Comprendere la prognosi del tumore alla tiroide: fattori chiave che i medici utilizzano per prevedere gli esiti nel carcinoma papillare e follicolare della tiroide

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Introduzione: perché questa ricerca è importante
• Le basi: carcinoma papillare vs. follicolare della tiroide
• Come è stata condotta questa revisione
• Risultati chiave per il carcinoma papillare della tiroide: fattori preoperatori
• Risultati chiave per il carcinoma papillare della tiroide: fattori intraoperatori
• Risultati chiave per il carcinoma papillare della tiroide: fattori postoperatori
• Risultati chiave per il carcinoma follicolare della tiroide
• Fattori prognostici dinamici: monitorare il tumore nel tempo
• Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti
• Limiti: cosa questa revisione non ha potuto dimostrare
• Raccomandazioni: cosa dovrebbero sapere i pazienti
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• L'età di 55 anni è l'attuale valore soglia di stadiazione per il carcinoma papillare della tiroide; i pazienti più giovani senza metastasi a distanza sono allo stadio I.
• Le metastasi linfonodali di 3 cm o più peggiorano fortemente la prognosi e possono portare a un aumento dello stadio dei pazienti.
• Le mutazioni del promotore di TERT predicono in modo indipendente la recidiva e il decesso, soprattutto in presenza di un elevato indice di marcatura Ki-67.
• Nel carcinoma follicolare della tiroide, è l'invasione vascolare, e non quella capsulare, a determinare la prognosi.
• I marcatori dinamici, come il tempo di raddoppio della tireoglobulina, sono essenziali per prevedere gli esiti dopo una recidiva.

Introduzione: perché questa ricerca è importante

Il tumore della tiroide è una delle neoplasie endocrine più comuni e le due forme al centro di questa revisione — il carcinoma papillare della tiroide (PTC) e il carcinoma follicolare della tiroide (FTC) — costituiscono la grande maggioranza di ciò che i medici chiamano "carcinoma differenziato della tiroide". Entrambi originano dalle cellule follicolari tiroidee, le cellule che producono l'ormone tiroideo. La buona notizia è che entrambi i tipi hanno generalmente una prognosi favorevole se gestiti in modo appropriato.

Ma non tutti i pazienti hanno lo stesso decorso. Alcuni pazienti con determinate caratteristiche clinico-patologiche presentano una prognosi più limitata. Per questo è fondamentale che i medici identifichino fattori prognostici accurati, ovvero i segni e i marcatori specifici che predicono il probabile comportamento del tumore. Questi fattori guidano le decisioni terapeutiche, tra cui l'estensione dell'intervento chirurgico, l'eventuale ricorso alla terapia con iodio radioattivo (RAI) e l'intensità del follow-up dopo il trattamento.

Gli autori di questa revisione — il Dott. Yasuhiro Ito e il Dott. Akira Miyauchi del Dipartimento di Chirurgia del Kuma Hospital di Kobe, in Giappone — hanno classificato i fattori prognostici in due grandi categorie: fattori "statici" (basati su reperti rilevati in un singolo momento) e fattori "dinamici" (basati su come le misurazioni cambiano nel tempo). I fattori statici sono ulteriormente suddivisi in tre periodi: preoperatorio (prima dell'intervento), intraoperatorio (durante l'intervento) e postoperatorio (dopo l'intervento, sulla base dell'esame istologico e dei test molecolari).

La revisione evidenzia un punto pratico fondamentale: in base al sistema di stadiazione dell'8ª edizione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC), tutti i dati ottenuti entro 4 mesi dall'intervento devono essere utilizzati per la stadiazione. Questo "periodo statico" comprende tutti i reperti preoperatori, intraoperatori e postoperatori precoci.

Le basi: carcinoma papillare e follicolare della tiroide a confronto

Sebbene PTC e FTC originino dallo stesso tipo di cellula, si comportano in modo piuttosto diverso. Questa distinzione è essenziale per comprendere i loro fattori prognostici specifici.

• Modalità di invasione: il PTC invade frequentemente gli organi adiacenti, come il nervo laringeo ricorrente (il nervo che controlla le corde vocali), l'esofago e la trachea. Questo fenomeno è raro nel FTC.
• Modalità di metastasi: il PTC si diffonde frequentemente ai linfonodi regionali del collo. Il FTC, al contrario, ha maggiori probabilità di diffondersi a sedi distanti dell'organismo (metastasi a distanza).
• Diagnosi: il PTC viene generalmente diagnosticato prima dell'intervento mediante esame citologico (biopsia aspirativa con ago sottile). Il FTC viene solitamente diagnosticato dopo l'intervento, sulla base del referto istopatologico, poiché è molto difficile distinguere il FTC dall'adenoma follicolare benigno al microscopio con un semplice campione ottenuto tramite agoaspirato.

Storicamente, il confine tra PTC e FTC non è sempre stato chiaro. La revisione osserva che la "variante follicolare" del PTC — un tempo classificata come FTC — è stata riclassificata come PTC. Analogamente, la variante follicolare incapsulata invasiva del PTC è ora classificata separatamente. Questa riclassificazione è importante perché implica che le ricerche più datate sul FTC (pubblicate 15-20 anni fa) potrebbero non essere pienamente applicabili all'attuale sistema di classificazione. Gli autori si sono pertanto concentrati su studi pubblicati negli ultimi 10-15 anni che hanno utilizzato i sistemi di classificazione attuali.

Come è stata condotta questa revisione

Si tratta di un articolo di revisione, non di un nuovo studio clinico. Gli autori hanno esaminato sistematicamente la letteratura scientifica recente sui fattori prognostici del PTC e del FTC. Il loro obiettivo era sintetizzare le evidenze più aggiornate basate sul moderno sistema di classificazione OMS e sui criteri di stadiazione AJCC/TNM rivisti (7ª e 8ª edizione).

Gli autori hanno attinto alle ampie banche dati di pazienti del proprio istituto — che includono migliaia di pazienti con tumore della tiroide trattati presso il Kuma Hospital — nonché a studi di altri istituti in tutto il mondo. Molti degli studi citati erano ampie casistiche monocentriche (alcune con più di 5.000 pazienti) e meta-analisi. Nel corso della revisione, gli autori sottolineano quali fattori sono associati in modo indipendente agli esiti principali:

• DSS (sopravvivenza malattia-specifica) — per quanto tempo i pazienti sopravvivono senza morire a causa del tumore della tiroide
• DFS (sopravvivenza libera da malattia) — per quanto tempo i pazienti rimangono liberi da malattia dopo il trattamento
• OS (sopravvivenza globale) — per quanto tempo i pazienti sopravvivono indipendentemente dalla causa
• BPD (malattia biochimicamente persistente) — elevazione persistente della tireoglobulina dopo il trattamento

Negli studi esaminati sono stati utilizzati test statistici come l'analisi della curva ROC (receiver operating characteristic) e l'analisi multivariata per identificare i migliori valori di cut-off e per determinare quali fattori fossero predittori indipendenti di prognosi.

Risultati chiave per il carcinoma papillare della tiroide: fattori preoperatori

Età: il fattore preoperatorio più importante

L'età è un fattore prognostico ben noto e dominante per il PTC. Secondo l'attuale classificazione Tumor-Node-Metastasis (TNM) dell'AJCC/Union for International Cancer Control (UICC), tutti i pazienti senza metastasi a distanza (M0) di età inferiore a 55 anni sono classificati come stadio I. Il sistema di stadiazione AJCC è progettato principalmente per prevedere la morte da carcinoma tiroideo, quindi il cut-off di età è centrale per la stadiazione.

Il cut-off di età si è evoluto nel tempo. La versione precedente del sistema di stadiazione AJCC (7ª edizione) utilizzava 45 anni come cut-off. Nel 2010, Ito et al. hanno riferito che un cut-off di età di 55 anni rifletteva più chiaramente la prognosi dei pazienti, inclusa la DSS. Dopo la revisione della classificazione TNM dalla 7ª all'8ª edizione, il numero di pazienti in stadio I tra 5.892 pazienti con PTC è aumentato da 3.975 (79,0%) a 5.034 (85,4%), principalmente a causa del cut-off di età rivisto. In particolare, i tassi di DSS per i pazienti in stadio I non differivano prima rispetto a dopo la revisione, suggerendo che i pazienti "declassati" allo stadio I avevano realmente una prognosi altrettanto buona.

Diversi altri ricercatori hanno raggiunto conclusioni simili. Nixon et al. e Mazurat et al. hanno entrambi riscontrato che un cut-off di 55 anni era più robusto di un cut-off di 45 anni per predire la DSS nel carcinoma tiroideo differenziato. Trimboli et al. hanno dimostrato che l'applicazione di un cut-off di 55 anni al sistema di stratificazione del rischio dell'American Thyroid Association (ATA) ha aiutato a identificare i pazienti a più alto rischio di recidiva. Sugitani et al., tuttavia, hanno proposto che 50 anni fosse il cut-off ottimale utilizzando il proprio sistema di classificazione.

Più recentemente, Sugino et al. hanno dimostrato che per i pazienti con PTC senza estensione extratiroidea, la DSS è generalmente buona indipendentemente dall'età. Tuttavia, la loro analisi della curva ROC ha indicato che un cut-off di età di 48 anni era ottimale per identificare i pazienti con estensione extratiroidea e predire una DSS sfavorevole. Altri studi hanno proposto vari cut-off per DFS e DSS:

• 40 e 60 anni — Miyauchi et al. per la DFS (in relazione alla malattia biochimicamente persistente); 60 anni per un tempo di raddoppio della tireoglobulina breve
• 35 e 62,5 anni — Cho et al. per la DFS (35) e la DSS (62,5)
• 30 e 60 anni — Ito et al. per la DFS (30) e la DSS (60)

Un'intuizione particolarmente importante è che la relazione tra età ed esito del PTC è bifasica. I pazienti giovani hanno maggiori probabilità di mostrare recidiva del tumore, mentre i pazienti più anziani — in particolare quelli di età superiore ai 60 anni — hanno maggiori probabilità sia di avere una recidiva sia di morire a causa della malattia. Miyauchi et al. hanno riscontrato elevate proporzioni di malattia biochimicamente persistente tra i pazienti con PTC sottoposti a tiroidectomia totale che avevano meno di 40 anni o più di 60 anni. Tuttavia, solo il gruppo più anziano aveva un tempo di raddoppio della tireoglobulina breve. Ciò significa che la recidiva è più probabile sia nei pazienti giovani sia in quelli anziani, ma solo l'età avanzata è un vero fattore di rischio per la morte da carcinoma tiroideo.

Sesso maschile: un fattore prognostico non presente nel sistema di stadiazione

Sebbene il sesso non sia stato incorporato nella classificazione TNM UICC/AJCC, la più datata classificazione di rischio AMES stabiliva cut-off di età specifici per sesso di ≤40 anni per gli uomini e ≤50 anni per le donne. Ciò riflette la consapevolezza che i pazienti di sesso maschile tendono ad avere una malattia più aggressiva.

La ricerca conferma questo andamento. Ding et al. hanno dimostrato che il PTC nei pazienti di sesso maschile, rispetto alle pazienti di sesso femminile, presentava comportamenti clinicopatologici più aggressivi, tra cui:

• Dimensioni tumorali maggiori
• Tumori multipli
• Tumori bilaterali (che interessano entrambi i lobi della tiroide)
• Linfonodi centrali e laterali positivi per metastasi

Siraj et al. hanno dimostrato che i pazienti di sesso maschile presentavano stadi pT, pN, pM e pTNM più elevati. In uno studio monocentrico su 5.897 pazienti con PTC, il sesso maschile era un fattore prognostico indipendente per la sopravvivenza globale nei pazienti di età inferiore a 55 anni.

Dimensioni del tumore: la soglia di 4 cm e oltre

La classificazione TNM UICC/AJCC specifica un cutoff di 4 cm per le dimensioni del tumore per l'upstaging dei pazienti di età pari o superiore a 55 anni. Anche le attuali linee guida ATA raccomandano la lobectomia (asportazione di un lobo tiroideo) per i carcinomi differenziati della tiroide a basso rischio di dimensioni comprese tra 1 e 4 cm. La pratica è cambiata dopo la pubblicazione di queste linee guida del 2015: Gordon et al. hanno riferito che l'incidenza della lobectomia è aumentata dal 13,7% al 22,9%, mentre la somministrazione di RAI adiuvante è diminuita dal 48,7% al 37,1%.

Le evidenze della ricerca supportano chiaramente le dimensioni del tumore >4 cm come fattore prognostico significativo per DFS, DSS e OS. Ma c'è una sfumatura importante: le dimensioni del tumore influenzano quali altri fattori hanno peso prognostico. Fukushima et al. hanno riferito che il significato prognostico delle metastasi linfonodali laterali cliniche (N1b) era maggiore di quello dell'estensione extratiroidea nel PTC ≤3,0 cm, ma questo rapporto si invertiva nel PTC >3,0 cm. Analogamente:

• Ito et al. hanno dimostrato che l'estensione extratiroidea peggiora la sopravvivenza cancro-specifica (CSS) nei pazienti con PTC >2 cm, ma non in quelli con PTC ≤2 cm.
• Liu et al. hanno riferito un tasso di recidiva più elevato da estensione extratiroidea macroscopica nel PTC >1 cm, ma nessun valore significativo nel PTC ≤1 cm.

Questi risultati suggeriscono che la stessa caratteristica può avere significati diversi a seconda delle dimensioni del tumore primario.

Metastasi linfonodali cliniche (N1): l'importanza delle dimensioni dei linfonodi

La positività linfonodale è ampiamente studiata, ma le caratteristiche di questi linfonodi metastatici contano moltissimo. Già nel 2004, Sugitani et al. hanno dimostrato che i linfonodi metastatici di dimensioni ≥3 cm erano un importante indicatore di prognosi sfavorevole nei pazienti di età ≥50 anni con PTC. Successivamente, hanno riferito che nei pazienti con PTC ad alto rischio senza metastasi a distanza, N ≥3 cm — insieme a età ≥55 anni, dimensioni del tumore >4 cm ed estensione extratiroidea massiva — era significativamente associato alla DSS, mentre l'estensione della tiroidectomia non era correlata alla prognosi.

Nel 2012, Ito et al. hanno analizzato 5.768 pazienti con PTC e hanno riscontrato che N ≥3 cm aveva il maggiore impatto prognostico sulle recidive linfonodali, polmonari e ossee. Era inoltre correlato in modo indipendente alla DSS e alla OS. Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno proposto l'upstaging dei pazienti con PTC M0 e N ≥3 cm:

• Pazienti <55 anni: upstaging dallo stadio I allo stadio II
• Pazienti ≥55 anni: upstaging dallo stadio II allo stadio III

Il sistema di classificazione del rischio raccomandato dalla Japan Association of Endocrine Surgeons (JAES) classifica analogamente i pazienti con N ≥3 cm come ad alto rischio e quelli con N <3 cm come a rischio intermedio.

Metastasi a distanza alla diagnosi (M1)

La metastasi a distanza al momento della diagnosi è indiscutibilmente uno dei fattori prognostici più importanti sia per il PTC sia per il FTC. Sebbene uno studio iniziale con un campione di piccole dimensioni abbia dimostrato che una lesione primaria >4 cm, l'età ≥55 anni e l'estensione extratiroidea massiva influenzavano indipendentemente la DSS dei pazienti M1, ha anche osservato che la captazione di RAI non era correlata alla DSS in quella serie.

Uno studio più recente e con un campione più ampio condotto dagli stessi ricercatori ha dimostrato che la malattia refrattaria alla RAI (tumore che non risponde più alla terapia con iodio radioattivo) era un predittore indipendente di mortalità correlata al cancro nei pazienti con carcinoma differenziato della tiroide che presentavano metastasi a distanza o recidiva. Altri risultati chiave includono:

• Nei pazienti con recidiva a distanza, l'età ≥55 anni e l'estensione extratiroidea massiva erano predittori indipendenti di mortalità correlata al cancro.
• Lee et al. hanno dimostrato che l'estensione extratiroidea estesa della lesione primaria determinava esiti sfavorevoli nel PTC con metastasi a distanza iniziale.
• Matsuzu et al. hanno riferito tassi di mortalità più elevati nei pazienti con metastasi a distanza diverse da quelle polmonari, o metastasi polmonari con ≥2 fattori di rischio: età ≥55 anni, metastasi a distanza refrattarie alla RAI e condizioni chirurgiche non curative.

Gli autori sottolineano, tuttavia, che la valutazione della prognosi dei pazienti con metastasi a distanza basata solo su marcatori statici presenta dei limiti. I marcatori dinamici (descritti più avanti) sono essenziali per una prognosi accurata una volta che si sono sviluppate metastasi o recidive.

Risultati chiave per il carcinoma papillare della tiroide: fattori intraoperatori

Estensione extratiroidea (T3b, T4a, T4b)

L'estensione extratiroidea significa che il tumore è cresciuto oltre la ghiandola tiroidea nei tessuti circostanti. I chirurghi possono spesso osservarla durante l'intervento, motivo per cui la valutazione intraoperatoria è preziosa per decidere quanto tessuto rimuovere. La classificazione TNM la definisce come segue:

• T3b: Estensione extratiroidea macroscopica che invade solo i muscoli pretiroidei, come i muscoli sternotiroideo, sternoioideo, tiroioideo o omoioideo.
• T4a: Estensione macroscopica che invade i tessuti molli sottocutanei, la laringe, la trachea, l'esofago o il nervo laringeo ricorrente.
• T4b: Estensione macroscopica che invade la fascia prevertebrale o che avvolge l'arteria carotide o i vasi mediastinici.

La chirurgia curativa per i tumori T4b è spesso difficile. Anche quando l'intervento è possibile, Moritani et al. hanno riportato una prognosi infausta per la malattia in stadio IVA (T4b più età ≥55 anni).

La prognosi del T3b è stata controversa, con risultati contrastanti tra gli studi. Tuttavia, un ampio studio recente su 7.811 pazienti con carcinoma papillare della tiroide M0 e un follow-up postoperatorio mediano di 10,0 anni ha chiarito il quadro. Nei pazienti di età ≥55 anni, la prognosi dello stadio II/T3b era significativamente peggiore rispetto alla malattia in stadio I e non differiva da quella dello stadio III/T4a. È importante notare che sia lo stadio II/T3b sia lo stadio III/T4a1 avevano prognosi significativamente migliori rispetto allo stadio III/T4a2 (spiegato di seguito).

Il T4a è il tipo di invasione più comune e importante. Nella classificazione TNM, i pazienti con T4aM0 di età ≥55 anni sono classificati come stadio III. Tuttavia, la prognosi differisce significativamente in base alla profondità e agli organi specifici invasi. Ito et al. hanno suddiviso il T4a in due categorie:

Sottoclassificazione di Ito del T4a

T4a1 (meno aggressivo):

• Avventizia tracheale e/o cartilagine
• Strato muscolare esofageo
• Nervo laringeo ricorrente
• Muscoli cricotiroideo e costrittore faringeo inferiore

T4a2 (più aggressivo):

• Tessuti molli sottocutanei
• Laringe
• Mucosa tracheale
• Mucosa esofagea
• Vena giugulare
• Vena brachiocefalica
• Muscolo sternocleidomastoideo

Le statistiche di sopravvivenza sono sorprendenti. Il tasso di DSS dei pazienti con malattia in stadio III/T4a2 era significativamente inferiore a quello dei pazienti con malattia T4a1. Nel frattempo, la DSS dei pazienti con stadio III/T4a1 non differiva da quella dei pazienti in stadio II di età ≥55 anni. Nel sottogruppo di pazienti di età inferiore a 55 anni, il tasso di DSS dei pazienti con stadio I/T4a2 era peggiore rispetto a quelli senza T4a2 e non differiva significativamente da quello della malattia in stadio II (che include i pazienti M1).

Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno proposto che:

• I pazienti di età ≥55 anni con T4a1 potrebbero essere declassati allo stadio II (lo stesso stadio di T3bM0).
• I pazienti di età <55 anni con T4a2 dovrebbero essere riclassificati allo stadio II.

La Japanese Association of Endocrine Surgery e la Japanese Society of Thyroid Pathology hanno adottato una divisione simile in due categorie del T4a nelle loro regole generali per la descrizione del carcinoma tiroideo.

Estensione tumorale extranodale (LNEx)

L'invasione tumorale non è limitata al tumore primario — può verificarsi anche nei linfonodi metastatici. Questo fenomeno è chiamato estensione tumorale extranodale (LNEx), il che significa che le cellule tumorali hanno superato la capsula di un linfonodo invadendo il tessuto circostante.

Le evidenze a favore della LNEx come fattore prognostico si sono rafforzate nel tempo. Moritani ha riportato per primo che i pazienti con PTC positivo per LNEx avevano una DSS peggiore rispetto a quelli con malattia negativa per LNEx, ma inizialmente non è stato considerato un fattore prognostico indipendente per la morte per cancro. Tuttavia, nel 2007, Ito et al. hanno dimostrato che la LNEx influenzava significativamente la DFS e la DSS sia nelle analisi univariate sia in quelle multivariate. Entro il 2018, è stato riportato che la LNEx influisce in modo indipendente sulla sopravvivenza globale.

Studi provenienti da altri Paesi hanno da allora confermato il suo significato prognostico. La LNEx è stata associata a recidiva e metastasi polmonari. Una meta-analisi di Suh et al. ha concluso che la LNEx dovrebbe essere considerata un marcatore prognostico sfavorevole, e Kim et al. hanno affermato che l'incorporazione della LNEx nella classificazione di rischio ATA migliora l'accuratezza della stratificazione del rischio per i pazienti con carcinoma tiroideo.

Ito e colleghi hanno inoltre proposto criteri specifici di riclassificazione per i pazienti positivi per LNEx:

• Pazienti di età <55 anni: riclassificare allo stadio II
• Pazienti di età ≥55 anni: riclassificare allo stadio III

La classificazione di rischio JAES per il PTC ha adottato in modo analogo la LNEx come caratteristica ad alto rischio.

Risultati chiave per il carcinoma papillare della tiroide: fattori postoperatori

Varianti aggressive e carcinomi di alto grado

La diagnosi patologica del PTC e dei suoi sottotipi è fondamentale per la prognosi. Sono state identificate alcune varianti aggressive, tra cui le varianti a cellule alte, a cellule colonnari e hobnail. Nell'ultima classificazione OMS è stata istituita una nuova entità patologica: il carcinoma tiroideo non anaplastico di alto grado derivato dalle cellule follicolari, che è suddiviso in carcinoma tiroideo scarsamente differenziato e carcinoma tiroideo differenziato di alto grado.

Questo tipo di neoplasia è raro — rappresenta solo circa l'1–6,7% di tutti i carcinomi tiroidei, con un'incidenza che varia a seconda del Paese — ma comporta una prognosi molto infausta. Gli autori consigliano ai clinici di trattare con attenzione i pazienti con diagnosi di queste varianti, anche se non vengono rilevate altre caratteristiche ad alto rischio.

Attività proliferativa cellulare (indice di marcatura Ki-67)

L'indice di marcatura Ki-67 (LI) misura la velocità con cui le cellule si dividono, un indicatore dell'aggressività tumorale. Nel 2010, Ito et al. hanno dimostrato che un Ki-67 LI elevato è associato sia alla DFS sia alla DSS nei pazienti con PTC. Da allora, numerosi studi ne hanno confermato il valore prognostico, sia da solo sia in combinazione con altri fattori.

Ad esempio, Matsuse et al. hanno dimostrato che la combinazione di un Ki-67 LI elevato (con cut-off fissati al 5% e al 10%) e di mutazioni del promotore di TERT rifletteva fortemente la DFS dei pazienti. Miyauchi et al. hanno riscontrato che un Ki-67 LI elevato era significativamente associato a un tempo di raddoppio della tireoglobulina breve. Gli autori hanno concluso che la valutazione del Ki-67 LI nei tumori primari può consentire ai medici di prevedere lo stato postoperatorio della tireoglobulina, il tempo di raddoppio della tireoglobulina e la prognosi globale del paziente.

Mutazioni del promotore di TERT

Nel carcinoma tiroideo sono state identificate numerose mutazioni genetiche, tra cui mutazioni di BRAF, fusioni di RET e fusioni di NTRK, e oggi sono disponibili alcuni farmaci a bersaglio molecolare per la terapia del carcinoma tiroideo avanzato. Tuttavia, le mutazioni geniche più importanti che influenzano la prognosi sono le mutazioni del promotore di TERT.

Nel 2014, Xing et al. hanno riferito per primi che sia le mutazioni BRAF V600E sia le mutazioni del promotore di TERT erano predittori di recidiva del PTC. Ricerche successive hanno chiarito un punto importante: sebbene le mutazioni di BRAF siano rilevate frequentemente nel PTC, nessuno studio ha dimostrato che le mutazioni di BRAF da sole influenzino significativamente la prognosi del paziente. Le mutazioni del promotore di TERT, invece, sono realmente significative.

Nel 2020, Ebina et al. hanno riferito che i pazienti con PTC e mutazioni del promotore di TERT presentavano esiti nettamente peggiori rispetto a quelli senza:

• Sopravvivenza cancro-specifica (CSS) a 10 anni: 73,7% (con mutazioni) vs. 98,1% (senza mutazioni)
• Sopravvivenza libera da malattia (DFS) a 10 anni: 53,7% vs. 93,3%

Le mutazioni del promotore di TERT sono risultate predittori indipendenti sia della mortalità per carcinoma sia della recidiva. I ricercatori hanno inoltre formulato un'osservazione clinica degna di nota: la DFS e la DSS dei pazienti con PTC intratiroidei di 1,1–4 cm senza mutazioni del promotore di TERT sottoposti a lobectomia non differivano da quelle dei pazienti sottoposti a tiroidectomia totale. Hanno ipotizzato che la tiroidectomia totale per PTC di 1,1–4 cm possa rappresentare un sovratrattamento quando le mutazioni del promotore di TERT sono negative.

Inoltre, Nakao et al. hanno dimostrato che il rilevamento preoperatorio delle mutazioni del promotore di TERT mediante agoaspirato è utile per prevedere l'aggressività della malattia e per determinare la strategia di gestione del PTC.

Risultati chiave per il carcinoma follicolare della tiroide

Il carcinoma follicolare della tiroide presenta sfide uniche perché viene solitamente diagnosticato dopo l'intervento chirurgico, quando l'anatomopatologo esamina il tessuto asportato. La classificazione OMS più recente suddivide il carcinoma follicolare della tiroide in tre categorie in base all'invasione capsulare (CI) e all'invasione vascolare (VI):

• FTC minimamente invasivo: solo invasione capsulare minima, rilevata esclusivamente al microscopio
• FTC angioinvasivo incapsulato: invasione vascolare presente, con o senza penetrazione capsulare
• FTC ampiamente invasivo: invasione capsulare estesa rilevata macroscopicamente (a occhio nudo)

Un punto cruciale: la presenza di invasione vascolare non è richiesta per la diagnosi di FTC ampiamente invasivo. L'impatto prognostico dell'invasione vascolare è sostanziale. Ito et al. hanno dimostrato che il numero di eventi di invasione vascolare influenzava significativamente la recidiva a distanza. La revisione sottolinea che il FTC ampiamente invasivo con invasione vascolare e il FTC angioinvasivo incapsulato con invasione vascolare estesa hanno una prognosi sfavorevole, mentre il FTC ampiamente invasivo senza invasione vascolare ha una prognosi eccellente, simile a quella del FTC minimamente invasivo.

Questo è uno dei messaggi più importanti dell'intera revisione: l'invasione vascolare è un marcatore prognostico considerevolmente più importante dell'invasione capsulare nel carcinoma follicolare della tiroide.

Per quanto riguarda l'età, Yamazaki et al. hanno dimostrato che nei pazienti con FTC minimamente invasivo un'età di cut-off di 55 anni rifletteva la prognosi del paziente meglio di 45 anni. Ito et al. hanno dimostrato che un'età ≥55 anni era un predittore indipendente di recidiva a distanza del FTC. È interessante notare che uno studio che ha arruolato solo 12 pazienti di età inferiore a 20 anni ha rilevato che la DFS di questo gruppo più giovane era peggiore rispetto a quella dei pazienti di età compresa tra 20 e 44 anni. Ciò rispecchia il pattern di età bifasico osservato nel PTC.

Fattori prognostici dinamici: monitorare il cancro nel tempo

I marcatori statici, anche i migliori, presentano limiti quando si tratta di prevedere gli esiti per i pazienti con metastasi a distanza o recidiva. Gli autori sottolineano che i fattori prognostici dinamici sono importanti, e persino essenziali, per prevedere con precisione la prognosi in queste situazioni. I fattori dinamici si basano sulle variazioni nel tempo dei marcatori ematici e dei tumori metastatici o recidivanti. I marcatori dinamici chiave includono:

• Tasso di raddoppio della tireoglobulina (Tg-DR): La tireoglobulina è una proteina prodotta dalle cellule tiroidee (e dalle cellule del cancro alla tiroide). Dopo una tiroidectomia totale, i livelli di tireoglobulina dovrebbero essere molto bassi o non rilevabili. Se aumentano, e in particolare se raddoppiano rapidamente, ciò indica una malattia attiva. Il tasso con cui la tireoglobulina aumenta è un potente marcatore dinamico.
• Volume tumorale metastatico-DR: Il tasso con cui i depositi tumorali metastatici crescono di dimensioni nel tempo, misurato tramite scansioni di imaging.
• Variazione del rapporto neutrofili-linfociti (NLR): Si tratta di un semplice rapporto derivante da un esame del sangue che riflette l'infiammazione sistemica. Le variazioni di questo rapporto nel tempo possono segnalare la risposta al trattamento o la progressione della malattia.

Questi marcatori dinamici sono particolarmente utili per:

1. Selezionare le terapie postoperatorie, come la terapia con radioiodio (RAI) e la terapia mirata molecolare
2. Valutare se questi trattamenti stanno funzionando
3. Accertare l'esito complessivo per i pazienti in trattamento per malattia ricorrente

Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti

Questa revisione ha diverse implicazioni pratiche per i pazienti con diagnosi di carcinoma papillare o follicolare della tiroide.

Per i pazienti con PTC, la stadiazione è più precisa che mai. Il passaggio da un limite di età di 45 anni a uno di 55 anni significa che un numero significativo di pazienti — infatti, 1.059 pazienti in più su 5.892 in uno studio (79,0% contro 85,4% stadiati come stadio I) — sono ora considerati a basso rischio, con malattia in stadio I. Ciò riflette accuratamente le loro eccellenti prospettive di sopravvivenza e può ridurre un trattamento eccessivamente aggressivo. La scoperta che i tassi di DSS in stadio I non sono cambiati dopo la riclassificazione conferma che questi pazienti hanno avuto realmente un buon esito fin dall'inizio.

Le caratteristiche del tumore contano tanto quanto la presenza del tumore. Ad esempio, una metastasi linfonodale di 3 cm o più comporta una prognosi drammaticamente diversa rispetto a un linfonodo più piccolo. Allo stesso modo, sottili distinzioni negli organi che il tumore primario invade (T4a1 vs. T4a2) possono cambiare lo stadio — e quindi il piano di trattamento — per i pazienti di età pari o superiore a 55 anni.

La questione del "sovratrattamento". La scoperta della mutazione del promotore TERT ha implicazioni importanti. Se un paziente ha un PTC intratiroideo piccolo (1,1–4 cm) senza mutazioni del promotore TERT, la sola lobectomia — la rimozione di un solo lobo della tiroide — può essere un trattamento sufficiente. Ciò potrebbe risparmiare a molti pazienti la necessità per tutta la vita di una terapia ormonale sostitutiva tiroidea e i rischi della tiroidectomia totale.

Per i pazienti con FTC, l'invasione vascolare è la chiave. Il messaggio più importante della sezione sul FTC è che l'invasione vascolare, non l'invasione capsulare, determina la prognosi. I pazienti con FTC minimamente invasivo o FTC ampiamente invasivo senza invasione vascolare hanno esiti eccellenti, simili tra loro. Questa distinzione aiuta i medici a evitare di sovratrattare i pazienti che non necessitano di una terapia aggressiva e a identificare coloro che necessitano realmente di un trattamento intensivo.

Limiti: cosa questa revisione non ha potuto dimostrare

Diversi limiti meritano attenzione. In primo luogo, si tratta di una revisione di studi esistenti, non di un nuovo studio clinico. La qualità delle conclusioni dipende interamente dalla qualità degli studi sottostanti, molti dei quali erano retrospettivi piuttosto che prospettici.

In secondo luogo, i cambiamenti nei sistemi di classificazione creano incertezza. La riclassificazione del PTC a variante follicolare e del PTC a variante follicolare incapsulata invasiva significa che gli studi più vecchi sul FTC potrebbero aver incluso pazienti che oggi verrebbero diagnosticati con PTC. Gli autori si sono deliberatamente concentrati su studi recenti per affrontare questo problema, ma la preoccupazione non è del tutto eliminata.

In terzo luogo, diversi valori limite di età sono stati proposti da diversi gruppi di ricerca (da 30 a 62,5 anni a seconda dell'endpoint e del sottogruppo di pazienti), indicando che non esiste un limite universalmente perfetto. Il limite di età ottimale può variare in base alla popolazione di pazienti e all'esito misurato.

In quarto luogo, gran parte della ricerca proviene da singole istituzioni, in particolare dal Kuma Hospital in Giappone, dove le caratteristiche dei pazienti e le pratiche di trattamento possono differire da quelle di altri paesi. L'incidenza di alcuni tipi di tumore (come i tumori di alto grado, 1–6,7% dei carcinomi tiroidei) varia in base al paese.

Raccomandazioni: cosa i pazienti dovrebbero sapere

Sulla base di questa revisione, ecco i punti pratici per i pazienti e le loro famiglie:

1. Chieda un quadro completo della stadiazione. La sua prognosi dipende da molti fattori: l'età alla diagnosi, se il tumore si è diffuso ai linfonodi o oltre, la dimensione di tali linfonodi, la profondità dell'estensione extratiroidea e la presenza di metastasi a distanza. Non si concentri su uno solo di questi fattori in modo isolato.
2. Comprenda il suo referto istopatologico. Se ha un carcinoma papillare della tiroide, chieda informazioni sulla variante specifica (ad es., a cellule alte, hobnail) e sull'indice di marcatura Ki-67. Per il carcinoma follicolare, gli elementi più importanti da verificare sono la presenza di invasione vascolare e la sua estensione. L'invasione vascolare — e non la sola invasione capsulare — è la caratteristica prognostica determinante.
3. Conosca il suo stato molecolare. Chieda se il suo tumore è stato testato per le mutazioni del promotore TERT e per le mutazioni BRAF. Una mutazione del promotore TERT è un fattore di rischio indipendente per recidiva e mortalità, e conoscere questo stato può influenzare le decisioni sull'estensione dell'intervento chirurgico e sull'opportunità della terapia con radioiodio.
4. Osservi i marcatori dinamici nel tempo. Dopo il trattamento, la velocità con cui cambiano i livelli di tireoglobulina (tasso di raddoppio della tireoglobulina) e il tasso di crescita di eventuali tumori metastatici sono potenti predittori di come si comporterà la malattia. Questi marcatori aiutano inoltre i medici a determinare se un trattamento — come il radioiodio o la terapia molecolare mirata — sta effettivamente funzionando.
5. Consideri la possibilità di un intervento chirurgico meno esteso. Se ha un carcinoma papillare della tiroide di 1–4 cm confinato alla tiroide e privo di mutazione del promotore TERT, la lobectomia potrebbe essere sufficiente. Discuta con il suo chirurgo se la tiroidectomia totale potrebbe rappresentare un sovratrattamento nel suo caso.
6. Pazienti di sesso maschile di età superiore ai 55 anni, prestate particolare attenzione. È stato dimostrato che il sesso maschile è un fattore prognostico indipendente per la sopravvivenza globale nei pazienti di età inferiore ai 55 anni, e i pazienti di sesso maschile generalmente presentano alla diagnosi caratteristiche clinico-patologiche più aggressive.
7. Non si affidi solo a fattori statici in caso di recidiva. Se il tumore recidiva o si diffonde a sedi distanti, i fattori dinamici — e non solo le caratteristiche originali del tumore — sono essenziali per una prognosi accurata e per la pianificazione del trattamento.

Domande frequenti

In che modo l'età alla diagnosi influisce sullo stadio e sulla prognosi del tumore della tiroide?

L'età è un fattore chiave. L'attuale sistema di stadiazione utilizza i 55 anni come soglia per il carcinoma papillare della tiroide. I pazienti di età inferiore ai 55 anni senza metastasi a distanza sono allo stadio I, che ha una prognosi eccellente. I pazienti più anziani, soprattutto oltre i 60 anni, hanno un rischio più elevato di morire a causa della malattia, mentre i pazienti più giovani possono avere recidive ma raramente muoiono.

Perché la dimensione di una metastasi linfonodale è importante nel carcinoma papillare della tiroide?

I linfonodi di 3 centimetri o più hanno una prognosi peggiore. Uno studio su 5.768 pazienti ha rilevato che questi linfonodi di grandi dimensioni avevano l'impatto più forte sulla recidiva nei linfonodi, nei polmoni e nelle ossa. I medici hanno proposto che i pazienti con tali linfonodi vengano riclassificati a uno stadio superiore: quelli di 55 anni o più allo stadio III, e quelli sotto i 55 anni allo stadio II.

Che cos'è una mutazione del promotore TERT e perché è importante?

Una mutazione del promotore TERT è un'alterazione genetica nelle cellule del tumore della tiroide che rende il tumore più aggressivo. In uno studio del 2020, i pazienti con questa mutazione avevano una sopravvivenza cancro-specifica a 10 anni del 73,7% rispetto al 98,1% senza di essa. Predice in modo indipendente recidiva e morte, e può influenzare la necessità di una tiroidectomia totale.

Che cosa significa l'invasione vascolare per il carcinoma follicolare della tiroide?

L'invasione vascolare significa che le cellule tumorali sono entrate nei vasi sanguigni. È il fattore prognostico più importante nel carcinoma follicolare della tiroide. I pazienti con carcinoma ampiamente invasivo senza invasione vascolare hanno una prognosi eccellente, simile al carcinoma minimamente invasivo. Ma se è presente invasione vascolare, soprattutto con molti eventi, il rischio di recidiva a distanza aumenta significativamente.

Che cosa sono i fattori prognostici dinamici nel follow-up del tumore della tiroide?

I fattori dinamici sono misurazioni che cambiano nel tempo, a differenza dei fattori statici derivanti dall'intervento chirurgico. Tra i principali vi sono il tasso di raddoppio della tireoglobulina, il tasso di crescita dei tumori metastatici alle scansioni e le variazioni del rapporto neutrofili/linfociti. Questi sono essenziali per predire gli esiti una volta che si sviluppano recidiva o metastasi a distanza, e per decidere se i trattamenti stanno funzionando.

Posso evitare la tiroidectomia totale per un piccolo carcinoma papillare della tiroide?

Forse. Uno studio ha rilevato che per tumori da 1,1 a 4 cm confinati alla tiroide senza mutazione del promotore TERT, i pazienti sottoposti a lobectomia avevano la stessa sopravvivenza libera da malattia e cancro-specifica di quelli sottoposti a tiroidectomia totale. I ricercatori hanno suggerito che la tiroidectomia totale potrebbe essere un sovratrattamento per tali pazienti. Ne discuta con il suo chirurgo.

Essere di sesso maschile influisce sulla prognosi del mio carcinoma tiroideo?

Sì. I pazienti di sesso maschile tendono ad avere una malattia più aggressiva al momento della diagnosi, con tumori più grandi, più tumori multipli e bilaterali e più metastasi linfonodali. In uno studio monocentrico su 5.897 pazienti, il sesso maschile è stato un predittore indipendente di sopravvivenza globale nei pazienti di età inferiore a 55 anni. Tuttavia, il sesso maschile non fa parte del sistema di stadiazione standard.

Se ho un carcinoma papillare della tiroide di 1–4 cm senza mutazioni del promotore TERT, è sufficiente la lobectomia e dovrei richiedere un secondo parere prima di acconsentire alla tiroidectomia totale?

Anche quando un carcinoma papillare della tiroide misura 1,1–4 cm ed è confinato alla tiroide, una tiroidectomia totale potrebbe essere più di quanto necessario. Nei pazienti con questi tumori che non presentano mutazioni del promotore TERT, la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza cancro-specifica dopo lobectomia non sono risultate diverse rispetto a quelle dopo tiroidectomia totale. Le mutazioni del promotore TERT sono un fattore di rischio indipendente per recidiva e morte. Poiché l'estensione dell'intervento dipende da questo stato molecolare e da altre caratteristiche di invasione, è ragionevole chiedere a un patologo e a un chirurgo esperti di riesaminare il Suo caso prima di acconsentire alla tiroidectomia totale. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da parte di esperti.

Informazioni sulla fonte

Original Article Title: Prognostic factors of papillary and follicular carcinomas based on pre-, intra-, and post-operative findings

Journal: European Thyroid Journal (2024) 13, e240196

Publication Details: Received 25 June 2024; Accepted 30 August 2024; Available online 30 August 2024; Version of Record published 4 October 2024

DOI: https://doi.org/10.1530/ETJ-24-0196

Questo articolo divulgativo si basa su una ricerca sottoposta a revisione paritaria pubblicata da Bioscientifica Ltd. con licenza Creative Commons Attribuzione 4.0 Internazionale. È stato redatto per rendere accessibili a un pubblico generale i risultati della revisione originale, preservando tutti i dati chiave, le statistiche e le conclusioni dell'articolo di partenza.