加拿大前列腺癌局灶治疗：患者证据指南

目录

• 要点
• 引言：局灶治疗的希望
• 本综述的开展方式
• 局灶治疗如何获批：监管路径
• 局灶治疗的当前证据状况
• 详细的肿瘤学结果：数据揭示了什么？
• 功能结果与副作用
• 加拿大的参与及当前现状
• 未来：加拿大正在进行的临床试验
• 结论与患者关键要点
• 常见问题
• 信息来源

要点

• 局灶治疗旨在摧毁主要肿瘤，同时保留健康的前列腺组织。
• 关于局灶治疗的多数证据来自缺乏对照组的早期研究。
• 在大多数研究中，局灶治疗后无需使用尿垫的控尿率超过95%。
• 根据所使用的技术不同，四年无复发生存率在58%至92%之间。
• 主要泌尿外科学会仅建议在临床试验或登记研究中使用局灶治疗。

引言：局灶治疗的前景

前列腺癌是加拿大男性中最常见的癌症，每年约有26,000例新发病例。对于癌症仍局限于前列腺（局部性）的男性，传统的治疗选择包括主动监测、根治性前列腺切除术或放射治疗。一项主要的长期研究发现，尽管这些治疗在15年内的生存率相似，但它们各有利弊。约四分之一的接受主动监测的男性完全避免了治疗，但该组患者的疾病进展和扩散情况更多。相反，接受根治性手术或放射治疗的男性出现了更多的副作用，包括尿失禁、勃起功能障碍（ED）和肠道问题。

这就产生了一个被称为“过度治疗”的困境——对于某些癌症可能永远不会危及生命的男性来说，根治性治疗的副作用可能是多余的，但很难预测哪些人属于这种情况。局灶治疗 (FT) 旨在填补这一空白。其目标是精确摧毁被认为驱动疾病的主要肿瘤（称为指数病变），同时保留其余的健康前列腺组织。这种策略旨在控制癌症，同时最大限度地减少对负责排尿和性功能的神经及结构的损伤。

可以使用不同的能量源来摧毁目标组织，包括：

• 高强度聚焦超声 (HIFU)：利用聚焦的声波加热并摧毁组织。
• 不可逆电穿孔 (IRE)：利用电脉冲在癌细胞膜上形成微小孔洞。
• 冷冻治疗：冷冻并摧毁组织。
• 光动力疗法 (PDT)：使用光激活药物产生杀死细胞的有毒化合物。
• 局灶激光消融 (FLA)：利用激光能量加热并摧毁组织。
• 经尿道超声消融 (TULSA)：通过尿道传递超声能量以消融组织。

尽管已获得加拿大卫生部和美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准，但局灶治疗在北美尚未成为标准指南推荐的治疗选择。主要泌尿外科学会建议，FT 应主要在临床试验或前瞻性登记研究中进行，以便仔细追踪结果。撰写本综述旨在回答患者和医生关心的三个关键问题：这些疗法是如何获得批准的？目前的证据对其安全性和有效性有何评价？加拿大目前有哪些可用的选择？

本综述的开展方式

作者对医学文献进行了结构化的范围综述，以收集2021年1月至2024年1月期间发表的所有关于前列腺癌局灶治疗的相关研究。他们搜索了PubMed和Embase等主要数据库，重点关注报告功能结局（如副作用和生活质量）或肿瘤学结局（如癌症控制和生存率）的研究。本综述纳入了各种研究设计，从单臂研究到随机对照试验 (RCT)。

他们还检查了FDA数据库，以确切了解每种局灶治疗设备是如何获得使用批准的。最后，他们使用ClinicalTrials.gov搜索了加拿大正在进行的临床试验，并确定了提供FT服务的私立诊所。

局灶治疗的批准过程：监管路径

了解这些设备是如何获得批准的至关重要。在美国，FDA通过其器械与放射健康中心 (CDRH) 监管医疗器械。设备按风险分类：I类（低风险，如压舌板）、II类（中等风险）和III类（高风险，如起搏器）。大多数局灶治疗设备被视为II类。

II类设备通常通过称为510(k)的途径获得批准。在此过程中，制造商必须证明其新设备与已合法上市的设备（称为对照品）“实质等同”。这允许新技术绕过需要大量新的临床试验来证明其有效治疗癌症的需求。

2015年，HIFU是首个获得批准的FT设备，但它采取了不同的“de novo”途径。该途径适用于没有现有对照品的新颖设备。批准基于对117名放疗后前列腺癌复发的男性的研究。数据显示，HIFU可减少前列腺体积和PSA水平，61%的患者活检结果为阴性。然而，该研究中报告了27起严重不良事件。

此后，其他所有局灶治疗技术（如IRE、冷冻治疗、TULSA）均通过510(k)途径获得批准，声称与现有设备（如HIFU系统）实质等同。 对患者而言，一个关键点在于，这些提交材料不需要提供证明设备能有效治愈或控制前列腺癌的数据；它们只需证明其能安全地消融（摧毁）前列腺组织。

局灶治疗的当前证据状况

任何新手术方法的研究质量会经历不同阶段的发展。早期阶段（IDEAL 1-2b期）涉及小规模研究，旨在探索如何实施该手术并评估其安全性。后期阶段（3-4期）则涉及更大规模的研究，通常通过随机对照试验将新疗法与当前标准疗法进行比较。

2020年发表的一项大型系统评价分析了5,827名患者的72项研究。研究发现，绝大多数关于局灶治疗的证据仍处于早期研究阶段（IDEAL 2a和2b期）。大多数研究为单臂研究，即所有患者均接受局灶治疗，且无对照组。仅有五项研究达到了可进行恰当比较的更高级别阶段（3或4期）。在纳入本2024年综述的15项新研究中，仅有一项属于高级别的IDEAL 3期研究。

这意味着，尽管现有证据体系正在不断扩大，但仍缺乏高质量的可比数据（尤其是来自随机对照试验的数据），而医生和患者正是依赖这些数据在局灶治疗、手术和放疗之间做出明确的治疗决策。

详细的肿瘤学结局：数据显示了什么？

评估局灶治疗后的成功程度颇具挑战性。由于保留了健康的前列腺组织，PSA水平可能仍可检测到。MRI扫描可能会遗漏残留的小面积癌症。因此，检查局灶治疗是否有效的最常用方法是在治疗后约12个月对治疗区域进行随访活检，以寻找临床显著性癌症（CSC）。

根据2020年的综述，关于局灶治疗后在治疗区域发现癌症的数据情况如下：

• 高强度聚焦超声（HIFU）：中位率为14.7%
• 不可逆电穿孔（IRE）：中位率为8.5%
• 光动力疗法（PDT）：中位率为10%
• 冷冻治疗：中位率为15%
• 局灶激光消融（FLA）：中位率为17%

癌症也可能出现在前列腺的未治疗部分。其发生率分别为：

• 高强度聚焦超声（HIFU）：各研究中为2%至21%
• 不可逆电穿孔（IRE）：各研究中为12.7%至25%

其他重要的癌症控制指标包括：

• 生化复发：（治疗后PSA升高）。发生率差异很大：高强度聚焦超声为1–28%，近距离放射治疗为7–70%。
• 补救治疗：（后续需要接受手术或放疗等额外治疗）。发生率为：高强度聚焦超声为2–26%，不可逆电穿孔为0–25%。
• 约4年无复发生存率（RFS）：高强度聚焦超声为58%，局灶近距离放射治疗为92%，冷冻治疗为56%。
• 总生存期：在所有疗法中均非常高（96-100%），但随访时间相对较短（中位数为29个月）。

较新的、值得关注的研究：

• 一项针对411名患者的大型IRE研究发现，在中位随访24个月后，有24.1%的患者在后续活检中发现具有临床意义的癌症。
• 一项针对229名患者的长期IRE研究显示，到35个月时有17%的患者需要接受根治性治疗。无复发生存率在5年为84%，在8年为69%。关键在于，5年时无转移生存率为99.6%，癌症特异性生存率为100%。
• 2023年的一项系统评价比较了IRE与HIFU，表明IRE可能带来更好的勃起功能保留和更高的随访活检阴性率。

功能结果与副作用

保留生活质量的潜力是推动对局灶治疗产生兴趣的主要动力。

严重不良事件：严重并发症（III级或更高）的发生率通常较低。在19项HIFU研究中，中位发生率为2%，范围为0–14%。这些事件可能包括尿路感染、显著出血，或极罕见的瘘管（尿道与直肠之间的异常连接）。一项针对HIFU患者的大型综述发现，10.3%的病例出现尿道狭窄（瘢痕形成），1.3%的病例出现尿瘘。

尿控能力：这是局灶治疗的主要优势之一。治疗后持续报道的无需使用保护垫的尿控率大于95%，许多研究显示与治疗前患者的基线功能相比没有变化。

勃起功能：此方面的结果差异较大。许多研究表明患者报告的勃起功能评分没有显著下降。然而，某些治疗确实会产生影响：

• 局灶性近距离放射治疗研究显示，新发勃起功能障碍的发生率高达50%。
• HIFU研究估计勃起功能障碍的发生率约为20%，多达17%的男性增加了勃起药物（如伟哥等PDE5抑制剂）的使用。
• IRE研究通常显示更好的勃起功能保留，其中一项分析表明其优于机器人辅助前列腺切除术。

治疗决策后悔：最近的一项研究令人清醒地提醒我们，局灶治疗并非适合所有人。该研究发现，在中位随访43个月后，接受局灶治疗的患者中有19.6%对自己的决定感到后悔。与后悔相关的因素包括治疗后PSA升高、随访活检发现癌症、令人困扰的泌尿症状以及勃起功能障碍。

加拿大的参与及当前现状

加拿大在建立局灶治疗证据方面发挥了重要作用。加拿大中心在20世纪90年代开创了前列腺冷冻消融研究，并为激光消融、超声治疗和光动力治疗的早期研究做出了贡献。加拿大研究人员还强调，无论MRI或PSA结果如何，在局灶治疗后进行系统性活检以准确评估治疗成功的重要性。

目前在加拿大，除了阿尔伯塔省对冷冻消融的支持外，局灶治疗主要通过以下两种方式获得：

1. 临床试验：通过参与的学术医院。
2. 自费支付：该综述确定了全国范围内提供HIFU、IRE或TULSA的五家私人诊所，需付费接受治疗。

未来：加拿大正在进行的临床试验

生成更好的证据是当务之急。加拿大有几项重要的临床试验正在积极招募患者：

• CAPTAIN试验：一项直接比较根治性前列腺切除术与TULSA治疗中危前列腺癌的随机对照试验。这是所需的标准研究设计。
• HDR局灶治疗研究：探索高剂量率（HDR）近距离放射治疗在局灶治疗中的应用。
• 磁共振引导的局灶激光消融研究：一项使用磁共振成像引导激光治疗的单臂研究。
• PSMA-PET用于FT试验：一项随机试验，测试一种新型高灵敏度PET扫描是否能改善FT的患者选择，从而降低复发率。
• WIRED试验：一项全加拿大范围的、非随机试验，考察不可逆电穿孔（IRE）治疗中危癌症的益处和安全性。

在美国，IRE的关键性PRESERVE试验已完成招募。早期结果显示，6个月时PSA降低67.6%，严重（3级）副作用发生率为8.3%。

结论与患者关键要点

对于局部前列腺癌的部分男性患者，局灶治疗代表了一种有前景的中间选择，旨在平衡癌症控制与生活质量保护。这些技术已获得监管机构批准用于破坏前列腺组织，但在加拿大，获取途径主要通过临床试验或私人诊所。

迄今为止的证据显示：

• 令人鼓舞的癌症控制效果：短期至中期数据显示，许多男性避免了疾病进展，根据所使用的技术不同，4年无复发生存率在58%至92%之间。
• 出色的功能学结果：尿失禁的保留是一项突出的成功，超过95%的男性无需使用尿垫。勃起功能的结果差异较大，但总体上优于全腺体治疗。
• 低严重并发症发生率：主要副作用并不常见，但可能发生。

然而，仍存在重大局限性：

• 缺乏长期数据：大多数研究的随访期不足5年。前列腺癌通常进展缓慢，因此10年和15年的数据至关重要。
• 缺乏比较性研究：直接比较局灶治疗与主动监测、手术或放疗的高质量随机试验非常少。
• 数据异质性：研究使用不同的患者选择标准和成功定义，使得难以得出简单的结论。

本综述最重要的建议明确如下：如果您正在考虑局灶治疗，您应优先参加临床试验或前瞻性登记研究。这是确保您的经历有助于积累将FT正确纳入前列腺癌护理所需的证据，并确定哪些男性从中获益最多的唯一途径。

常见问题

局灶治疗在加拿大是如何获得批准的？

局灶治疗设备已通过加拿大卫生部（Health Canada）和FDA的批准，通常通过510(k)途径获得，该途径要求证明设备与现有设备实质等同。此途径不要求证明治愈前列腺癌的有效性，仅要求证明设备能安全地消融前列腺组织。第一款设备HIFU基于对117名男性的研究，通过de novo途径获得批准。

局灶治疗的副作用有哪些？

严重并发症并不常见，高强度聚焦超声的中位发生率为2%。超过95%的男性保留了尿控功能。勃起功能的结果各不相同：一些研究显示没有下降，而其他研究报道高达20%的高强度聚焦超声患者和50%的局灶近距离放射治疗患者出现新的勃起功能障碍。尿道狭窄发生在约10%的高强度聚焦超声病例中。

为什么癌症在局灶治疗后可能会复发？

癌症可能在治疗区域或前列腺未治疗的部分复发。随访活检显示，在治疗区域发现临床显著性癌症的比例从不可逆电穿孔的8.5%到激光消融的17%不等。在不同研究中，未治疗区域的癌症发生率范围为2%至25%。这就是为什么必须进行仔细的随访活检，因为PSA和MRI可能会遗漏残留的癌症。

在加拿大，谁有资格接受前列腺癌的局灶治疗？

局灶治疗通常适用于患有局部前列腺癌的男性，即癌症仍局限于前列腺内。在加拿大，主要通过临床试验或私人诊所获得。例如，CAPTAIN试验比较了经尿道前列腺消融术与根治性前列腺切除术对中等风险前列腺癌的效果。资格通常取决于肿瘤特征和整体健康状况，但具体标准因研究或诊所而异。

前列腺癌的局灶治疗过程中会发生什么？

局灶治疗仅摧毁主要肿瘤（指数病变），同时保留健康的前列腺组织。使用不同的能量源：高强度聚焦超声使用聚焦声波，不可逆电穿孔使用电脉冲，冷冻治疗冻结组织，光动力疗法使用光激活药物，激光消融使用激光能量，经尿道前列腺消融术通过尿道传递超声波。该过程通常在影像引导下进行，随访活检在约12个月后进行检查以查看是否仍有残留癌症。

局灶治疗后的恢复期需要多长时间？

可用信息中未详细说明具体的恢复情况。然而，与全腺体治疗相比，局灶治疗旨在最大限度地减少副作用。大多数男性在尿控方面无需使用尿垫（超过95%）。勃起功能的结果因技术而异，不可逆电穿孔显示出更好的保留效果。严重并发症并不常见，但一些男性可能会经历尿路感染、出血，或罕见的瘘管。随访通常包括PSA检测和活检。

局灶治疗后的PSA水平意味着什么？

局灶治疗后，PSA水平可能仍然可检测到，因为留下了健康的前列腺组织。因此，PSA不是成功的可靠指标。相反，医生通常在约12个月后对治疗区域进行随访活检，以检查临床显著性癌症。在治疗区域发现癌症的比例因技术而异，从不可逆电穿孔的约8.5%到局灶激光消融的17%不等。

在加拿大选择前列腺癌的局灶治疗之前，我应该寻求第二诊疗意见吗？

是的，强烈建议在决定接受局灶治疗之前寻求第二诊疗意见。在加拿大，局灶治疗主要通过临床试验或私人诊所提供，主要泌尿外科学会仅建议在试验或登记处内使用。证据缺乏长期和比较数据，四年无复发生存率因技术而异，范围为58%至92%。第二诊疗意见可以帮助您将局灶治疗与手术、放疗或主动监测进行比较，并确保您了解风险和益处。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original Article Title: The use of focal therapy for the treatment of prostate cancer in Canada: Where are we, how did we get here, and where are we going?
Authors: Ravi Kumar, Sangeet Ghai, Antonio Finelli, Laurence Klotz, Adam Kinnaird, Miles Mannas, Bimal Bhindi, Rafael Sanchez-Salas, Maurice Anidjar, Ardalanejaz Ahmad, Joseph Chin, Brant Inman, Nathan Perlis.
Publication: Canadian Urological Association Journal (CUAJ), February 2025, Volume 19, Issue 2, pages 63-72.
This patient-friendly article is based on the peer-reviewed research and analysis presented in the original publication.