcuna differenza sostanziale nella recidiva a carico del sistema nervoso centrale (SNC) tra i due bracci di trattamento.

T-DXd offriva una speranza di miglioramento. Questo farmaco, chiamato anche trastuzumab deruxtecan o Enhertu, è un coniugato anticorpo-farmaco anti-HER2 di nuova generazione. Ha già trasformato il trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo metastatico, mostrando attività anche contro i tumori che si sono diffusi al cervello. Lo studio DESTINY-Breast05 è stato progettato per verificare se T-DXd potesse superare T-DM1 nel contesto post-operatorio (post-neoadiuvante) per le pazienti ad alto rischio di recidiva.

Come è stato progettato lo studio

DESTINY-Breast05 è uno studio di fase 3, in aperto, internazionale, randomizzato, in corso. "Fase 3" significa che si tratta di uno studio ampio e definitivo che confronta il nuovo trattamento con lo standard attuale. "In aperto" significa che sia i medici sia le pazienti sapevano quale farmaco veniva somministrato. "Randomizzato" significa che le pazienti sono state assegnate a uno dei due trattamenti in modo casuale, come lanciare una moneta, il che aiuta a garantire che i due gruppi siano comparabili.

Lo studio ha arruolato pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in stadio iniziale confermato centralmente che presentavano malattia invasiva residua dopo terapia neoadiuvante. Le pazienti dovevano soddisfare specifici criteri di alto rischio. Alcune avevano malattia inoperabile alla diagnosi, definita come stadio tumorale T4 con qualsiasi stadio linfonodale da N0 a N3 e nessuna diffusione a distanza (M0), oppure stadio tumorale da T1 a T3 con stadio linfonodale N2 o N3 e M0. Altre avevano malattia operabile alla diagnosi, definita come stadio tumorale da T1 a T3, stadio linfonodale N0 o N1 e M0, ma i loro linfonodi erano ancora positivi dopo la terapia neoadiuvante (stadio patologico da ypN1 a ypN3).

Tutte le pazienti avevano un punteggio di performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1. Si tratta di una scala a 5 punti in cui punteggi più alti riflettono una maggiore disabilità; un punteggio di 0 significa completamente attiva e un punteggio di 1 significa limitata in attività faticose ma in grado di camminare e svolgere lavori leggeri, quindi si trattava di pazienti relativamente in forma. Tutte avevano completato una terapia neoadiuvante che includeva almeno 9 settimane di chemioterapia a base di taxani e almeno 9 settimane di trattamento mirato contro HER2 con trastuzumab, con o senza pertuzumab. La randomizzazione è avvenuta entro 12 settimane dall'ultima procedura chirurgica.

Le pazienti sono state assegnate in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere T-DXd (818 pazienti) o T-DM1 (817 pazienti). Entrambi i farmaci sono stati somministrati per via endovenosa il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni, per un totale di 14 cicli. La dose era di 5,4 mg per chilogrammo di peso corporeo per T-DXd e di 3,6 mg per chilogrammo per T-DM1.

La randomizzazione è stata stratificata in base a quattro fattori:

• Estensione della malattia alla diagnosi (operabile vs. inoperabile)
• Stato dei recettori ormonali (positivo vs. negativo)
• Stato linfonodale patologico dopo terapia neoadiuvante (positivo [da ypN1 a ypN3] vs. negativo [ypN0])
• Terapia neoadiuvante mirata contro HER2 (singola vs. duplice)

Le pazienti che hanno interrotto precocemente il farmaco dello studio per qualsiasi motivo (eccetto decesso o perdita al follow-up) potevano ricevere una terapia standard mirata contro HER2 per completare fino a 14 cicli di trattamento mirato contro HER2 dopo l'intervento chirurgico. La terapia ormonale (terapia endocrina) è stata somministrata alle pazienti con tumori positivi ai recettori ormonali secondo gli standard locali. La radioterapia poteva essere somministrata contemporaneamente alla terapia dello studio o dopo la sua conclusione.

I principali criteri di esclusione includevano una storia di malattia polmonare interstiziale non infettiva o polmonite che richiedesse un trattamento con glucocorticoidi, oppure una malattia polmonare interstiziale in atto o sospetta non esclusa mediante imaging allo screening. Questo è importante perché l'infiammazione polmonare è diventata un problema centrale di sicurezza in questo studio.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da malattia invasiva: il tempo dalla randomizzazione fino alla recidiva del cancro invasivo nella stessa area (locoregionale ipsilaterale), alla diffusione a un sito distante, alla comparsa nella mammella controlaterale o al decesso per qualsiasi causa. I secondi tumori primari non mammari non sono stati conteggiati in questo endpoint. L'endpoint secondario chiave era la sopravvivenza libera da malattia, che conteggiava inoltre i tumori mammari non invasivi (carcinoma duttale in situ) e i secondi tumori primari non mammari. Altri endpoint includevano la sopravvivenza globale, l'intervallo libero da recidiva a distanza, l'intervallo libero da metastasi cerebrali e la sicurezza.

Un dettaglio importante: lo studio ha utilizzato un protocollo di monitoraggio aggressivo per i problemi polmonari. Tutte le pazienti sono state sottoposte a una TAC toracica basale a basso dosaggio senza mezzo di contrasto allo screening. Coloro che ricevevano radioterapia adiuvante sono state sottoposte a TAC toraciche seriali a 6 settimane dall'inizio del trattamento (prima dell'infusione al ciclo 3), poi ogni 12 settimane durante il trattamento (prima delle infusioni ai cicli 7 e 11) e al follow-up di 40 giorni. Le pazienti che ricevevano radioterapia sequenziale sono state sottoposte a una TAC toracica aggiuntiva dopo il completamento della radioterapia e prima della prima infusione del farmaco in studio. Tutti i potenziali casi di malattia polmonare interstiziale o polmonite sono stati esaminati da un comitato di valutazione indipendente e la gestione ha seguito linee guida definite dal protocollo.

Lo studio prevedeva di arruolare 1.600 pazienti. Erano necessari circa 207 eventi di malattia invasiva o decessi per fornire una potenza dell'80% per rilevare una differenza significativa se il vero hazard ratio fosse stato 0,675, corrispondente a un miglioramento della sopravvivenza libera da malattia invasiva a 3 anni dall'83,0% con T-DM1 all'88,2% con T-DXd. È stata pianificata una singola analisi ad interim a circa il 70% degli eventi target (limite di efficacia pre-specificato di 153 eventi, P<0,0183). Un'analisi ad interim della sopravvivenza libera da malattia era pianificata solo se il limite della sopravvivenza libera da malattia invasiva fosse stato superato, con un limite di 155 eventi e P<0,0144.

Chi ha partecipato allo studio

Dal 4 dicembre 2020 al 23 gennaio 2024, sono state sottoposte a screening un totale di 2.067 pazienti e 1.635 sono state assegnate in modo casuale: 818 a T-DXd e 817 a T-DM1. Alla data di cut-off dei dati del 2 luglio 2025, la durata mediana del follow-up era di 29,9 mesi (intervallo, da 0,3 a 53,4) con T-DXd e di 29,7 mesi (intervallo, da 0,1 a 54,4) con T-DM1.

I due gruppi erano ben bilanciati al basale. L'età mediana era di 50,3 anni (intervallo, da 24 a 78) nel gruppo T-DXd e di 50,6 anni (intervallo, da 21 a 83) nel gruppo T-DM1. La maggior parte delle pazienti aveva meno di 65 anni: l'89,9% nel gruppo T-DXd e il 90,1% nel gruppo T-DM1. Quasi tutte le pazienti erano di sesso femminile: rispettivamente il 99,5% e il 99,6%.

Lo studio era veramente internazionale, con pazienti provenienti da Asia (47,9% vs. 46,5%), Europa (27,1% vs. 27,3%), Nord America e Australia (7,0% vs. 8,8%) e dal resto del mondo, inclusi Argentina, Brasile, Cile, Repubblica Ceca, Israele, Messico, Perù, Polonia, Romania e Russia (18,0% vs. 17,4%). Quasi la metà delle pazienti era asiatica (48,8% vs. 47,2%), circa il 37-41% era di etnia bianca e le pazienti di etnia nera erano sottorappresentate, con solo il 2,7% e l'1,6%.

Altre caratteristiche chiave includevano:

• Tumori positivi ai recettori ormonali: 71,0% vs. 71,4%
• Tumori negativi ai recettori ormonali: 29,0% vs. 28,6%
• Malattia inoperabile alla presentazione: 52,7% vs. 51,9%
• Malattia operabile alla presentazione: 47,3% vs. 48,1%
• Linfonodi positivi dopo terapia neoadiuvante: 80,7% vs. 80,5%
• Mastectomia: 72,1% vs. 71,4%
• Chirurgia conservativa della mammella: 27,9% vs. 28,6%
• Terapia neoadiuvante mirata a doppio bersaglio HER2 (trastuzumab più pertuzumab): 78,5% vs. 79,1%
• Terapia neoadiuvante con trastuzumab in monoterapia: 21,5% vs. 20,9%

Tutte le pazienti hanno ricevuto chemioterapia neoadiuvante a base di taxani (100% in entrambi i gruppi). Circa la metà ha ricevuto anche un composto del platino (47,2% vs. 48,0%) o un'antraciclina (51,7% vs. 48,8%). La radioterapia adiuvante è stata somministrata rispettivamente al 93,4% e al 92,9% delle pazienti, in concomitanza con la terapia in studio (53,5% vs. 58,8%) o in modo sequenziale (39,9% vs. 34,1%).

Risultati chiave: quanto è stato efficace T-DXd?

I risultati hanno fortemente favorito T-DXd. Alla data di cut-off dei dati dell'analisi ad interim, erano stati segnalati 153 eventi di malattia invasiva o decessi: 51 (6,2%, circa 1 paziente su 16) nel gruppo T-DXd contro 102 (12,5%, circa 1 paziente su 8) nel gruppo T-DM1. Ciò corrisponde a un hazard ratio di 0,47 (IC 95%, da 0,34 a 0,66; P<0,001), il che significa che T-DXd ha ridotto il rischio di malattia invasiva o morte del 53% rispetto a T-DM1. Il valore P ha superato il limite di efficacia predefinito di 0,0183.

La sopravvivenza libera da malattia invasiva a tre anni è stata del 92,4% (IC 95%, da 89,7 a 94,4) con T-DXd contro l'83,7% (IC 95%, da 80,2 a 86,7) con T-DM1. In parole povere, su ogni 100 pazienti trattate con T-DXd, circa 92 sono rimaste libere da malattia invasiva a 3 anni, rispetto a circa 84 su 100 trattate con T-DM1.

L'endpoint secondario chiave della sopravvivenza libera da malattia ha mostrato un andamento quasi identico. Eventi di malattia invasiva, eventi di malattia non invasiva (come il carcinoma duttale in situ) o decessi si sono verificati in 52 pazienti (6,4%) con T-DXd contro 103 pazienti (12,6%) con T-DM1 (hazard ratio, 0,47; IC 95%, da 0,34 a 0,66; P<0,001). La sopravvivenza libera da malattia a tre anni è stata del 92,3% (IC 95%, da 89,5 a 94,3) contro l'83,5% (IC 95%, da 79,9 a 86,4). Anche questo valore P ha superato il suo limite di efficacia di 0,0144.

Anche altri endpoint hanno favorito T-DXd:

• Intervallo libero da recidiva a distanza: La recidiva a distanza si è verificata in 42 pazienti (5,1%) con T-DXd contro 81 pazienti (9,9%) con T-DM1 (hazard ratio, 0,49; IC 95%, da 0,34 a 0,71). La libertà da recidiva a distanza a tre anni è stata del 93,9% contro l'86,1%.
• Intervallo libero da metastasi cerebrali: Le metastasi cerebrali si sono sviluppate in 17 pazienti (2,1%) con T-DXd contro 26 pazienti (3,2%) con T-DM1 (hazard ratio, 0,64; IC 95%, da 0,35 a 1,17). La libertà da metastasi cerebrali a tre anni è stata del 97,6% contro il 95,8%. Questa differenza non ha raggiunto la significatività statistica, ma il numero di eventi era piccolo.
• Sopravvivenza globale: Il decesso si è verificato in 18 pazienti (2,2%) con T-DXd contro 29 pazienti (3,5%) con T-DM1 (hazard ratio, 0,61; IC 95%, da 0,34 a 1,10). La sopravvivenza a tre anni è stata del 97,4% contro il 95,7%. I dati di sopravvivenza sono ancora precoci e questa differenza non era ancora statisticamente significativa, ma il trend favorisce T-DXd.

La maggior parte dei primi eventi di malattia invasiva erano recidive a distanza, il che significa che il cancro è ritornato in organi lontani dalla mammella.

Effetti collaterali: cosa hanno sperimentato le pazienti

Alla data di cut-off dei dati, 583 delle 806 pazienti (72,3%) trattate con T-DXd e 611 delle 801 pazienti (76,3%) trattate con T-DM1 avevano completato tutti i 14 cicli di trattamento. Eventi avversi di grado 3 o superiore (eventi gravi o clinicamente significativi) si sono verificati in 408 pazienti (50,6%) con T-DXd e in 416 pazienti (51,9%) con T-DM1. Eventi avversi gravi si sono verificati in 140 pazienti (17,4%) con T-DXd e in 109 pazienti (13,6%) con T-DM1.

I due farmaci avevano profili di effetti collaterali piuttosto diversi:

Con T-DXd, gli eventi avversi più comuni erano principalmente gastrointestinali:

• Nausea: 71,3% delle pazienti (circa 7 su 10)
• Stitichezza: 32,0%
• Riduzione della conta dei neutrofili (neutropenia, un basso livello di globuli bianchi che combattono le infezioni): 31,6%
• Vomito: 31,0%

Con T-DM1, gli eventi avversi più comuni erano correlati al fegato e al sangue:

• Aumento del livello di aspartato aminotransferasi (AST), un marcatore di irritazione epatica: 50,2%
• Riduzione della conta piastrinica (trombocitopenia, che aumenta il rischio di sanguinamento): 49,8%
• Aumento del livello di alanina aminotransferasi (ALT), un altro marcatore epatico: 45,3%

Il dato di sicurezza più preoccupante ha riguardato i polmoni. L'incidenza di malattia polmonare interstiziale correlata al farmaco (infiammazione e cicatrizzazione del tessuto polmonare, chiamata anche polmonite) giudicata da un comitato è stata del 9,6% (circa 1 paziente su 10) con T-DXd rispetto all'1,6% con T-DM1. Tragicamente, due pazienti nel gruppo T-DXd sono deceduti a causa di malattia polmonare interstiziale. Questo è il motivo per cui lo studio ha imposto il monitoraggio con TAC del torace a intervalli regolari, e per cui i medici devono rimanere vigili riguardo a nuova tosse, febbre o difficoltà respiratorie nei pazienti che ricevono T-DXd.

Eventi avversi di qualsiasi grado che hanno portato all'interruzione del farmaco si sono verificati nel 17,9% dei pazienti che assumevano T-DXd e nel 12,9% di quelli che assumevano T-DM1. Questo tasso di interruzione più elevato con T-DXd riflette probabilmente sia gli effetti collaterali gastrointestinali sia il monitoraggio della tossicità polmonare.

Limiti dello studio

Ogni sperimentazione clinica ha dei limiti, ed è importante interpretare questi risultati di conseguenza. In primo luogo, si tratta di risultati ad interim con un follow-up mediano di circa 30 mesi. È ancora necessario un follow-up più lungo per confermare se il beneficio precoce nella sopravvivenza libera da malattia invasiva si traduca in un vantaggio in termini di sopravvivenza globale. I dati sulla sopravvivenza globale finora disponibili (2,2% vs. 3,5% di decessi; hazard ratio, 0,61; IC al 95%, da 0,34 a 1,10) sono incoraggianti ma non ancora statisticamente significativi.

In secondo luogo, lo studio era in aperto, il che significa che i pazienti e i medici sapevano quale farmaco veniva somministrato. Questo può introdurre distorsioni, in particolare nel modo in cui vengono riportati gli effetti collaterali, sebbene gli endpoint stessi fossero oggettivi e valutati centralmente ove possibile.

In terzo luogo, i risultati sulle metastasi cerebrali, sebbene numericamente a favore di T-DXd (2,1% vs. 3,2%), non hanno raggiunto la significatività statistica (hazard ratio, 0,64; IC al 95%, da 0,35 a 1,17). L'intervallo di confidenza è ampio, riflettendo il piccolo numero di eventi (17 vs. 26). Un follow-up maggiore potrebbe chiarire se T-DXd riduca realmente le metastasi cerebrali.

In quarto luogo, la popolazione dello studio era in gran parte asiatica (circa il 48%) e bianca (circa il 37-41%), con pochissimi pazienti neri (2,7% vs. 1,6%). Questo limita la sicurezza con cui i risultati possono essere generalizzati a tutte le popolazioni.

In quinto luogo, questi risultati si applicano solo allo specifico gruppo ad alto rischio studiato: pazienti con malattia HER2-positiva che presentavano malattia invasiva residua dopo terapia neoadiuvante, con malattia linfonodale positiva all'intervento chirurgico o malattia inoperabile alla diagnosi. I risultati non si applicano ai pazienti i cui tumori sono completamente scomparsi prima dell'intervento chirurgico, né ai pazienti con malattia a rischio più basso.

Infine, lo studio è stato finanziato dalle aziende produttrici del farmaco (Daiichi Sankyo, in collaborazione con AstraZeneca). AstraZeneca non è stata coinvolta nella progettazione dello studio o nella raccolta dei dati, ma ha partecipato all'interpretazione dei dati e alla revisione del manoscritto. Redattori medici finanziati da Daiichi Sankyo hanno redatto il manoscritto sotto la guida degli autori. Gli autori garantiscono la completezza e l'accuratezza dei dati.

Raccomandazioni per i pazienti

Se Lei o una persona cara avete un tumore al seno in fase iniziale HER2-positivo e il Suo referto patologico dopo l'intervento chirurgico mostra malattia invasiva residua, questi risultati sono rilevanti per le Sue decisioni terapeutiche. Ecco alcuni punti pratici da discutere con il Suo team oncologico:

1. Chieda informazioni su T-DXd come opzione post-operatoria. Lo studio DESTINY-Breast05 mostra una riduzione relativa del 53% del rischio di malattia invasiva o morte rispetto a T-DM1 nelle pazienti ad alto rischio. In termini assoluti, circa 8,7 pazienti in più ogni 100 sono rimaste libere da malattia invasiva a 3 anni con T-DXd (92,4% vs. 83,7%).
2. Discuta il Suo profilo di rischio personale. Le pazienti in questo studio presentavano caratteristiche ad alto rischio: malattia inoperabile alla diagnosi o linfonodi positivi dopo terapia neoadiuvante. Se Lei rientra in questo profilo, il beneficio potrebbe essere sostanziale. Se il Suo rischio è più basso, il rapporto tra beneficio ed effetti collaterali potrebbe essere diverso.
3. Comprenda il rischio polmonare. La malattia polmonare interstiziale si è verificata in circa 1 paziente su 10 che assumevano T-DXd in questo studio, e due pazienti sono decedute a causa di essa. Informi immediatamente il medico di qualsiasi tosse nuova o in peggioramento, mancanza di respiro o febbre durante l'assunzione di T-DXd. Lo studio ha utilizzato TAC del torace programmate, quindi chieda quale piano di monitoraggio raccomanda il Suo team.
4. Si prepari agli effetti collaterali gastrointestinali. La nausea ha colpito il 71,3% delle pazienti trattate con T-DXd e il vomito il 31,0%. Chieda al Suo team sanitario informazioni sui farmaci anti-nausea prima di iniziare il trattamento, non dopo la comparsa dei sintomi.
5. Sappia che i due farmaci causano effetti collaterali diversi. T-DM1 causa più spesso bassi conteggi piastrinici (49,8%) ed enzimi epatici elevati (circa il 45-50%), mentre T-DXd causa più spesso nausea, vomito, stitichezza e bassi conteggi dei neutrofili. La Sua storia clinica è importante nella scelta tra i due.
6. Mantenga la prospettiva sui dati di sopravvivenza. I risultati di sopravvivenza globale non sono ancora maturi. Il trend favorisce T-DXd (97,4% vs. 95,7% a 3 anni), ma questa differenza non era statisticamente significativa. Un follow-up più lungo di questo studio fornirà risposte più definitive.

La decisione tra T-DXd e T-DM1 è personale e dipende dalle caratteristiche del Suo tumore, dalla Sua storia clinica e dalla Sua tolleranza a specifici effetti collaterali. Questi risultati offrono a pazienti e medici una nuova e potente scelta laddove in precedenza esisteva una sola opzione standard.

Domande frequenti

Che cos'è il tumore al seno HER2-positivo e perché la malattia residua dopo terapia neoadiuvante è importante?

Circa 1 tumore al seno su 5 è HER2-positivo, il che significa che le cellule tumorali hanno una quantità eccessiva di proteina HER2, che ne promuove la crescita. La malattia invasiva residua significa che cellule tumorali vive rimangono nel seno o nei linfonodi dopo il trattamento pre-operatorio. Ciò indica un rischio più elevato di recidiva, soprattutto se sono coinvolti i linfonodi.

Chi era idoneo per lo studio DESTINY-Breast05?

I pazienti avevano un tumore al seno in fase iniziale HER2-positivo con malattia invasiva residua dopo terapia neoadiuvante. Presentavano inoltre caratteristiche ad alto rischio: malattia inoperabile alla diagnosi oppure malattia operabile con linfonodi positivi dopo terapia neoadiuvante. Tutti avevano completato almeno 9 settimane di chemioterapia a base di taxani e trattamento mirato anti-HER2.

Quanto ha funzionato bene trastuzumab deruxtecan (T-DXd) rispetto a trastuzumab emtansine (T-DM1) nello studio?

Nello studio, T-DXd ha ridotto il rischio di recidiva di tumore invasivo o di morte del 53% rispetto a T-DM1. La sopravvivenza libera da malattia invasiva a tre anni è stata del 92,4% con T-DXd rispetto all'83,7% con T-DM1. Ciò significa che circa 92 pazienti su 100 trattati con T-DXd sono rimasti liberi da malattia invasiva a 3 anni, rispetto a circa 84 su 100 con T-DM1.

Qual è il rischio di malattia polmonare interstiziale con T-DXd?

Nello studio, la malattia polmonare interstiziale si è verificata nel 9,6% dei pazienti trattati con T-DXd rispetto all'1,6% con T-DM1. Due pazienti nel gruppo T-DXd sono deceduti a causa di essa. A causa di questo rischio, lo studio ha utilizzato scansioni TC del torace programmate. I pazienti devono informare immediatamente il proprio medico di qualsiasi nuova tosse, mancanza di respiro o febbre.

I risultati di sopravvivenza globale dello studio sono maturi?

No, i dati di sopravvivenza globale sono ancora precoci. Al momento del cutoff dei dati, il decesso si è verificato nel 2,2% dei pazienti trattati con T-DXd rispetto al 3,5% con T-DM1, una differenza che non era statisticamente significativa. La sopravvivenza a tre anni è stata del 97,4% rispetto al 95,7%. È necessario un follow-up più lungo per confermare se il beneficio si traduce in un vantaggio di sopravvivenza globale.

Cosa dovrei discutere con il mio team oncologico se ho malattia residua dopo terapia neoadiuvante?

Chieda se T-DXd è un'opzione post-operatoria adatta, dato il Suo profilo di rischio personale. Discuta il rischio polmonare e il piano di monitoraggio, e pianifichi la gestione degli effetti collaterali gastrointestinali come la nausea. Comprenda che T-DXd e T-DM1 hanno profili di effetti collaterali diversi e che la Sua storia clinica è importante. La decisione è personale, basata sulle caratteristiche del tumore e sulla tolleranza agli effetti collaterali.

Dovrei richiedere un secondo parere prima di scegliere tra T-DXd e T-DM1 per il tumore al seno in fase iniziale HER2-positivo con malattia residua dopo terapia neoadiuvante?

Un secondo parere può aiutarla a valutare i compromessi emersi nello studio DESTINY-Breast05. T-DXd ha ridotto il rischio di recidiva di tumore invasivo o di morte del 53% rispetto a T-DM1, ma ha anche causato più malattia polmonare interstiziale (9,6% vs. 1,6%), inclusi due decessi. Il Suo profilo di rischio personale, la storia clinica e la tolleranza agli effetti collaterali sono importanti. Un esperto indipendente può rivedere la Sua patologia e le immagini per confermare che Lei rientri nei criteri ad alto rischio e aiutarla a decidere quale opzione sia giusta per Lei. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri esperti indipendenti.

Informazioni sulla fonte

Original article title: Trastuzumab Deruxtecan in Residual HER2-Positive Early Breast Cancer

Authors: S. Loibl, Y.H. Park, Z. Shao, C.-S. Huang, C. Barrios, J. Abraham, A. Prat, N. Niikura, S.-A. Im, W. Li, H. Li, Y. Wang, H. Yao, S.-B. Kim, C. Geng, W. Rodriguez Pantigoso, F.J. Ramírez Godinez, C. Song, Y. Ching Chang, A. Antoniazzi, S.-C. Chen, Z. Li, Z. Nowecki, J. Lim, E. Mathias, Y. Sato, W. Lu, H. Abdel-Monem, M. Untch, and C.E. Geyer, Jr., for the DESTINY-Breast05 Trial Investigators

Publication: New England Journal of Medicine, February 26, 2026, volume 394, issue 9, pages 845-857. Published online December 10, 2025, and updated February 18, 2026.

DOI: 10.1056/NEJMoa2514661

Trial registration: ClinicalTrials.gov number NCT04622319

Funding: Daiichi Sankyo, in collaboration with AstraZeneca

Nota: Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su una ricerca sottoposta a revisione paritaria pubblicata sul New England Journal of Medicine. Ha lo scopo di aiutare i pazienti a comprendere lo studio e non deve sostituire il parere medico di un professionista sanitario qualificato. Discuta sempre le decisioni terapeutiche con il Suo team oncologico.