目录
- 要点
- 什么是HER2阳性乳腺癌以及残留疾病为何重要？
- 此项研究的重要性
- 研究设计
- 谁参与了这项研究
- 关键发现：T-DXd的效果如何？
- 副作用：患者经历了什么
- 研究局限性
- 给患者的建议
- 常见问题
- 信息来源
要点
- 在DESTINY-Breast05试验中，与T-DM1相比，T-DXd将高危HER2阳性早期乳腺癌患者发生浸润性疾病或死亡的风险降低了53%。
- 使用T-DXd的3年无浸润性疾病生存率为92.4%，而使用T-DM1为83.7%。
- T-DXd患者中有9.6%发生间质性肺病，而T-DM1为1.6%，其中包括两例死亡。
- T-DXd更常引起恶心、呕吐和中粒细胞减少；T-DM1更常引起血小板减少和肝酶升高。
- 总生存期数据尚不成熟；趋势有利于T-DXd，但无统计学意义。
什么是HER2阳性乳腺癌，为什么残留病灶如此重要？
约五分之一的乳腺癌为HER2阳性，意味着癌细胞表面携带过多的名为人表皮生长因子受体2（HER2）的蛋白质。这种蛋白质就像生长开关一样，向癌细胞发出增殖信号。医生通过组织检测来确认HER2阳性状态，使用免疫组织化学（IHC）评分3+，表示在显微镜下可见高水平的该蛋白，或使用阳性的原位杂交（ISH）检测，以发现HER2基因的额外拷贝。
HER2阳性早期乳腺癌患者通常在手术前接受化疗联合HER2靶向药物治疗。这一术前阶段称为新辅助治疗；其目标是在外科医生切除肿瘤之前缩小或消除肿瘤。理想情况下，肿瘤应完全消失。但有些患者在术后检查组织时仍存在医生所称的残留浸润性病灶。这意味着尽管接受了治疗，仍有活的癌细胞残留在乳房或淋巴结中。
残留病灶是一个危险信号。它意味着癌症比预期更为顽固，与肿瘤完全消失的患者相比，复发的风险显著更高。当在淋巴结中发现癌症时尤其如此。医生现在认为这些患者在术后需要额外的保护，这也是本试验的重点。
这项研究为何重要
此前针对这些患者的标准护理方案来自一项名为KATHERINE的试验，该试验显示，术后给予抗体药物偶联物曲妥珠单抗 emtansine（T-DM1，商品名Kadcyla）相比单独使用曲妥珠单抗（Herceptin）可改善预后。在该试验中，T-DM1组有91名患者（12.2%）发生浸润性疾病或死亡，而曲妥珠单抗组有165名患者（22.2%），风险比为0.50（95%置信区间[CI]，0.39至0.64；P<0.001）。T-DM1组的3年无浸润性疾病生存率为88.3%，而曲妥珠单抗组为77.0%。
然而，即使使用T-DM1，风险也未被完全消除。T-DM1组有89名患者（12.0%）死亡，而曲妥珠单抗组有126名患者（17.0%）死亡（风险比，0.66；95% CI，0.51至0.87；P=0.003），7年总生存率分别为89.1%和88.4%。
KATHERINE试验的亚组分析显示某些群体风险特别高。在KATHERINE试验中，在接受T-DM1治疗的患者里，诊断时患有局部晚期疾病的患者，其3年无浸润性疾病生存率为76%，7年无浸润性疾病生存率为67%。在新辅助治疗后淋巴结仍为阳性的患者预后稍好，但仍面临显著风险：3年生存率为83%，7年生存率为72%。在KATHERINE试验中，两组治疗之间在中枢神经系统（CNS）复发方面未观察到显著差异。
T-DXd带来了改善的希望。这种药物也称为trastuzumab deruxtecan或Enhertu，是一种较新的HER2导向抗体药物偶联物。它已经改变了转移性HER2阳性乳腺癌的治疗，甚至对扩散至脑部的肿瘤也显示出活性。DESTINY-Breast05试验旨在测试T-DXd能否在高风险复发患者的术后（新辅助治疗后）阶段超越T-DM1。
研究是如何设计的
DESTINY-Breast05是一项正在进行的3期、开放标签、国际、随机试验。“3期”意味着这是一项大型决定性研究，将新疗法与当前标准进行比较。“开放标签”意味着医生和患者都知道正在给予哪种药物。“随机”意味着患者通过类似抛硬币的方式被分配到两种治疗之一，这有助于确保两组具有可比性。
该试验入组了经中心确认的HER2阳性早期乳腺癌患者，这些患者在经过新辅助治疗后仍有残留浸润性病灶。患者必须符合特定的高风险标准。有些患者在诊断时患有不可切除的疾病，定义为肿瘤分期T4伴任何淋巴结分期N0至N3且无远处转移（M0），或肿瘤分期T1至T3伴淋巴结分期N2或N3及M0。其他患者在诊断时患有可切除的疾病，定义为肿瘤分期T1至T3，淋巴结分期N0或N1，以及M0，但他们的淋巴结在新辅助治疗后仍为阳性（病理分期ypN1至ypN3）。
所有患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分均为0或1。这是一个5分制量表，分数越高表示残疾程度越大；0分表示完全活跃，1分表示剧烈活动受限但能行走并进行轻度工作，因此这些是相对健康的患者。所有患者均已完成新辅助治疗，包括至少9周的紫杉烷类化疗和至少9周的HER2导向治疗（曲妥珠单抗，联合或不联合pertuzumab）。随机化在最后一次手术后12周内进行。
患者以1:1的比例随机分配接受T-DXd（818名患者）或T-DM1（817名患者）。两种药物均在每个21天周期的第1天静脉给药，共14个周期。剂量为T-DXd每公斤体重5.4毫克，T-DM1每公斤体重3.6毫克。
随机化根据四个因素进行分层：
- 诊断时的疾病范围（可切除 vs. 不可切除）
- 激素受体状态（阳性 vs. 阴性）
- 新辅助治疗后的病理淋巴结状态（阳性 [ypN1至ypN3] vs. 阴性 [ypN0]）
- HER2导向新辅助治疗（单药 vs. 双药）
因任何原因（死亡或失访除外）提前停止试验药物的患者，可接受标准HER2靶向治疗以完成术后最多14个周期的HER2靶向治疗。激素受体阳性肿瘤的患者根据当地标准给予激素治疗（内分泌治疗）。放疗可与试验治疗同时进行，也可在试验结束后进行。
主要排除标准包括有非感染性间质性肺病或肺炎病史且需要糖皮质激素治疗，或在筛查时存在尚未通过影像学排除的当前或疑似间质性肺病。这一点很重要，因为肺部炎症成为本试验中的一个核心安全性关注点。
主要终点为无浸润性疾病生存期：从随机分组到浸润性癌症在同一区域（同侧局部区域）复发、扩散至远处部位、在对侧乳房出现或死于任何原因的时间。非乳腺癌的原发第二肿瘤不计入该终点。关键次要终点为无病生存期，此外还计入非浸润性乳腺癌（导管原位癌）和第二原发非乳腺癌。其他终点包括总生存期、无远处复发间隔、无脑转移间隔以及安全性。
一个重要细节是：该试验对肺部问题采用了积极的监测方案。所有患者在筛查时均接受基线低剂量、非增强胸部CT扫描。接受辅助放疗的患者在开始治疗后6周（第3个周期输注前）进行系列胸部CT扫描，随后在治疗期间每12周进行一次（第7和第11周期输注前），并在40天随访时再次进行。接受序贯放疗的患者在完成放疗后、首次试验药物输注前额外增加一次胸部CT扫描。所有潜在的间质性肺病或肺炎病例均由独立 adjudication 委员会审查，管理遵循方案规定的指南。
该试验计划入组1,600名患者。大约需要207例浸润性疾病事件或死亡才能提供80%的把握度来检测出显著差异，如果真实风险比为0.675，对应3年无浸润性疾病生存率从T-DM1的83.0%提高到T-DXd的88.2%。计划在约70%的目标事件处进行一次中期分析（预设疗效界值为153例事件，P<0.0183）。仅当无浸润性疾病生存期界值被跨越时，才计划对无病生存期进行中期分析，其界值为155例事件且P<0.0144。
谁参与了这项研究
从2020年12月4日至2024年1月23日，共筛查了2,067名患者，其中1,635名被随机分配：818名接受T-DXd治疗，817名接受T-DM1治疗。在2025年7月2日的数据截止日期，中位随访时间为T-DXd组29.9个月（范围0.3至53.4），T-DM1组29.7个月（范围0.1至54.4）。
两组在基线时平衡良好。T-DXd组的中位年龄为50.3岁（范围24至78），T-DM1组为50.6岁（范围21至83）。大多数患者年龄在65岁以下：T-DXd组占89.9%，T-DM1组占90.1%。几乎所有患者均为女性：分别为99.5%和99.6%。
该试验真正具有国际性，患者来自亚洲（47.9% vs. 46.5%）、欧洲（27.1% vs. 27.3%）、北美和澳大利亚（7.0% vs. 8.8%）以及世界其他地区，包括阿根廷、巴西、智利、捷克共和国、以色列、墨西哥、秘鲁、波兰、罗马尼亚和俄罗斯（18.0% vs. 17.4%）。近一半患者为亚洲人（48.8% vs. 47.2%），约37-41%为白人，黑人患者代表性不足，仅占2.7%和1.6%。
其他关键特征包括：
- 激素受体阳性癌症：71.0% vs. 71.4%
- 激素受体阴性癌症：29.0% vs. 28.6%
- 就诊时不可手术疾病：52.7% vs. 51.9%
- 就诊时可手术疾病：47.3% vs. 48.1%
- 新辅助治疗后淋巴结阳性：80.7% vs. 80.5%
- 乳房切除术：72.1% vs. 71.4%
- 保乳手术：27.9% vs. 28.6%
- 双HER2靶向新辅助治疗（曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗）：78.5% vs. 79.1%
- 单药曲妥珠单抗新辅助治疗：21.5% vs. 20.9%
所有患者均接受基于紫杉醇的新辅助化疗（两组均为100%）。约一半患者还接受了铂类化合物（47.2% vs. 48.0%）或蒽环类药物（51.7% vs. 48.8%）。分别有93.4%和92.9%的患者接受了辅助放疗，与试验治疗同时进行（53.5% vs. 58.8%）或序贯进行（39.9% vs. 34.1%）。
关键发现：T-DXd的效果如何？
结果强烈支持T-DXd。在中期分析数据截止时，共报告了153例侵袭性疾病事件或死亡：T-DXd组为51例（6.2%，约每16名患者中有1名），T-DM1组为102例（12.5%，约每8名患者中有1名）。这对应于风险比（hazard ratio）为0.47（95% CI，0.34至0.66；P<0.001），意味着与T-DM1相比，T-DXd将侵袭性疾病或死亡的风险降低了53%。P值超过了预设的疗效界值0.0183。
使用T-DXd治疗的患者三年无侵袭性疾病生存率为92.4%（95% CI，89.7至94.4），而使用T-DM1治疗的患者为83.7%（95% CI，80.2至86.7）。通俗地说，每100名接受T-DXd治疗的患者中，约有92人在3年内未发生侵袭性疾病；相比之下，每100名接受T-DM1治疗的患者中，约有84人保持无侵袭性疾病状态。
主要次要终点无病生存期显示出几乎相同的模式。使用T-DXd的患者中有52例（6.4%）发生侵袭性疾病事件、非侵袭性疾病事件（如原位癌）或死亡，而使用T-DM1的患者中有103例（12.6%）发生此类事件（风险比，0.47；95% CI，0.34至0.66；P<0.001）。三年无病生存率为92.3%（95% CI，89.5至94.3），对比T-DM1组的83.5%（95% CI，79.9至86.4）。该P值也超过了其疗效界值0.0144。
其他终点也支持T-DXd：
- 无远处复发间隔：使用T-DXd的患者中有42例（5.1%）发生远处复发，而使用T-DM1的患者中有81例（9.9%）发生远处复发（风险比，0.49；95% CI，0.34至0.71）。三年无远处复发的比例为93.9%，对比T-DM1组的86.1%。
- 无脑转移间隔：使用T-DXd的患者中有17例（2.1%）发生脑转移，而使用T-DM1的患者中有26例（3.2%）发生脑转移（风险比，0.64；95% CI，0.35至1.17）。三年无脑转移的比例为97.6%，对比T-DM1组的95.8%。这一差异未达到统计学显著性，但事件数量较少。
- 总生存期：使用T-DXd的患者中有18例（2.2%）死亡，而使用T-DM1的患者中有29例（3.5%）死亡（风险比，0.61；95% CI，0.34至1.10）。三年生存率为97.4%，对比T-DM1组的95.7%。生存数据仍处于早期阶段，这一差异尚未达到统计学显著性，但趋势支持T-DXd。
大多数首次侵袭性疾病事件为远处复发，意味着癌症在远离乳房的器官中复发。
副作用：患者经历的情况
在数据截止日，接受T-DXd治疗的806名患者中有583名（72.3%）完成了全部14个治疗周期，接受T-DM1治疗的801名患者中有611名（76.3%）完成了全部14个治疗周期。3级或更高级别不良事件（严重或具有医学意义的事件）在T-DXd组中发生于408名患者（50.6%），在T-DM1组中发生于416名患者（51.9%）。严重不良事件在T-DXd组中发生于140名患者（17.4%），在T-DM1组中发生于109名患者（13.6%）。
这两种药物的副作用特征截然不同：
使用T-DXd时，最常见的不良事件主要是胃肠道反应：
- 恶心：71.3%的患者（约每10名患者中有7名）
- 便秘：32.0%
- 中性粒细胞计数降低（中性粒细胞减少症，即抗感染白细胞水平低）：31.6%
- 呕吐：31.0%
使用T-DM1时，最常见的不良事件与肝脏和血液有关：
- 天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高，这是肝脏刺激的标志物：50.2%
- 血小板计数降低（血小板减少症，增加出血风险）：49.8%
- 丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高，这是另一个肝脏标志物：45.3%
最令人担忧的安全性发现涉及肺部。经判定的药物相关间质性肺病（肺组织炎症和瘢痕形成，也称为肺炎）的发生率在T-DXd组为9.6%（约每10名患者中有1人），而在T-DM1组为1.6%。不幸的是，T-DXd组有两名患者死于间质性肺病。这就是该试验要求定期监测胸部CT的原因，也是医生必须对接受T-DXd治疗的患者出现的新发咳嗽、发热或呼吸困难保持高度警惕的原因。
因任何级别不良事件导致停药的患者中，服用T-DXd者为17.9%，服用T-DM1者为12.9%。T-DXd组较高的停药率可能反映了胃肠道副作用以及肺部毒性监测的影响。
研究局限性
每项临床试验都有其局限性，因此需要据此正确解读这些结果。首先，这是中位随访时间约30个月时的中期结果。仍需更长的随访时间来确认早期无侵袭性疾病生存期的获益是否能转化为总生存期的优势。目前的总生存期数据（死亡率为2.2% vs. 3.5%；风险比0.61；95%置信区间0.34至1.10）令人鼓舞，但尚未达到统计学显著性。
其次，该试验为开放标签试验，意味着患者和医生都知道所给予的药物。这可能会引入偏倚，特别是在副作用的报告方面，尽管终点指标本身是客观的，并在可能的情况下进行了中心评估。
第三，脑转移的结果虽然在数值上有利于T-DXd（2.1% vs. 3.2%），但未达到统计学显著性（风险比0.64；95%置信区间0.35至1.17）。置信区间较宽，反映了事件数量较少（17例 vs. 26例）。更多的随访可能会澄清T-DXd是否确实能减少脑转移。
第四，试验人群主要为亚洲人（约48%）和白种人（约37-41%），黑人患者非常少（2.7% vs. 1.6%）。这限制了将结果自信地推广至所有人群的程度。
第五，这些结果仅适用于所研究的特定高危人群：在接受新辅助治疗后仍有残留侵袭性疾病的HER2阳性疾病患者，且手术时淋巴结阳性或诊断时为不可切除疾病。这些发现不适用于术前肿瘤完全消失的患者，也不适用于低危疾病患者。
最后，该试验由制药公司资助（第一三共与阿斯利康合作）。阿斯利康未参与试验设计或数据收集，但参与了数据解读和稿件审阅。由第一三共资助的医学撰稿人在作者的指导下起草了稿件。作者保证数据的完整性和准确性。
给患者的建议
如果您或您爱的人患有HER2阳性早期乳腺癌，且术后病理报告显示有残留侵袭性疾病，这些结果与您的治疗决策相关。以下是您可以与肿瘤科团队讨论的一些实际要点：
- 询问T-DXd作为术后选项。 DESTINY-Breast05试验显示，在高危患者中，与T-DM1相比，侵袭性疾病或死亡风险相对降低了53%。在绝对数值上，每100名患者中约有8.7名患者在3年内保持无侵袭性疾病状态（T-DXd组为92.4%，对照组为83.7%）。
- 讨论您的个人风险状况。 该试验中的患者具有高危特征：诊断时为不可切除疾病或新辅助治疗后淋巴结阳性。如果您符合这一状况，获益可能很大。如果您的风险较低，获益与副作用的平衡可能会有所不同。
- 了解肺部风险。 在该试验中，服用T-DXd的患者中约有1/10发生了间质性肺病，其中两名患者因此死亡。在服用T-DXd期间，如有任何新发或加重的咳嗽、呼吸急促或发热，请立即告知医生。该试验使用了定期胸部CT扫描，因此请咨询您的医疗团队建议的监测计划。
- 为胃肠道副作用做好准备。 71.3%的T-DXd患者出现恶心，31.0%的患者出现呕吐。请在开始治疗前而非症状出现后，向护理团队咨询止吐药物。
- 了解这两种药物引起的副作用不同。 T-DM1更常引起血小板减少（49.8%）和肝酶升高（约45-50%），而T-DXd更常引起恶心、呕吐、便秘和中性粒细胞减少。您的病史在两者之间选择时非常重要。
- 正确看待生存数据。 总生存期结果尚未成熟。趋势有利于T-DXd（3年时为97.4% vs. 95.7%），但这种差异未达到统计学显著性。该试验的更长随访将提供更明确的答案。
在T-DXd和T-DM1之间做出决定是一个个人化的选择，取决于您的肿瘤特征、病史以及对特定副作用的耐受程度。这些结果为患者和医生提供了一个强有力的新选择，而此前只有一个标准选项。
常见问题
什么是HER2阳性乳腺癌，为什么新辅助治疗后的残留疾病很重要？
约五分之一的乳腺癌为HER2阳性，意味着癌细胞含有过多的HER2蛋白，从而促进肿瘤生长。残留侵袭性疾病是指术前治疗后，乳腺或淋巴结中仍有存活的癌细胞。这表明复发风险较高，尤其是当淋巴结受累时。
DESTINY-Breast05试验的入选标准是什么？
患者需患有HER2阳性早期乳腺癌，且在新辅助治疗后存在残留侵袭性疾病。他们还需具备高危特征：诊断时为不可手术疾病，或新辅助治疗后淋巴结阳性的可手术疾病。所有患者均已完成至少9周的紫杉烷类化疗和HER2靶向治疗。
在试验中，德曲妥珠单抗（T-DXd）与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）相比疗效如何？
在试验中，与T-DM1相比，T-DXd将侵袭性癌症复发或死亡的风险降低了53%。三年无侵袭性疾病生存率在T-DXd组为92.4%，在T-DM1组为83.7%。这意味着在接受T-DXd治疗的患者中，约每100人中有92人在3年内未发生侵袭性疾病，而在接受T-DM1治疗的患者中，这一比例约为每100人中的84人。
使用T-DXd导致间质性肺病的风险是多少？
在试验中，服用T-DXd的患者中有9.6%发生间质性肺病，而T-DM1组为1.6%。T-DXd组有两名患者因此死亡。由于这一风险，试验安排了定期的胸部CT扫描。患者应立即告知医生任何新出现的咳嗽、呼吸困难或发热症状。
试验的总生存期结果是否已经成熟？
不，总生存期数据仍处于早期阶段。在数据截止时，T-DXd组患者的死亡率为2.2%，T-DM1组为3.5%，这一差异无统计学意义。三年生存率为97.4%对比95.7%。需要更长的随访时间来确认这种获益是否能转化为总生存期的优势。
如果我在新辅助治疗后仍有残留疾病，我应该与肿瘤科团队讨论什么？
询问根据您的个人风险状况，T-DXd是否适合作为术后选择。讨论肺部风险及监测计划，并规划应对恶心等胃肠道副作用的措施。了解T-DXd和T-DM1具有不同的副作用特征，您的病史至关重要。这一决定是个性化的，基于肿瘤特征和对副作用的耐受性。
在为HER2阳性早期乳腺癌且新辅助治疗后有残留疾病选择T-DXd还是T-DM1之前，我应该寻求第二诊疗意见吗？
第二诊疗意见可以帮助您权衡DESTINY-Breast05试验中显示的利弊。与T-DM1相比，T-DXd将侵袭性癌症复发或死亡的风险降低了53%，但它也导致了更多的间质性肺病（9.6%对比1.6%），包括两例死亡。您的个人风险状况、病史和对副作用的耐受性都很重要。独立专家可以审查您的病理和影像学资料，以确认您符合高危标准，并帮助您决定哪种选择更适合您。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article title: Trastuzumab Deruxtecan in Residual HER2-Positive Early Breast Cancer
Authors: S. Loibl, Y.H. Park, Z. Shao, C.-S. Huang, C. Barrios, J. Abraham, A. Prat, N. Niikura, S.-A. Im, W. Li, H. Li, Y. Wang, H. Yao, S.-B. Kim, C. Geng, W. Rodriguez Pantigoso, F.J. Ramírez Godinez, C. Song, Y. Ching Chang, A. Antoniazzi, S.-C. Chen, Z. Li, Z. Nowecki, J. Lim, E. Mathias, Y. Sato, W. Lu, H. Abdel-Monem, M. Untch, and C.E. Geyer, Jr., for the DESTINY-Breast05 Trial Investigators
Publication: New England Journal of Medicine, February 26, 2026, volume 394, issue 9, pages 845-857. Published online December 10, 2025, and updated February 18, 2026.
DOI: 10.1056/NEJMoa2514661
Trial registration: ClinicalTrials.gov number NCT04622319
Funding: Daiichi Sankyo, in collaboration with AstraZeneca
注：这篇患者友好型文章基于发表在《新英格兰医学杂志》上的同行评审研究。旨在帮助患者理解该研究，不应替代合格医疗保健专业人员的医疗建议。请务必与您的肿瘤科团队讨论治疗决策。
