Compreendendo o Prognóstico do Câncer de Tireoide: Fatores-Chave que os Médicos Usam para Prever Desfechos no Carcinoma Papilífero e Folicular da Tireoide

Índice

• Pontos-Chave
• Introdução: Por Que Esta Pesquisa é Importante
• O Básico: Carcinoma Papilífero vs. Folicular da Tireoide
• Como Esta Revisão Foi Conduzida
• Achados-Chave para o Carcinoma Papilífero da Tireoide: Fatores Pré-operatórios
• Achados-Chave para o Carcinoma Papilífero da Tireoide: Fatores Intraoperatórios
• Achados-Chave para o Carcinoma Papilífero da Tireoide: Fatores Pós-operatórios
• Achados-Chave para o Carcinoma Folicular da Tireoide
• Fatores Prognósticos Dinâmicos: Acompanhando o Câncer ao Longo do Tempo
• Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações: O Que Esta Revisão Não Pôde Provar
• Recomendações: O Que os Pacientes Devem Saber
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• A idade de 55 anos é o ponto de corte de estadiamento atual para o câncer papilífero da tireoide; pacientes mais jovens sem metástase à distância são estádio I.
• Metástases linfonodais de 3 cm ou mais pioram fortemente o prognóstico e podem elevar o estádio dos pacientes.
• Mutações do promotor de TERT predizem de forma independente recorrência e óbito, especialmente com alta marcação de Ki-67.
• No carcinoma folicular da tireoide, a invasão vascular, e não a invasão capsular, determina o prognóstico.
• Marcadores dinâmicos, como a taxa de duplicação da tireoglobulina, são essenciais para prever desfechos após recorrência.

Introdução: Por Que Esta Pesquisa é Importante

O câncer de tireoide é uma das neoplasias malignas endócrinas mais comuns, e as duas formas centrais desta revisão — carcinoma papilífero da tireoide (PTC) e carcinoma folicular da tireoide (FTC) — constituem a grande maioria do que os médicos chamam de "carcinoma diferenciado da tireoide". Ambos se originam das células foliculares da tireoide, as células que produzem o hormônio tireoidiano. A boa notícia é que ambos os tipos geralmente apresentam prognóstico favorável quando tratados adequadamente.

Mas nem todos os pacientes evoluem igualmente bem. Alguns pacientes com certas características clínico-patológicas enfrentam um prognóstico mais limitado. Por isso, é crucial que os médicos identifiquem fatores prognósticos precisos — os sinais e marcadores específicos que predizem como o câncer provavelmente se comportará. Esses fatores orientam as decisões de tratamento, incluindo a extensão da cirurgia, a indicação de terapia com iodo radioativo (RAI) e a intensidade do acompanhamento após o tratamento.

Os autores desta revisão — Dr. Yasuhiro Ito e Dr. Akira Miyauchi, do Departamento de Cirurgia do Kuma Hospital em Kobe, Japão — classificaram os fatores prognósticos em duas grandes categorias: fatores "estáticos" (baseados em achados de um único momento) e fatores "dinâmicos" (baseados em como as medidas mudam ao longo do tempo). Os fatores estáticos são ainda divididos em três períodos: pré-operatório (antes da cirurgia), intraoperatório (durante a cirurgia) e pós-operatório (após a cirurgia, com base em achados patológicos e testes moleculares).

A revisão destaca um ponto prático crítico: com base no sistema de estadiamento da 8ª Edição do American Joint Committee on Cancer (AJCC), todos os dados obtidos dentro de 4 meses após a cirurgia devem ser usados para o estadiamento. Este "período estático" inclui todos os achados pré-operatórios, intraoperatórios e pós-operatórios iniciais.

O Básico: Carcinoma Papilífero vs. Folicular da Tireoide

Embora o PTC e o FTC se originem do mesmo tipo de célula, eles se comportam de maneiras bastante diferentes. Essa distinção é essencial para compreender seus fatores prognósticos únicos.

• Padrões de invasão: O PTC frequentemente invade órgãos adjacentes, como o nervo laríngeo recorrente (o nervo que controla as cordas vocais), o esôfago e a traqueia. Esse fenômeno é raro no FTC.
• Padrões de metástase: O PTC frequentemente se dissemina para linfonodos regionais no pescoço. O FTC, por outro lado, tem maior probabilidade de se disseminar para locais distantes no corpo (metástase à distância).
• Diagnóstico: O PTC geralmente é diagnosticado antes da cirurgia por meio de exame citológico (biópsia por punção aspirativa com agulha fina). O FTC geralmente é diagnosticado após a cirurgia, a partir do laudo anatomopatológico, pois é muito difícil distinguir o FTC do adenoma folicular benigno ao microscópio com apenas uma amostra de biópsia por agulha.

Historicamente, o limite entre PTC e FTC nem sempre foi claro. A revisão observa que a "variante folicular" do PTC — antes classificada como FTC — foi reclassificada como PTC. Da mesma forma, a variante folicular encapsulada invasiva do PTC agora é classificada separadamente. Essa reclassificação é importante porque significa que pesquisas mais antigas sobre FTC (publicadas há 15–20 anos) podem não se aplicar totalmente ao sistema de classificação atual. Os autores, portanto, concentraram-se em estudos publicados nos últimos 10–15 anos que usaram os sistemas de classificação atuais.

Como Esta Revisão Foi Conduzida

Este é um artigo de revisão, não um novo estudo clínico único. Os autores examinaram sistematicamente a literatura científica recente sobre os fatores prognósticos do PTC e do FTC. Seu objetivo foi sintetizar as evidências mais atuais com base no sistema de classificação moderno da OMS e nos critérios revisados de estadiamento AJCC/TNM (7ª e 8ª edições).

Os autores utilizaram os grandes bancos de dados de pacientes de sua própria instituição — que incluem milhares de pacientes com câncer de tireoide tratados no Kuma Hospital — bem como estudos de outras instituições em todo o mundo. Muitos estudos citados foram grandes séries de instituição única (algumas com mais de 5.000 pacientes) e metanálises. Ao longo da revisão, os autores enfatizam quais fatores estão independentemente associados aos principais desfechos:

• DSS (sobrevida doença-específica) — quanto tempo os pacientes sobrevivem sem morrer de câncer de tireoide
• DFS (sobrevida livre de doença) — quanto tempo os pacientes permanecem livres do câncer após o tratamento
• OS (sobrevida global) — quanto tempo os pacientes sobrevivem por qualquer causa
• BPD (doença bioquimicamente persistente) — elevação persistente da tireoglobulina após o tratamento

Testes estatísticos como a análise da curva receiver operating characteristic (ROC) e a análise multivariada foram utilizados nos estudos revisados para identificar os melhores valores de corte e determinar quais fatores eram preditores independentes de prognóstico.

Principais Achados para o Carcinoma Papilífero da Tireoide: Fatores Pré-operatórios

Idade: O Fator Pré-operatório Mais Importante

A idade é um fator prognóstico bem conhecido e dominante para o CPT. Sob a atual classificação tumor-linfonodo-metástase (TNM) da AJCC/Union for International Cancer Control (UICC), todos os pacientes sem metástase à distância (M0) com menos de 55 anos são classificados como estádio I. O sistema de estadiamento da AJCC é projetado principalmente para prever a morte por carcinoma da tireoide, portanto o ponto de corte de idade é central para o estadiamento.

O ponto de corte de idade evoluiu ao longo do tempo. A versão anterior do sistema de estadiamento AJCC (7ª edição) utilizava 45 anos como ponto de corte. Em 2010, Ito et al. relataram que um ponto de corte de idade de 55 anos refletia o prognóstico do paciente, incluindo a sobrevida doença-específica (DSS), de forma mais clara. Após a revisão da classificação TNM da 7ª para a 8ª edição, o número de pacientes em estágio I entre 5.892 pacientes com carcinoma papilífero de tireoide (PTC) aumentou de 3.975 (79,0%) para 5.034 (85,4%), principalmente devido ao ponto de corte de idade revisado. Notavelmente, as taxas de DSS para pacientes em estágio I não diferiram antes versus após a revisão, sugerindo que os pacientes que foram "rebaixados" para o estágio I genuinamente tinham um prognóstico igualmente bom.

Vários outros pesquisadores chegaram a conclusões semelhantes. Nixon et al. e Mazurat et al. descobriram que um ponto de corte de 55 anos era mais robusto do que um ponto de corte de 45 anos para prever a DSS no carcinoma diferenciado da tireoide. Trimboli et al. mostraram que a aplicação de um ponto de corte de 55 anos ao sistema de estratificação de risco da Associação Americana de Tireoide (ATA) ajudou a identificar os pacientes de maior risco de recidiva. Sugitani et al., no entanto, propuseram que 50 anos era o ponto de corte ideal usando seu próprio sistema de classificação.

Mais recentemente, Sugino et al. mostraram que, para pacientes com PTC sem extensão extratireoidiana, a DSS é geralmente boa independentemente da idade. No entanto, sua análise da curva ROC indicou que um ponto de corte de idade de 48 anos era ideal para identificar pacientes com extensão extratireoidiana e prever DSS ruim. Outros estudos propuseram vários pontos de corte para DFS e DSS:

• 40 e 60 anos — Miyauchi et al. para a sobrevida livre de doença (em relação à doença bioquimicamente persistente); 60 anos para tempo de duplicação curto da tireoglobulina
• 35 e 62,5 anos — Cho et al. para DFS (35) e DSS (62,5)
• 30 e 60 anos — Ito et al. para DFS (30) e DSS (60)

Uma percepção particularmente importante é que a relação entre a idade e o desfecho do CPT é bifásica. Pacientes jovens são mais propensos a apresentar recorrência do câncer, enquanto pacientes mais velhos — particularmente aqueles com mais de 60 anos — são mais propensos tanto a ter recorrência quanto a morrer da doença. Miyauchi et al. encontraram altas proporções de doença bioquimicamente persistente entre pacientes com CPT que foram submetidos à tireoidectomia total e tinham menos de 40 anos ou mais de 60 anos. No entanto, apenas o grupo mais velho apresentou um tempo de duplicação curto da tireoglobulina. Isso significa que a recorrência é mais provável tanto em pacientes jovens quanto em idosos, mas apenas a idade avançada é um verdadeiro fator de risco para morte por câncer de tireoide.

Sexo Masculino: Um Fator Prognóstico Não Presente no Sistema de Estadiamento

Embora o sexo não tenha sido incorporado à classificação TNM da UICC/AJCC, a classificação de risco AMES mais antiga estabeleceu pontos de corte de idade específicos por sexo de ≤40 anos para homens e ≤50 anos para mulheres. Isso reflete o entendimento de que pacientes do sexo masculino tendem a ter doença mais agressiva.

A pesquisa confirma esse padrão. Ding et al. mostraram que o CPT em pacientes do sexo masculino, em comparação com pacientes do sexo feminino, apresentava comportamentos clinicopatológicos mais agressivos, incluindo:

• Maior tamanho do tumor
• Tumores múltiplos
• Tumores bilaterais (afetando ambos os lobos da tireoide)
• Linfonodos centrais e laterais positivos para metástase

Siraj et al. demonstraram que pacientes do sexo masculino apresentavam estádios pT, pN, pM e pTNM mais altos. Em um estudo de instituição única com 5.897 pacientes com CPT, o sexo masculino foi um fator prognóstico independente para a sobrevida global em pacientes com menos de 55 anos.

Tamanho do Tumor: O Limiar de 4 cm e Além

A classificação TNM da UICC/AJCC especifica um ponto de corte de 4 cm no tamanho do tumor para reestadiamento de pacientes com 55 anos ou mais. As diretrizes atuais da ATA também recomendam lobectomia (remoção de um lobo da tireoide) para cânceres diferenciados da tireoide de baixo risco medindo 1–4 cm. A prática mudou após a publicação dessas diretrizes de 2015: Gordon et al. relataram que a incidência de lobectomia aumentou de 13,7% para 22,9%, enquanto a administração adjuvante de RAI diminuiu de 48,7% para 37,1%.

As evidências de pesquisa apoiam claramente o tamanho do tumor >4 cm como um fator prognóstico significativo para DFS, DSS e OS. Mas há uma nuance importante: o tamanho do tumor afeta quais outros fatores têm peso prognóstico. Fukushima et al. relataram que a significância prognóstica da metástase clínica em linfonodo lateral (N1b) foi maior do que a da extensão extratireoidiana no CPT ≤3,0 cm, mas isso foi invertido no CPT >3,0 cm. Da mesma forma:

• Ito et al. demonstraram que a extensão extratireoidiana piora a sobrevida câncer-específica (CSS) em pacientes com PTC >2 cm, mas não naqueles com PTC ≤2 cm.
• Liu et al. relataram uma taxa de recorrência mais alta a partir da extensão extratireoidiana macroscópica no CPT >1 cm, mas sem valor significativo no CPT ≤1 cm.

Esses achados sugerem que a mesma característica pode significar coisas diferentes dependendo do tamanho do tumor primário.

Metástase Clínica em Linfonodo (N1): A Importância do Tamanho do Linfonodo

A positividade de linfonodos é amplamente estudada, mas as características desses linfonodos metastáticos importam muito. Já em 2004, Sugitani et al. mostraram que linfonodos metastáticos medindo ≥3 cm eram um indicador importante de mau prognóstico em pacientes com idade ≥50 anos com CPT. Posteriormente, eles relataram que em pacientes com CPT de alto risco sem metástase à distância, N ≥3 cm — juntamente com idade ≥55 anos, tamanho do tumor >4 cm e extensão extratireoidiana maciça — estava significativamente associado à DSS, enquanto a extensão da tireoidectomia não estava relacionada ao prognóstico.

Em 2012, Ito et al. analisaram 5.768 pacientes com CPT e descobriram que N ≥3 cm teve o impacto prognóstico mais forte nas recorrências em linfonodos, pulmões e ossos. Também foi independentemente relacionado à DSS e à OS. Com base nesses achados, os pesquisadores propuseram o reestadiamento de pacientes com CPT M0 com N ≥3 cm:

• Pacientes <55 anos: reestadiar do estágio I para o estágio II
• Pacientes ≥55 anos: reestadiar do estágio II para o estágio III

O sistema de classificação de risco recomendado pela Associação Japonesa de Cirurgiões Endócrinos (JAES) classifica de forma semelhante pacientes com N ≥3 cm como de alto risco e aqueles com N <3 cm como de risco intermediário.

Metástase à Distância no Diagnóstico (M1)

A metástase à distância no momento do diagnóstico é inquestionavelmente um dos fatores prognósticos mais importantes tanto para o CPT quanto para o CFT. Embora um estudo inicial com um tamanho de amostra pequeno tenha mostrado que uma lesão primária >4 cm, idade ≥55 anos e extensão extratireoidiana maciça afetaram independentemente a DSS de pacientes M1, também observou que a captação de RAI não estava relacionada à DSS naquela série.

Um estudo mais recente, com amostra maior, dos mesmos investigadores mostrou que a doença refratária à RAI (câncer que não responde mais à terapia com iodo radioativo) foi um preditor independente de mortalidade relacionada ao câncer em pacientes com câncer diferenciado da tireoide que apresentavam metástase à distância ou recorrência. Outros achados importantes incluem:

• Em pacientes com recorrência à distância, idade ≥55 anos e extensão extratireoidiana maciça foram preditores independentes de mortalidade relacionada ao câncer.
• Lee et al. mostraram que a extensão extratireoidiana extensa da lesão primária resultou em desfechos ruins no CPT com metástase à distância inicial.
• Matsuzu et al. relataram taxas de mortalidade mais altas em pacientes com metástase à distância em locais diferentes dos pulmões, ou metástase pulmonar com ≥2 fatores de risco: idade ≥55 anos, metástase à distância refratária à RAI e condições cirúrgicas não curativas.

Os autores enfatizam, no entanto, que avaliar o prognóstico de pacientes com metástase à distância com base apenas em marcadores estáticos tem limitações. Marcadores dinâmicos (descritos posteriormente) são essenciais para um prognóstico preciso uma vez que a metástase ou recorrência tenha se desenvolvido.

Achados Principais para Carcinoma Papilífero da Tireoide: Fatores Intraoperatórios

Extensão Extratireoidiana (T3b, T4a, T4b)

Extensão extratireoidiana significa que o câncer cresceu além da glândula tireoide para os tecidos circundantes. Os cirurgiões frequentemente podem observar isso durante a operação — razão pela qual a avaliação intraoperatória é valiosa para decidir quanto tecido remover. A classificação tumor-linfonodo-metástase (TNM) a define da seguinte forma:

• T3b: Extensão extratireoidiana macroscópica invadindo apenas os músculos da cinta — como os músculos esternotireóideo, esterno-hióideo, tíreo-hióideo ou omo-hióideo.
• T4a: Extensão macroscópica invadindo os tecidos moles subcutâneos, laringe, traqueia, esôfago ou nervo laríngeo recorrente.
• T4b: Extensão macroscópica invadindo a fáscia pré-vertebral ou envolvendo a artéria carótida ou os vasos mediastinais.

A cirurgia curativa para tumores T4b é frequentemente difícil. Mesmo quando a cirurgia é possível, Moritani et al. relataram um prognóstico sombrio para a doença em estágio IVA (T4b mais idade ≥55 anos).

O prognóstico do T3b tem sido controverso, com resultados conflitantes entre os estudos. No entanto, um grande estudo recente com 7.811 pacientes com CPT M0 e um acompanhamento pós-operatório mediano de 10,0 anos esclareceu o panorama. Em pacientes com idade ≥55 anos, o prognóstico do estágio II/T3b foi significativamente pior do que o da doença em estágio I e não diferiu do estágio III/T4a. É importante notar que tanto o estágio II/T3b quanto o estágio III/T4a1 tiveram prognósticos significativamente melhores do que o estágio III/T4a2 (explicado abaixo).

T4a é o tipo de invasão mais comum e importante. Na classificação tumor-linfonodo-metástase (TNM), pacientes com T4aM0 com idade ≥55 anos são classificados como estágio III. No entanto, o prognóstico difere significativamente com base na profundidade e nos órgãos específicos invadidos. Ito et al. subdividiram o T4a em duas categorias:

Subclassificação de Ito para T4a

T4a1 (menos agressivo):

• Adventícia traqueal e/ou cartilagem
• Camada muscular do esôfago
• Nervo laríngeo recorrente
• Músculos cricotireóideo e constritor inferior da faringe

T4a2 (mais agressivo):

• Tecidos moles subcutâneos
• Laringe
• Mucosa traqueal
• Mucosa esofágica
• Veia jugular
• Veia braquiocefálica
• Músculo esternocleidomastóideo

As estatísticas de sobrevida são impressionantes. A taxa de sobrevida doença-específica (DSS) dos pacientes com doença em estágio III/T4a2 foi significativamente menor do que a dos pacientes com doença T4a1. Enquanto isso, a DSS dos pacientes com estágio III/T4a1 não diferiu daquela dos pacientes em estágio II com idade ≥55 anos. No subgrupo de pacientes com menos de 55 anos, a taxa de DSS dos pacientes com estágio I/T4a2 foi pior do que a daqueles sem T4a2 e não diferiu significativamente daquela da doença em estágio II (que inclui pacientes M1).

Com base nesses achados, os pesquisadores propuseram que:

• Pacientes com ≥55 anos e T4a1 poderiam ser rebaixados para o estágio II (o mesmo estágio de T3bM0).
• Pacientes com <55 anos e T4a2 deveriam ser elevados para o estágio II.

A Associação Japonesa de Cirurgia Endócrina e a Sociedade Japonesa de Patologia da Tireoide adotaram uma divisão semelhante de T4a em duas categorias em suas regras gerais para a descrição do câncer de tireoide.

Extensão Tumoral Extranodal (LNEx)

A invasão do câncer não se limita ao tumor primário — ela também pode ocorrer em linfonodos metastáticos. Isso é chamado de extensão tumoral extranodal (LNEx), o que significa que as células cancerosas romperam a cápsula de um linfonodo e invadiram o tecido circundante.

As evidências para a LNEx como fator prognóstico se fortaleceram ao longo do tempo. Moritani relatou pela primeira vez que pacientes com carcinoma papilífero da tireoide (PTC) LNEx-positivo apresentaram uma DSS pior do que aqueles com doença LNEx-negativa, mas isso não foi inicialmente considerado um fator prognóstico independente para morte por câncer. No entanto, em 2007, Ito et al. mostraram que a LNEx afetou significativamente a sobrevida livre de doença (DFS) e a DSS tanto em análises univariadas quanto multivariadas. Em 2018, foi relatado que a LNEx impacta independentemente a sobrevida global.

Estudos de outros países confirmaram desde então seu significado prognóstico. A LNEx tem sido associada à recorrência e à metástase pulmonar. Uma meta-análise de Suh et al. concluiu que a LNEx deve ser considerada um marcador prognóstico ruim, e Kim et al. afirmaram que a incorporação da LNEx na classificação de risco da ATA melhora a precisão da estratificação de risco para pacientes com câncer de tireoide.

Ito e colegas também propuseram critérios específicos de elevação de estágio para pacientes LNEx-positivos:

• Pacientes com <55 anos: elevar para o estágio II
• Pacientes com ≥55 anos: elevar para o estágio III

A classificação de risco da JAES para PTC adotou de forma semelhante a LNEx como uma característica de alto risco.

Principais Achados para o Carcinoma Papilífero da Tireoide: Fatores Pós-operatórios

Variantes Agressivas e Carcinomas de Alto Grau

O diagnóstico patológico do PTC e de seus subtipos é fundamental para o prognóstico. Algumas variantes agressivas foram identificadas, incluindo as variantes de células altas, células colunares e hobnail. Na classificação mais recente da OMS, uma nova entidade de doença foi estabelecida: carcinoma de tireoide não anaplásico de alto grau derivado de células foliculares, que é subdividido em carcinoma pouco diferenciado da tireoide e carcinoma diferenciado de alto grau da tireoide.

Esse tipo de malignidade é raro — representando apenas cerca de 1–6,7% de todos os carcinomas de tireoide, com incidência variando conforme o país — mas apresenta um prognóstico muito sombrio. Os autores aconselham que os clínicos devem tratar os pacientes diagnosticados com essas variantes com cuidado, mesmo que nenhuma outra característica de alto risco possa ser detectada.

Atividade de Proliferação Celular (Índice de Marcação Ki-67)

O índice de proliferação Ki-67 mede a rapidez com que as células estão se dividindo — um marcador de agressividade tumoral. Em 2010, Ito et al. demonstraram que um índice de proliferação Ki-67 elevado está associado tanto à DFS quanto à DSS em pacientes com PTC. Desde então, múltiplos estudos confirmaram seu valor prognóstico, tanto isoladamente quanto em combinação com outros fatores.

Por exemplo, Matsuse et al. demonstraram que a combinação de um IM Ki-67 alto (com pontos de corte estabelecidos em 5% e 10%) e mutações do promotor TERT refletiu fortemente a SLD dos pacientes. Miyauchi et al. constataram que um IM Ki-67 alto estava significativamente associado a um tempo de duplicação da tireoglobulina curto. Os autores concluíram que a avaliação do IM Ki-67 em tumores primários pode permitir que os médicos prevejam o status pós-operatório da tireoglobulina, o tempo de duplicação da tireoglobulina e o prognóstico geral do paciente.

Mutações do Promotor TERT

Diversas mutações genéticas foram identificadas no câncer de tireoide, incluindo mutações BRAF, fusão RET e fusão NTRK, e alguns medicamentos de alvo molecular já estão disponíveis para o tratamento do carcinoma avançado da tireoide. No entanto, as mutações genéticas mais importantes que afetam o prognóstico são as mutações do promotor TERT.

Em 2014, Xing et al. relataram pela primeira vez que tanto as mutações BRAF V600E quanto as mutações do promotor TERT eram preditores de recorrência do CPT. Pesquisas subsequentes esclareceram um ponto importante: embora as mutações BRAF sejam frequentemente detectadas no CPT, nenhum estudo demonstrou que as mutações BRAF isoladamente afetem significativamente o prognóstico do paciente. As mutações do promotor TERT, no entanto, são verdadeiramente significativas.

Em 2020, Ebina et al. relataram que pacientes com CPT com mutações do promotor TERT apresentaram desfechos marcadamente piores do que aqueles sem as mutações:

• Sobrevida câncer-específica (CSS) em 10 anos: 73,7% (com mutações) vs. 98,1% (sem mutações)
• Sobrevida livre de doença (SLD) em 10 anos: 53,7% vs. 93,3%

As mutações no promotor do gene TERT foram consideradas preditoras independentes tanto da mortalidade por carcinoma quanto da recorrência. Os pesquisadores também fizeram uma observação clínica digna de nota: a DFS e a DSS de pacientes com CPT intratireoidianos medindo 1,1–4 cm sem mutações no promotor do gene TERT submetidos à lobectomia não diferiram daquelas dos pacientes submetidos à tireoidectomia total. Eles especularam que a tireoidectomia total para CPTs medindo 1,1–4 cm pode representar sobretratamento quando as mutações no promotor do gene TERT são negativas.

Adicionalmente, Nakao et al. demonstraram que a detecção pré-operatória de mutações do promotor TERT por punção aspirativa por agulha fina é útil para prever a agressividade da doença e determinar a estratégia de manejo do CPT.

Principais Achados para o Carcinoma Folicular da Tireoide

O carcinoma folicular da tireoide apresenta desafios únicos porque geralmente é diagnosticado após a cirurgia, quando o patologista examina o tecido removido. A classificação mais recente da OMS divide o CFT em três categorias com base na invasão capsular (IC) e na invasão vascular (IV):

• CFT minimamente invasivo: apenas invasão capsular mínima, detectada somente microscopicamente
• CFT encapsulado angioinvasivo: invasão vascular presente, com ou sem penetração capsular
• CFT amplamente invasivo: invasão capsular extensa detectada macroscopicamente (a olho nu)

Um ponto crucial: a presença de invasão vascular não é necessária para o diagnóstico de CFT amplamente invasivo. O impacto prognóstico da invasão vascular é substancial. Ito et al. demonstraram que o número de eventos de invasão vascular afetou significativamente a recorrência à distância. A revisão enfatiza que o CFT amplamente invasivo com invasão vascular e o CFT encapsulado angioinvasivo com invasão vascular extensa têm prognóstico ruim, enquanto o CFT amplamente invasivo sem invasão vascular tem prognóstico excelente — semelhante ao do CFT minimamente invasivo.

Esta é uma das conclusões mais importantes de toda a revisão: a invasão vascular é um marcador prognóstico consideravelmente mais importante do que a invasão capsular no carcinoma folicular da tireoide.

Em relação à idade, Yamazaki et al. demonstraram que, em pacientes com CFT minimamente invasivo, uma idade de corte de 55 anos refletiu o prognóstico do paciente melhor do que 45 anos. Ito et al. demonstraram que idade ≥55 anos foi um preditor independente de recorrência à distância do CFT. Curiosamente, um estudo que incluiu apenas 12 pacientes com menos de 20 anos constatou que a SLD desse grupo mais jovem foi pior do que a dos pacientes com 20–44 anos. Isso espelha o padrão etário bifásico observado no CPT.

Fatores Prognósticos Dinâmicos: Acompanhando o Câncer ao Longo do Tempo

Marcadores estáticos — mesmo os melhores — têm limitações quando se trata de prever desfechos para pacientes com metástase à distância ou recorrência. Os autores enfatizam que fatores prognósticos dinâmicos são importantes, e até essenciais, para prever com precisão o prognóstico nessas situações. Os fatores dinâmicos baseiam-se em mudanças ao longo do tempo nos marcadores sanguíneos e nos tumores metastáticos/recorrentes. Os principais marcadores dinâmicos incluem:

• Taxa de duplicação da tireoglobulina (Tg-DR): A tireoglobulina é uma proteína produzida pelas células da tireoide (e pelas células do câncer de tireoide). Após a tireoidectomia total, os níveis de tireoglobulina devem ser muito baixos ou indetectáveis. Se eles aumentarem, e particularmente se duplicarem em um ritmo rápido, isso indica doença ativa. A taxa na qual a tireoglobulina aumenta é um marcador dinâmico poderoso.
• DR do volume tumoral metastático: A taxa na qual os depósitos tumorais metastáticos crescem em tamanho ao longo do tempo, medida em exames de imagem.
• Mudança na relação neutrófilo-linfócito (NLR): Esta é uma relação simples de exame de sangue que reflete a inflamação sistêmica. Mudanças nesta relação ao longo do tempo podem sinalizar resposta ao tratamento ou progressão da doença.

Esses marcadores dinâmicos são especialmente úteis para:

1. Selecionar terapias pós-operatórias, como terapia com RAI e terapia molecular direcionada
2. Avaliar se esses tratamentos estão funcionando
3. Determinar o desfecho geral para pacientes em tratamento para doença recorrente

Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes

Esta revisão tem várias implicações práticas para pacientes diagnosticados com carcinoma papilífero ou folicular da tireoide.

Para pacientes com PTC, o estadiamento é mais preciso do que nunca. A mudança do ponto de corte de idade de 45 para 55 anos significa que um número significativo de pacientes — na verdade, 1.059 pacientes a mais de 5.892 em um estudo (79,0% versus 85,4% estadiados como estágio I) — agora são considerados de baixo risco, com doença em estágio I. Isso reflete com precisão suas excelentes perspectivas de sobrevida e pode reduzir o tratamento excessivamente agressivo. A descoberta de que as taxas de DSS no estágio I não mudaram após a reclassificação confirma que esses pacientes genuinamente tiveram um bom desfecho o tempo todo.

As características do tumor importam tanto quanto a presença do tumor. Por exemplo, uma metástase em linfonodo de 3 cm ou maior carrega um prognóstico dramaticamente diferente de um linfonodo menor. Da mesma forma, distinções sutis em quais órgãos o tumor primário invade (T4a1 vs. T4a2) podem mudar o estágio — e, portanto, o plano de tratamento — para pacientes com 55 anos ou mais.

A questão do "sobretratamento". A descoberta da mutação do promotor TERT tem implicações importantes. Se um paciente tem um PTC intratireoidiano pequeno (1,1–4 cm) sem mutações do promotor TERT, a lobectomia isolada — removendo apenas um lobo da tireoide — pode ser tratamento suficiente. Isso poderia poupar muitos pacientes da necessidade vitalícia de reposição de hormônio tireoidiano e dos riscos da tireoidectomia total.

Para pacientes com FTC, a invasão vascular é a chave. A mensagem mais importante da seção sobre FTC é que a invasão vascular, não a invasão capsular, determina o prognóstico. Pacientes com FTC minimamente invasivo ou FTC amplamente invasivo sem invasão vascular têm desfechos excelentes, semelhantes entre si. Essa distinção ajuda os médicos a evitar o sobretratamento de pacientes que não precisam de terapia agressiva e a identificar aqueles que genuinamente precisam de tratamento intensivo.

Limitações: O Que Esta Revisão Não Pôde Provar

Várias limitações merecem atenção. Primeiro, esta é uma revisão de estudos existentes, não um novo ensaio clínico. A qualidade das conclusões depende inteiramente da qualidade dos estudos subjacentes, muitos dos quais foram retrospectivos em vez de prospectivos.

Segundo, mudanças nos sistemas de classificação criam incerteza. A reclassificação do PTC variante folicular e do PTC variante folicular encapsulado invasivo significa que estudos mais antigos sobre FTC podem ter incluído pacientes que hoje seriam diagnosticados com PTC. Os autores se concentraram deliberadamente em estudos recentes para abordar isso, mas a preocupação não é totalmente eliminada.

Terceiro, vários valores de corte de idade foram propostos por diferentes grupos de pesquisa (de 30 a 62,5 anos, dependendo do desfecho e do subgrupo de pacientes), indicando que não existe um ponto de corte universalmente perfeito. O ponto de corte de idade ideal pode variar de acordo com a população de pacientes e o desfecho medido.

Quarto, grande parte da pesquisa vem de instituições únicas, particularmente o Kuma Hospital no Japão, onde as características dos pacientes e as práticas de tratamento podem diferir daquelas de outros países. A incidência de certos tipos de tumor (como tumores de alto grau, 1–6,7% dos carcinomas de tireoide) varia de acordo com o país.

Recomendações: O Que os Pacientes Devem Saber

Com base nesta revisão, aqui estão pontos acionáveis para pacientes e suas famílias:

1. Pergunte sobre seu quadro de estadiamento completo. Seu prognóstico depende de muitos fatores: sua idade ao diagnóstico, se o tumor se disseminou para linfonodos ou além, o tamanho desses linfonodos, a profundidade da extensão extratireoidiana e a presença de metástase à distância. Não se concentre em apenas um desses fatores isoladamente.
2. Entenda seu laudo anatomopatológico. Se você tem CPT, pergunte sobre a variante específica (por exemplo, células altas, hobnail) e o índice de marcação Ki-67. Para o CFT, os itens mais importantes a verificar são se houve invasão vascular e quão extensa ela foi. A invasão vascular — e não apenas a invasão capsular — é a característica prognóstica definidora.
3. Conheça seu status molecular. Pergunte se seu tumor foi testado para mutações do promotor TERT e mutações BRAF. Uma mutação do promotor TERT é um fator de risco independente para recorrência e mortalidade, e conhecer esse status pode influenciar decisões sobre a extensão da cirurgia e se a terapia com iodo radioativo (RAI) é apropriada.
4. Observe os marcadores dinâmicos ao longo do tempo. Após o tratamento, a taxa na qual os níveis de tireoglobulina mudam (taxa de duplicação da tireoglobulina) e a taxa de crescimento de quaisquer tumores metastáticos são preditores poderosos de como sua doença se comportará. Esses marcadores também ajudam os médicos a determinar se um tratamento — como RAI ou terapia-alvo molecular — está realmente funcionando.
5. Considere a possibilidade de uma cirurgia menos extensa. Se você tem um CPT medindo 1–4 cm que está confinado à tireoide e não possui mutação do promotor TERT, a lobectomia pode ser suficiente. Discuta com seu cirurgião se a tireoidectomia total pode ser sobretratamento no seu caso.
6. Pacientes do sexo masculino com mais de 55 anos, prestem muita atenção. O sexo masculino demonstrou ser um fator prognóstico independente para a sobrevida global em pacientes com menos de 55 anos, e os pacientes do sexo masculino geralmente apresentam características clinicopatológicas mais agressivas ao diagnóstico.
7. Não confie apenas em fatores estáticos se você tiver recorrência. Se o seu câncer recidivar ou se disseminar para locais distantes, os fatores dinâmicos — não apenas as características originais do tumor — são essenciais para um prognóstico preciso e planejamento do tratamento.

Perguntas Frequentes

Como minha idade ao diagnóstico afeta o estágio e o prognóstico do meu câncer de tireoide?

A idade é um fator-chave. O sistema de estadiamento atual usa 55 anos como ponto de corte para o carcinoma papilífero da tireoide. Pacientes com menos de 55 anos sem metástase à distância estão no estágio I, que tem um excelente prognóstico. Pacientes mais velhos, especialmente acima de 60 anos, têm um risco maior de morrer da doença, enquanto pacientes mais jovens podem ter recorrência, mas raramente morrem.

Por que o tamanho de uma metástase linfonodal é importante no carcinoma papilífero da tireoide?

Linfonodos com 3 centímetros ou mais apresentam um prognóstico pior. Um estudo com 5.768 pacientes descobriu que esses linfonodos grandes tiveram o impacto mais forte na recorrência em linfonodos, pulmões e ossos. Os médicos propuseram que pacientes com tais linfonodos fossem reclassificados para um estágio superior: aqueles com 55 anos ou mais para o estágio III, e aqueles com menos de 55 anos para o estágio II.

O que é uma mutação do promotor TERT e por que ela é importante?

Uma mutação do promotor TERT é uma alteração genética nas células do câncer de tireoide que torna o câncer mais agressivo. Em um estudo de 2020, pacientes com essa mutação tiveram uma sobrevida câncer-específica em 10 anos de 73,7% em comparação com 98,1% sem ela. Ela prediz de forma independente a recorrência e a morte, e pode influenciar se a tireoidectomia total é necessária.

O que a invasão vascular significa para o carcinoma folicular da tireoide?

Invasão vascular significa que as células cancerosas entraram nos vasos sanguíneos. É o fator prognóstico mais importante no carcinoma folicular da tireoide. Pacientes com câncer amplamente invasivo sem invasão vascular têm um excelente prognóstico, semelhante ao câncer minimamente invasivo. Mas se a invasão vascular estiver presente, especialmente com muitos eventos, o risco de recorrência à distância aumenta significativamente.

O que são fatores prognósticos dinâmicos no seguimento do câncer de tireoide?

Fatores dinâmicos são medições que mudam ao longo do tempo, diferentemente dos fatores estáticos da cirurgia. Os principais incluem a taxa de duplicação da tireoglobulina, a taxa de crescimento de tumores metastáticos em exames de imagem e as mudanças na relação neutrófilo-linfócito. Eles são essenciais para prever desfechos uma vez que a recorrência ou metástase à distância se desenvolve, e para decidir se os tratamentos estão funcionando.

Posso evitar a tireoidectomia total para um carcinoma papilífero da tireoide pequeno?

Talvez. Um estudo descobriu que, para tumores de 1,1 a 4 cm confinados à tireoide sem mutação do promotor TERT, pacientes submetidos à lobectomia tiveram a mesma sobrevida livre de doença e sobrevida câncer-específica que aqueles submetidos à tireoidectomia total. Os pesquisadores sugeriram que a tireoidectomia total pode ser sobretratamento para tais pacientes. Discuta isso com seu cirurgião.

Ser do sexo masculino afeta meu prognóstico de câncer de tireoide?

Sim. Pacientes do sexo masculino tendem a apresentar doença mais agressiva no momento do diagnóstico, incluindo tumores maiores, mais tumores múltiplos e bilaterais e mais metástases em linfonodos. Em um estudo de instituição única com 5.897 pacientes, o sexo masculino foi um preditor independente de sobrevida global em pacientes com menos de 55 anos. No entanto, o sexo masculino não faz parte do sistema de estadiamento padrão.

Se eu tiver um carcinoma papilífero da tireoide de 1–4 cm sem mutações no promotor TERT, a lobectomia é suficiente e devo obter uma segunda opinião antes de concordar com a tireoidectomia total?

Mesmo quando um carcinoma papilífero da tireoide mede 1,1–4 cm e está confinado à tireoide, a tireoidectomia total pode ser mais do que você precisa. Em pacientes com esses tumores que não apresentam mutações no promotor TERT, a sobrevida livre de doença e a sobrevida câncer-específica após lobectomia não foram diferentes daquelas após tireoidectomia total. As mutações no promotor TERT são um fator de risco independente para recorrência e morte. Como a extensão da cirurgia depende desse status molecular e de outras características de invasão, é razoável pedir a um patologista e a um cirurgião experientes que revisem seu caso antes de concordar com a tireoidectomia total. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original Article Title: Prognostic factors of papillary and follicular carcinomas based on pre-, intra-, and post-operative findings

Journal: European Thyroid Journal (2024) 13, e240196

Publication Details: Received 25 June 2024; Accepted 30 August 2024; Available online 30 August 2024; Version of Record published 4 October 2024

DOI: https://doi.org/10.1530/ETJ-24-0196

Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisa revisada por pares publicada pela Bioscientifica Ltd. sob uma Licença Internacional Creative Commons Atribuição 4.0. Ele foi escrito para tornar as descobertas da revisão original acessíveis ao público em geral, preservando todos os dados, estatísticas e conclusões principais do artigo de origem.