Comprender el pronóstico del cáncer de tiroides: factores clave que los médicos utilizan para predecir los resultados en el carcinoma papilar y folicular de tiroides

Tabla de contenidos

• Puntos clave
• Introducción: por qué esta investigación es importante
• Conceptos básicos: carcinoma papilar frente a folicular de tiroides
• Cómo se realizó esta revisión
• Hallazgos clave para el carcinoma papilar de tiroides: factores preoperatorios
• Hallazgos clave para el carcinoma papilar de tiroides: factores intraoperatorios
• Hallazgos clave para el carcinoma papilar de tiroides: factores postoperatorios
• Hallazgos clave para el carcinoma folicular de tiroides
• Factores pronósticos dinámicos: seguimiento del cáncer a lo largo del tiempo
• Implicaciones clínicas: qué significa esto para los pacientes
• Limitaciones: qué no pudo demostrar esta revisión
• Recomendaciones: qué deben saber los pacientes
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• La edad de 55 años es el punto de corte de estadificación actual para el cáncer papilar de tiroides; los pacientes más jóvenes sin metástasis a distancia se encuentran en estadio I.
• Las metástasis en los ganglios linfáticos de 3 cm o más empeoran significativamente el pronóstico y pueden aumentar el estadio de los pacientes.
• Las mutaciones del promotor de TERT predicen de forma independiente la recurrencia y la muerte, especialmente con un alto índice de marcaje Ki-67.
• En el carcinoma folicular de tiroides, la invasión vascular, no la invasión capsular, determina el pronóstico.
• Los marcadores dinámicos, como la tasa de duplicación de tiroglobulina, son esenciales para predecir los resultados después de la recurrencia.

Introducción: Por qué es importante esta investigación

El cáncer de tiroides es una de las neoplasias malignas endocrinas más comunes, y las dos formas en el centro de esta revisión — el carcinoma papilar de tiroides (CPT) y el carcinoma folicular de tiroides (CFT) — constituyen la gran mayoría de lo que los médicos llaman "carcinoma diferenciado de tiroides". Ambos se originan en las células foliculares tiroideas, las células que producen la hormona tiroidea. La buena noticia es que ambos tipos generalmente tienen un pronóstico favorable si se manejan adecuadamente.

Pero no todos los pacientes evolucionan igual de bien. Algunos pacientes con ciertas características clínico-patológicas enfrentan un pronóstico más limitado. Por eso es crucial que los médicos identifiquen factores pronósticos precisos — los signos y marcadores específicos que predicen cómo es probable que se comporte un cáncer. Estos factores guían las decisiones de tratamiento, incluyendo cuánta cirugía realizar, si usar terapia con yodo radiactivo (RAI) y con qué intensidad hacer el seguimiento de los pacientes después del tratamiento.

Los autores de esta revisión — el Dr. Yasuhiro Ito y el Dr. Akira Miyauchi del Departamento de Cirugía del Hospital Kuma en Kobe, Japón — clasificaron los factores pronósticos en dos grandes categorías: factores "estáticos" (basados en hallazgos en un único momento en el tiempo) y factores "dinámicos" (basados en cómo cambian las mediciones con el tiempo). Los factores estáticos se dividen a su vez en tres períodos: preoperatorio (antes de la cirugía), intraoperatorio (durante la cirugía) y postoperatorio (después de la cirugía, según la patología y las pruebas moleculares).

La revisión destaca un punto práctico crítico: según el sistema de estadificación de la 8.ª edición del American Joint Committee on Cancer (AJCC), todos los datos obtenidos dentro de los 4 meses posteriores a la cirugía deben usarse para la estadificación. Este "período estático" incluye todos los hallazgos preoperatorios, intraoperatorios y postoperatorios tempranos.

Conceptos básicos: Carcinoma papilar vs. folicular de tiroides

Aunque el CPT y el CFT se originan del mismo tipo de célula, se comportan de manera bastante diferente. Esta distinción es esencial para comprender sus factores pronósticos únicos.

• Patrones de invasión: El CPT invade con frecuencia órganos adyacentes como el nervio laríngeo recurrente (el nervio que controla las cuerdas vocales), el esófago y la tráquea. Este fenómeno es raro en el CFT.
• Patrones de metástasis: El CPT se disemina con frecuencia a los ganglios linfáticos regionales del cuello. El CFT, por el contrario, tiene más probabilidades de diseminarse a sitios distantes del cuerpo (metástasis a distancia).
• Diagnóstico: El CPT generalmente se diagnostica antes de la cirugía mediante examen citológico (biopsia por aspiración con aguja fina). El CFT suele diagnosticarse después de la cirugía a partir del informe de patología, porque es muy difícil distinguir el CFT del adenoma folicular benigno bajo el microscopio con solo una muestra de biopsia por aguja.

Históricamente, el límite entre el CPT y el CFT no siempre fue claro. La revisión señala que la "variante folicular" del CPT — antes clasificada como CFT — ha sido reclasificada como CPT. De manera similar, la variante folicular encapsulada invasiva del CPT ahora se clasifica por separado. Esta reclasificación es importante porque significa que las investigaciones más antiguas sobre el CFT (publicadas hace 15–20 años) pueden no aplicarse completamente al sistema de clasificación actual. Por lo tanto, los autores se centraron en estudios publicados en los últimos 10–15 años que utilizaron los sistemas de clasificación actuales.

Cómo se realizó esta revisión

Este es un artículo de revisión, no un nuevo estudio clínico único. Los autores examinaron sistemáticamente la literatura científica reciente sobre los factores pronósticos del CPT y el CFT. Su objetivo fue sintetizar la evidencia más actual basada en el sistema moderno de clasificación de la OMS y los criterios revisados de estadificación AJCC/TNM (7.ª y 8.ª ediciones).

Los autores se basaron en las grandes bases de datos de pacientes de su propia institución — que incluyen miles de pacientes con cáncer de tiroides tratados en el Hospital Kuma — así como en estudios de otras instituciones de todo el mundo. Muchos estudios citados fueron series grandes de una sola institución (algunas con más de 5 000 pacientes) y metaanálisis. A lo largo de la revisión, los autores enfatizan qué factores se asocian de forma independiente con los resultados clave:

• DSS (supervivencia específica de la enfermedad) — cuánto tiempo sobreviven los pacientes sin morir de cáncer de tiroides
• DFS (supervivencia libre de enfermedad) — cuánto tiempo permanecen los pacientes libres de cáncer después del tratamiento
• OS (supervivencia global) — cuánto tiempo sobreviven los pacientes por cualquier causa
• BPD (enfermedad bioquímicamente persistente): elevación persistente de tiroglobulina después del tratamiento

En los estudios revisados se utilizaron pruebas estadísticas como el análisis de la curva de características operativas del receptor (ROC) y el análisis multivariante para identificar los mejores valores de corte y determinar qué factores eran predictores independientes del pronóstico.

Hallazgos clave para el carcinoma papilar de tiroides: factores preoperatorios

Edad: el factor preoperatorio más importante

La edad es un factor pronóstico bien conocido y dominante para el CPT. Según la clasificación actual de Tumor-Ganglio-Metástasis (TNM) de la AJCC/Unión para el Control Internacional del Cáncer (UICC), todos los pacientes sin metástasis a distancia (M0) menores de 55 años se clasifican en estadio I. El sistema de estadificación de la AJCC está diseñado principalmente para predecir la muerte por carcinoma de tiroides, por lo que el punto de corte de edad es fundamental para la estadificación.

El punto de corte de edad ha evolucionado con el tiempo. La versión anterior del sistema de estadificación AJCC (7.ª edición) utilizaba 45 años como punto de corte. En 2010, Ito et al. informaron que un punto de corte de 55 años reflejaba con mayor claridad el pronóstico del paciente, incluida la supervivencia específica de la enfermedad (DSS). Después de que la clasificación TNM se revisara de la 7.ª a la 8.ª edición, el número de pacientes en estadio I entre 5 892 pacientes con CPT aumentó de 3 975 (79.0 %) a 5 034 (85.4 %), principalmente debido al punto de corte de edad revisado. Cabe destacar que las tasas de DSS de los pacientes en estadio I no difirieron antes y después de la revisión, lo que sugiere que los pacientes que fueron "reasignados" al estadio I tenían realmente un pronóstico igualmente bueno.

Varios otros investigadores han llegado a conclusiones similares. Nixon et al. y Mazurat et al. encontraron que un punto de corte de 55 años era más robusto que uno de 45 años para predecir la DSS en el carcinoma diferenciado de tiroides. Trimboli et al. mostraron que aplicar un punto de corte de 55 años al sistema de estratificación de riesgo de la Asociación Americana de Tiroides (ATA) ayudaba a identificar a los pacientes con mayor riesgo de recaída. Sugitani et al., sin embargo, propusieron que 50 años era el punto de corte óptimo utilizando su propio sistema de clasificación.

Más recientemente, Sugino et al. mostraron que, en pacientes con PTC sin extensión extratiroidea, la DSS es generalmente buena independientemente de la edad. Sin embargo, su análisis de la curva ROC indicó que un punto de corte de edad de 48 años era óptimo para identificar a los pacientes con extensión extratiroidea y predecir una DSS desfavorable. Otros estudios propusieron diversos puntos de corte para la DFS y la DSS:

• 40 y 60 años — Miyauchi et al. para la SLE (en relación con la enfermedad bioquímicamente persistente); 60 años para un tiempo de duplicación de tiroglobulina corto
• 35 y 62.5 años — Cho et al. para la DFS (35) y la DSS (62.5)
• 30 y 60 años — Ito et al. para la DFS (30) y la DSS (60)

Una observación particularmente importante es que la relación entre la edad y el resultado del CPT es bifásica. Los pacientes jóvenes tienen más probabilidades de presentar recurrencia del cáncer, mientras que los pacientes mayores, en particular los mayores de 60 años, tienen más probabilidades tanto de presentar recurrencia como de morir por la enfermedad. Miyauchi et al. encontraron proporciones elevadas de enfermedad bioquímicamente persistente entre los pacientes con CPT que se sometieron a tiroidectomía total y que eran menores de 40 años o mayores de 60. Sin embargo, solo el grupo de mayor edad presentó un tiempo de duplicación de tiroglobulina corto. Esto significa que la recurrencia es más probable tanto en pacientes jóvenes como en pacientes mayores, pero solo la edad avanzada es un verdadero factor de riesgo de muerte por cáncer de tiroides.

Sexo masculino: un factor pronóstico que no está en el sistema de estadificación

Aunque el sexo no se ha incorporado a la clasificación TNM de la UICC/AJCC, la clasificación de riesgo AMES más antigua establecía puntos de corte de edad específicos por sexo de ≤40 años para hombres y ≤50 años para mujeres. Esto refleja la comprensión de que los pacientes masculinos tienden a presentar una enfermedad más agresiva.

La investigación confirma este patrón. Ding et al. demostraron que el CPT en pacientes masculinos, en comparación con las pacientes femeninas, presentaba comportamientos clínico-patológicos más agresivos, incluidos:

• Mayor tamaño del tumor
• Tumores múltiples
• Tumores bilaterales (que afectan a ambos lóbulos de la tiroides)
• Ganglios linfáticos centrales y laterales positivos para metástasis

Siraj et al. demostraron que los pacientes masculinos presentaban estadios pT, pN, pM y pTNM más altos. En un estudio de una sola institución con 5 897 pacientes con CPT, el sexo masculino fue un factor pronóstico independiente para la supervivencia global en pacientes menores de 55 años.

Tamaño del tumor: el umbral de 4 cm y más allá

La clasificación TNM de la UICC/AJCC especifica un punto de corte de 4 cm en el tamaño del tumor para aumentar el estadio de los pacientes de 55 años o más. Las guías actuales de la ATA también recomiendan la lobectomía (extirpación de un lóbulo tiroideo) para los cánceres diferenciados de tiroides de bajo riesgo que miden entre 1 y 4 cm. La práctica cambió después de que se publicaran estas guías de 2015: Gordon et al. informaron que la incidencia de lobectomía aumentó del 13,7 % al 22,9 %, mientras que la administración de yodo radiactivo adyuvante disminuyó del 48,7 % al 37,1 %.

La evidencia de la investigación respalda claramente un tamaño tumoral >4 cm como factor pronóstico significativo para la DFS, la DSS y la OS. Pero hay un matiz importante: el tamaño tumoral influye en qué otros factores tienen peso pronóstico. Fukushima et al. informaron que la significación pronóstica de la metástasis clínica en ganglios laterales (N1b) era mayor que la de la extensión extratiroidea en el PTC ≤3.0 cm, pero esto se invirtió en el PTC >3.0 cm. De manera similar:

• Ito et al. demostraron que la extensión extratiroidea empeora la supervivencia específica del cáncer (CSS) en pacientes con CPT >2 cm, pero no en aquellos con CPT ≤2 cm.
• Liu et al. informaron una mayor tasa de recurrencia por extensión extratiroidea macroscópica en el cáncer papilar de tiroides >1 cm, pero sin valor significativo en el cáncer papilar de tiroides ≤1 cm.

Estos hallazgos sugieren que la misma característica puede significar cosas diferentes según el tamaño del tumor primario.

Metástasis clínica en ganglios linfáticos (N1): la importancia del tamaño ganglionar

La positividad de los ganglios linfáticos se estudia ampliamente, pero las características de esos ganglios metastásicos importan mucho. Ya en 2004, Sugitani et al. demostraron que los ganglios metastásicos que medían ≥3 cm eran un indicador importante de mal pronóstico en pacientes de ≥50 años con PTC. Más tarde, informaron que en pacientes con PTC de alto riesgo sin metástasis a distancia, N ≥3 cm —junto con edad ≥55 años, tamaño tumoral >4 cm y extensión extratiroidea masiva— se asociaba significativamente con la DSS, mientras que la extensión de la tiroidectomía no se relacionaba con el pronóstico.

En 2012, Ito et al. analizaron a 5 768 pacientes con PTC y encontraron que una N ≥3 cm tenía el mayor impacto pronóstico en las recurrencias ganglionares, pulmonares y óseas. También se relacionó de forma independiente con la DSS y la OS. Con base en estos hallazgos, los investigadores propusieron la reclasificación a un estadio superior de los pacientes con PTC M0 y N ≥3 cm:

• Pacientes <55 años: aumentar del estadio I al estadio II
• Pacientes ≥55 años: aumentar del estadio II al estadio III

El sistema de clasificación de riesgo recomendado por la Asociación Japonesa de Cirujanos Endocrinos (JAES) clasifica de manera similar a los pacientes con ganglio ≥3 cm como de alto riesgo y a aquellos con ganglio <3 cm como de riesgo intermedio.

Metástasis a distancia en el momento del diagnóstico (M1)

La metástasis a distancia en el momento del diagnóstico es, sin lugar a dudas, uno de los factores pronósticos más importantes tanto para el PTC como para el FTC. Aunque un estudio temprano con un tamaño de muestra pequeño mostró que una lesión primaria >4 cm, una edad ≥55 años y una extensión extratiroidea masiva afectaban de forma independiente la DSS de los pacientes con M1, también señaló que la captación de RAI no estaba relacionada con la DSS en esa serie.

Un estudio más reciente y con una muestra más grande de los mismos investigadores mostró que la enfermedad refractaria al yodo radiactivo (cáncer que ya no responde a la terapia con yodo radiactivo) fue un predictor independiente de mortalidad relacionada con el cáncer en pacientes con cáncer diferenciado de tiroides que tenían metástasis a distancia o recurrencia. Otros hallazgos clave incluyen:

• En pacientes con recurrencia a distancia, la edad ≥55 años y la extensión extratiroidea masiva fueron predictores independientes de mortalidad relacionada con el cáncer.
• Lee et al. demostraron que la extensión extratiroidea extensa de la lesión primaria produjo malos resultados en el cáncer papilar de tiroides con metástasis a distancia inicial.
• Matsuzu et al. informaron tasas de mortalidad más altas en pacientes con metástasis a distancia distintas de las pulmonares, o metástasis pulmonar con ≥2 factores de riesgo: edad ≥55 años, metástasis a distancia refractaria al yodo radiactivo y condiciones quirúrgicas no curativas.

Los autores subrayan, sin embargo, que evaluar el pronóstico de los pacientes con metástasis a distancia basándose solo en marcadores estáticos tiene limitaciones. Los marcadores dinámicos (descritos más adelante) son esenciales para un pronóstico preciso una vez que se ha desarrollado la metástasis o la recurrencia.

Hallazgos clave para el carcinoma papilar de tiroides: factores intraoperatorios

Extensión extratiroidea (T3b, T4a, T4b)

La extensión extratiroidea significa que el cáncer ha crecido más allá de la glándula tiroides hacia los tejidos circundantes. Los cirujanos a menudo pueden ver esto durante la operación, razón por la cual la evaluación intraoperatoria es valiosa para decidir cuánto tejido extirpar. La clasificación TNM la define de la siguiente manera:

• T3b: Extensión extratiroidea macroscópica que invade solo los músculos pretiroideos, como los músculos esternotiroideo, esternohioideo, tirohioideo u omohioideo.
• T4a: Extensión macroscópica que invade los tejidos blandos subcutáneos, la laringe, la tráquea, el esófago o el nervio laríngeo recurrente.
• T4b: Extensión macroscópica que invade la fascia prevertebral o que envuelve la arteria carótida o los vasos mediastínicos.

La cirugía curativa para los tumores T4b suele ser difícil. Incluso cuando la cirugía es posible, Moritani et al. informaron un pronóstico desfavorable para la enfermedad en estadio IVA (T4b más edad ≥55 años).

El pronóstico del T3b ha sido controvertido, con resultados contradictorios entre los estudios. Sin embargo, un estudio reciente de gran tamaño con 7 811 pacientes con CPT M0 y una mediana de seguimiento posoperatorio de 10.0 años aclaró el panorama. En pacientes de ≥55 años, el pronóstico del estadio II/T3b fue significativamente peor que el de la enfermedad en estadio I y no difirió del de la enfermedad en estadio III/T4a. Es importante destacar que tanto el estadio II/T3b como el estadio III/T4a1 tuvieron pronósticos significativamente mejores que el estadio III/T4a2 (explicado a continuación).

T4a es el tipo de invasión más común e importante. En la clasificación TNM, los pacientes con T4aM0 de ≥55 años se clasifican como estadio III. Sin embargo, el pronóstico difiere significativamente según la profundidad y los órganos específicos invadidos. Ito et al. subclasificaron el T4a en dos categorías:

Subclasificación de Ito del T4a

T4a1 (menos agresivo):

• Adventicia traqueal y/o cartílago
• Capa muscular esofágica
• Nervio laríngeo recurrente
• Músculos cricotiroideo y constrictor faríngeo inferior

T4a2 (más agresivo):

• Tejidos blandos subcutáneos
• Laringe
• Mucosa traqueal
• Mucosa esofágica
• Vena yugular
• Vena braquiocefálica
• Músculo esternocleidomastoideo

Las estadísticas de supervivencia son sorprendentes. La tasa de supervivencia específica de la enfermedad (DSS) de los pacientes con enfermedad en estadio III/T4a2 fue significativamente menor que la de los pacientes con enfermedad T4a1. Mientras tanto, la DSS de los pacientes con estadio III/T4a1 no difirió de la de los pacientes en estadio II de 55 años o más. En el subconjunto de pacientes menores de 55 años, la tasa de DSS de los pacientes con estadio I/T4a2 fue peor que la de aquellos sin T4a2 y no difirió significativamente de la de la enfermedad en estadio II (que incluye a pacientes M1).

Con base en estos hallazgos, los investigadores propusieron que:

• Los pacientes de 55 años o más con T4a1 podrían ser descendidos al estadio II (el mismo estadio que T3bM0).
• Los pacientes menores de 55 años con T4a2 deberían ser ascendidos al estadio II.

La Asociación Japonesa de Cirugía Endocrina y la Sociedad Japonesa de Patología Tiroidea han adoptado una división similar en dos categorías de T4a en sus reglas generales para la descripción del cáncer de tiroides.

Extensión tumoral extraganglionar (LNEx)

La invasión del cáncer no se limita al tumor primario; también puede ocurrir en los ganglios linfáticos metastásicos. Esto se denomina extensión tumoral extraganglionar (LNEx), lo que significa que las células cancerosas han atravesado la cápsula de un ganglio linfático hacia el tejido circundante.

La evidencia de la LNEx como factor pronóstico se ha fortalecido con el tiempo. Moritani informó por primera vez que los pacientes con carcinoma papilar de tiroides (PTC) positivo para LNEx tenían una DSS peor que aquellos con enfermedad negativa para LNEx, pero inicialmente no se consideró un factor pronóstico independiente para la muerte por cáncer. Sin embargo, en 2007, Ito et al. demostraron que la LNEx afectaba significativamente la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y la DSS tanto en análisis univariados como multivariados. Para 2018, se informó que la LNEx impactaba de forma independiente la supervivencia global.

Estudios de otros países han confirmado desde entonces su importancia pronóstica. La LNEx se ha asociado con recurrencia y metástasis pulmonar. Un metaanálisis de Suh et al. concluyó que la LNEx debería considerarse un marcador de mal pronóstico, y Kim et al. afirmaron que incorporar la LNEx en la clasificación de riesgo de la ATA mejora la precisión de la estratificación del riesgo para los pacientes con cáncer de tiroides.

Ito y sus colegas también propusieron criterios específicos de ascenso de estadio para pacientes positivos para LNEx:

• Pacientes menores de 55 años: ascender al estadio II
• Pacientes de 55 años o más: ascender al estadio III

La clasificación de riesgo de la JAES para el PTC adoptó de manera similar la LNEx como una característica de alto riesgo.

Hallazgos clave para el carcinoma papilar de tiroides: factores posoperatorios

Variantes agresivas y carcinomas de alto grado

El diagnóstico patológico del PTC y sus subtipos es fundamental para el pronóstico. Se han identificado algunas variantes agresivas, incluidas las variantes de células altas, células columnares y hobnail. En la clasificación más reciente de la OMS, se estableció una nueva entidad patológica: carcinoma tiroideo no anaplásico de alto grado derivado de células foliculares, que se subdivide en carcinoma tiroideo pobremente diferenciado y carcinoma tiroideo diferenciado de alto grado.

Este tipo de neoplasia maligna es poco frecuente —representa solo alrededor del 1–6.7% de todos los carcinomas de tiroides, con una incidencia que varía según el país—, pero conlleva un pronóstico muy grave. Los autores aconsejan que los médicos traten con cuidado a los pacientes diagnosticados con estas variantes, incluso si no se detectan otras características de alto riesgo.

Actividad de proliferación celular (índice de marcaje Ki-67)

El índice de marcaje Ki-67 (LI) mide la rapidez con la que se dividen las células, un marcador de agresividad tumoral. En 2010, Ito et al. demostraron que un índice de marcaje Ki-67 alto se asocia tanto con la supervivencia libre de enfermedad (DFS) como con la supervivencia específica de la enfermedad (DSS) en pacientes con cáncer papilar de tiroides (PTC). Desde entonces, múltiples estudios han confirmado su valor pronóstico, tanto solo como en combinación con otros factores.

Por ejemplo, Matsuse et al. demostraron que la combinación de un índice de marcaje Ki-67 alto (con puntos de corte establecidos en el 5 % y el 10 %) y mutaciones del promotor de TERT reflejaba claramente la supervivencia libre de enfermedad de los pacientes. Miyauchi et al. observaron que un índice de marcaje Ki-67 alto se asociaba de forma significativa con un tiempo de duplicación de tiroglobulina corto. Los autores concluyeron que la evaluación del índice de marcaje Ki-67 en los tumores primarios puede permitir a los médicos predecir el estado de tiroglobulina posoperatorio, el tiempo de duplicación de tiroglobulina y el pronóstico global del paciente.

Mutaciones del promotor de TERT

Se han identificado varias mutaciones genéticas en el cáncer de tiroides, incluidas las mutaciones BRAF, de fusión RET y de fusión NTRK, y actualmente se dispone de algunos medicamentos dirigidos a dianas moleculares para el tratamiento del carcinoma de tiroides avanzado. Sin embargo, las mutaciones genéticas más importantes que afectan al pronóstico son las mutaciones del promotor de TERT.

En 2014, Xing et al. informaron por primera vez que tanto las mutaciones BRAF V600E como las mutaciones del promotor de TERT eran predictores de recurrencia del cáncer papilar de tiroides. Investigaciones posteriores aclararon un punto importante: aunque las mutaciones BRAF se detectan con frecuencia en el cáncer papilar de tiroides, ningún estudio demostró que las mutaciones BRAF por sí solas afecten de forma significativa al pronóstico del paciente. Las mutaciones del promotor de TERT, sin embargo, sí son verdaderamente significativas.

En 2020, Ebina et al. informaron que los pacientes con cáncer papilar de tiroides con mutaciones del promotor de TERT presentaban resultados notablemente peores que aquellos sin ellas:

• Supervivencia específica de cáncer (CSS) a 10 años: 73.7 % (con mutaciones) frente a 98.1 % (sin mutaciones)
• Supervivencia libre de enfermedad (DFS) a 10 años: 53.7 % frente a 93.3 %

Se encontró que las mutaciones del promotor de TERT eran predictores independientes tanto de la mortalidad por carcinoma como de la recurrencia. Los investigadores también hicieron una observación clínica notable: la DFS y la DSS de los pacientes con PTC intratiroideos de 1.1–4 cm sin mutaciones del promotor de TERT sometidos a lobectomía no difirieron de las de aquellos sometidos a tiroidectomía total. Especularon que la tiroidectomía total para PTC de 1.1–4 cm podría representar un sobretratamiento cuando las mutaciones del promotor de TERT son negativas.

Además, Nakao et al. demostraron que la detección preoperatoria de mutaciones del promotor de TERT mediante punción aspiración con aguja fina es útil para predecir la agresividad de la enfermedad y determinar la estrategia de tratamiento del cáncer papilar de tiroides.

Hallazgos clave para el carcinoma folicular de tiroides

El carcinoma folicular de tiroides presenta desafíos únicos porque suele diagnosticarse después de la cirugía, cuando el patólogo examina el tejido extirpado. La clasificación más reciente de la OMS divide el carcinoma folicular de tiroides en tres categorías según la invasión capsular (CI) y la invasión vascular (VI):

• Carcinoma folicular de tiroides mínimamente invasivo: solo invasión capsular mínima, detectada únicamente al microscopio
• Carcinoma folicular de tiroides encapsulado angioinvasivo: presencia de invasión vascular, con o sin penetración capsular
• Carcinoma folicular de tiroides ampliamente invasivo: invasión capsular extensa detectada macroscópicamente (a simple vista)

Un punto crucial: la presencia de invasión vascular no es necesaria para el diagnóstico de carcinoma folicular de tiroides ampliamente invasivo. El impacto pronóstico de la invasión vascular es considerable. Ito et al. demostraron que el número de eventos de invasión vascular afectaba de forma significativa a la recurrencia a distancia. La revisión destaca que el carcinoma folicular de tiroides ampliamente invasivo con invasión vascular y el carcinoma folicular de tiroides encapsulado angioinvasivo con invasión vascular extensa tienen un mal pronóstico, mientras que el carcinoma folicular de tiroides ampliamente invasivo sin invasión vascular tiene un pronóstico excelente, similar al del carcinoma folicular de tiroides mínimamente invasivo.

Esta es una de las conclusiones más importantes de toda la revisión: la invasión vascular es un marcador pronóstico considerablemente más importante que la invasión capsular en el carcinoma folicular de tiroides.

En cuanto a la edad, Yamazaki et al. demostraron que en pacientes con carcinoma folicular de tiroides mínimamente invasivo, una edad de corte de 55 años reflejaba mejor el pronóstico del paciente que 45 años. Ito et al. demostraron que una edad ≥55 años era un predictor independiente de recurrencia a distancia del carcinoma folicular de tiroides. Curiosamente, un estudio que incluyó solo a 12 pacientes menores de 20 años observó que la supervivencia libre de enfermedad de este grupo más joven era peor que la de los pacientes de 20 a 44 años. Esto refleja el patrón de edad bifásico observado en el cáncer papilar de tiroides.

Factores pronósticos dinámicos: seguimiento del cáncer a lo largo del tiempo

Los marcadores estáticos, incluso los mejores, tienen limitaciones a la hora de predecir los resultados en pacientes con metástasis a distancia o recurrencia. Los autores destacan que los factores pronósticos dinámicos son importantes, e incluso esenciales, para predecir con precisión el pronóstico en estas situaciones. Los factores dinámicos se basan en los cambios a lo largo del tiempo en los marcadores sanguíneos y en los tumores metastásicos o recurrentes. Los marcadores dinámicos clave incluyen:

• Tasa de duplicación de tiroglobulina (Tg-DR): La tiroglobulina es una proteína producida por las células tiroideas (y por las células del cáncer de tiroides). Después de una tiroidectomía total, los niveles de tiroglobulina deberían ser muy bajos o indetectables. Si aumentan, y particularmente si se duplican a un ritmo rápido, esto indica enfermedad activa. La velocidad a la que aumenta la tiroglobulina es un marcador dinámico poderoso.
• Volumen tumoral metastásico-DR: La velocidad a la que los depósitos tumorales metastásicos crecen en tamaño con el tiempo, medida en exploraciones por imágenes.
• Cambio en la relación neutrófilos-linfocitos (NLR): Esta es una relación simple de un análisis de sangre que refleja la inflamación sistémica. Los cambios en esta relación con el tiempo pueden indicar respuesta al tratamiento o progresión de la enfermedad.

Estos marcadores dinámicos son especialmente útiles para:

1. Seleccionar terapias postoperatorias, como la terapia con yodo radiactivo (RAI) y la terapia molecular dirigida
2. Evaluar si estos tratamientos están funcionando
3. Determinar el resultado global para los pacientes que están siendo tratados por enfermedad recurrente

Implicaciones clínicas: qué significa esto para los pacientes

Esta revisión tiene varias implicaciones prácticas para los pacientes diagnosticados con carcinoma papilar o folicular de tiroides.

Para los pacientes con PTC, la estadificación es más precisa que nunca. El cambio del punto de corte de edad de 45 a 55 años significa que un número significativo de pacientes —de hecho, 1 059 pacientes más de 5 892 en un estudio (79.0 % frente a 85.4 % estadificados como estadio I)— ahora se consideran de bajo riesgo, con enfermedad en estadio I. Esto refleja con precisión sus excelentes perspectivas de supervivencia y puede reducir el tratamiento excesivamente agresivo. El hallazgo de que las tasas de DSS en estadio I no cambiaron después de la reclasificación confirma que estos pacientes realmente tuvieron un buen resultado desde el principio.

Las características del tumor importan tanto como la presencia del tumor. Por ejemplo, una metástasis en ganglios linfáticos de 3 cm o más conlleva un pronóstico drásticamente diferente que un ganglio linfático más pequeño. De manera similar, distinciones sutiles en qué órganos invade el tumor primario (T4a1 frente a T4a2) pueden cambiar el estadio —y por lo tanto el plan de tratamiento— para pacientes de 55 años o más.

La cuestión del "sobretratamiento". El hallazgo de la mutación del promotor TERT tiene implicaciones importantes. Si un paciente tiene un PTC intratiroideo pequeño (1.1–4 cm) sin mutaciones del promotor TERT, la lobectomía sola —extirpar solo un lóbulo de la tiroides— puede ser un tratamiento suficiente. Esto podría evitar a muchos pacientes la necesidad de por vida de reemplazo de hormona tiroidea y los riesgos de la tiroidectomía total.

Para los pacientes con FTC, la invasión vascular es la clave. El mensaje más importante de la sección sobre FTC es que la invasión vascular, no la invasión capsular, determina el pronóstico. Los pacientes con FTC mínimamente invasivo o FTC ampliamente invasivo sin invasión vascular tienen resultados excelentes, similares entre sí. Esta distinción ayuda a los médicos a evitar el sobretratamiento de pacientes que no necesitan terapia agresiva e identificar a aquellos que realmente necesitan tratamiento intensivo.

Limitaciones: lo que esta revisión no pudo demostrar

Varias limitaciones merecen atención. Primero, esta es una revisión de estudios existentes, no un nuevo ensayo clínico. La calidad de las conclusiones depende completamente de la calidad de los estudios subyacentes, muchos de los cuales fueron retrospectivos en lugar de prospectivos.

Segundo, los cambios en los sistemas de clasificación crean incertidumbre. La reclasificación del PTC variante folicular y del PTC variante folicular encapsulado invasivo significa que los estudios más antiguos sobre FTC pueden haber incluido pacientes que hoy serían diagnosticados con PTC. Los autores se centraron deliberadamente en estudios recientes para abordar esto, pero la preocupación no se elimina por completo.

Tercero, varios valores de corte de edad han sido propuestos por diferentes grupos de investigación (de 30 a 62.5 años según el criterio de valoración y el subgrupo de pacientes), lo que indica que no existe un punto de corte universalmente perfecto. El punto de corte de edad óptimo puede variar según la población de pacientes y el resultado medido.

Cuarto, gran parte de la investigación proviene de instituciones individuales, particularmente el Hospital Kuma en Japón, donde las características de los pacientes y las prácticas de tratamiento pueden diferir de las de otros países. La incidencia de ciertos tipos de tumores (como los tumores de alto grado, 1–6.7 % de los carcinomas de tiroides) varía según el país.

Recomendaciones: lo que los pacientes deben saber

Con base en esta revisión, aquí hay puntos prácticos para los pacientes y sus familias:

1. Pregunte sobre su panorama completo de estadificación. Su pronóstico depende de muchos factores: su edad al momento del diagnóstico, si el tumor se ha diseminado a los ganglios linfáticos o más allá, el tamaño de esos ganglios, la profundidad de la extensión extratiroidea y la presencia de metástasis a distancia. No se centre en uno solo de estos factores de forma aislada.
2. Comprenda su informe de patología. Si tiene cáncer papilar de tiroides, pregunte sobre la variante específica (p. ej., de células altas, en tachuela) y el índice de marcaje Ki-67. Para el carcinoma folicular de tiroides, los elementos más importantes a verificar son si hubo invasión vascular y qué tan extensa fue. La invasión vascular —no solo la invasión capsular— es la característica pronóstica definitoria.
3. Conozca su estado molecular. Pregunte si su tumor fue analizado para detectar mutaciones del promotor de TERT y mutaciones de BRAF. Una mutación del promotor de TERT es un factor de riesgo independiente de recurrencia y mortalidad, y conocer este estado puede influir en las decisiones sobre la extensión de la cirugía y si la terapia con yodo radiactivo es apropiada.
4. Observe los marcadores dinámicos a lo largo del tiempo. Después del tratamiento, la velocidad a la que cambian los niveles de tiroglobulina (tasa de duplicación de tiroglobulina) y la tasa de crecimiento de cualquier tumor metastásico son predictores poderosos de cómo se comportará su enfermedad. Estos marcadores también ayudan a los médicos a determinar si un tratamiento —como el yodo radiactivo o la terapia molecular dirigida— está funcionando realmente.
5. Considere la posibilidad de una cirugía menos extensa. Si tiene un cáncer papilar de tiroides de 1 a 4 cm confinado a la tiroides y sin una mutación del promotor de TERT, la lobectomía puede ser suficiente. Hable con su cirujano sobre si la tiroidectomía total podría ser un sobretratamiento en su caso.
6. Pacientes varones mayores de 55 años, presten mucha atención. Se ha demostrado que el sexo masculino es un factor pronóstico independiente para la supervivencia global en pacientes menores de 55 años, y los pacientes varones generalmente presentan características clínico-patológicas más agresivas al momento del diagnóstico.
7. No dependa solo de factores estáticos si tiene una recurrencia. Si su cáncer recurre o se disemina a sitios distantes, los factores dinámicos —no solo las características originales del tumor— son esenciales para un pronóstico preciso y la planificación del tratamiento.

Preguntas frecuentes

¿Cómo afecta mi edad al momento del diagnóstico el estadio y el pronóstico de mi cáncer de tiroides?

La edad es un factor clave. El sistema de estadificación actual utiliza los 55 años como punto de corte para el cáncer papilar de tiroides. Los pacientes menores de 55 años sin metástasis a distancia están en estadio I, que tiene un pronóstico excelente. Los pacientes mayores, especialmente los mayores de 60 años, tienen un mayor riesgo de morir por la enfermedad, mientras que los pacientes más jóvenes pueden tener recurrencia, pero rara vez mueren.

¿Por qué importa el tamaño de una metástasis en los ganglios linfáticos en el cáncer papilar de tiroides?

Los ganglios linfáticos de 3 centímetros o más conllevan un peor pronóstico. Un estudio de 5 768 pacientes encontró que estos ganglios grandes tenían el mayor impacto en la recurrencia en ganglios linfáticos, pulmones y huesos. Los médicos propusieron que los pacientes con dichos ganglios fueran reestadificados: los de 55 años o más a estadio III, y los menores de 55 a estadio II.

¿Qué es una mutación del promotor de TERT y por qué es importante?

Una mutación del promotor de TERT es un cambio genético en las células del cáncer de tiroides que hace que el cáncer sea más agresivo. En un estudio de 2020, los pacientes con esta mutación tuvieron una supervivencia específica del cáncer a 10 años del 73.7 % en comparación con el 98.1 % sin ella. Predice de forma independiente la recurrencia y la muerte, y puede influir en si se necesita una tiroidectomía total.

¿Qué significa la invasión vascular para el carcinoma folicular de tiroides?

La invasión vascular significa que las células cancerosas han entrado en los vasos sanguíneos. Es el factor pronóstico más importante en el carcinoma folicular de tiroides. Los pacientes con cáncer ampliamente invasivo sin invasión vascular tienen un pronóstico excelente, similar al del cáncer mínimamente invasivo. Pero si hay invasión vascular, especialmente con muchos eventos, el riesgo de recurrencia a distancia aumenta significativamente.

¿Qué son los factores pronósticos dinámicos en el seguimiento del cáncer de tiroides?

Los factores dinámicos son mediciones que cambian con el tiempo, a diferencia de los factores estáticos de la cirugía. Los principales incluyen la tasa de duplicación de tiroglobulina, la tasa de crecimiento de los tumores metastásicos en las exploraciones y los cambios en la relación neutrófilos-linfocitos. Estos son esenciales para predecir los resultados una vez que se desarrolla una recurrencia o metástasis a distancia, y para decidir si los tratamientos están funcionando.

¿Puedo evitar la tiroidectomía total para un cáncer papilar de tiroides pequeño?

Tal vez. Un estudio encontró que para tumores de 1.1 a 4 cm confinados a la tiroides sin una mutación del promotor de TERT, los pacientes que se sometieron a lobectomía tuvieron la misma supervivencia libre de enfermedad y específica del cáncer que aquellos que se sometieron a tiroidectomía total. Los investigadores sugirieron que la tiroidectomía total puede ser un sobretratamiento para dichos pacientes. Hable de esto con su cirujano.

¿Ser hombre afecta mi pronóstico de cáncer de tiroides?

Sí. Los pacientes varones tienden a presentar una enfermedad más agresiva en el momento del diagnóstico, incluyendo tumores más grandes, más tumores múltiples y bilaterales, y más metástasis en los ganglios linfáticos. En un estudio de una sola institución con 5 897 pacientes, el sexo masculino fue un predictor independiente de supervivencia global en pacientes menores de 55 años. Sin embargo, el sexo masculino no forma parte del sistema de estadificación estándar.

Si tengo un cáncer papilar de tiroides de 1 a 4 cm sin mutaciones del promotor de TERT, ¿es suficiente una lobectomía y debería buscar una segunda opinión antes de aceptar una tiroidectomía total?

Incluso cuando un cáncer papilar de tiroides mide entre 1.1 y 4 cm y está confinado a la tiroides, una tiroidectomía total puede ser más de lo que usted necesita. En pacientes con estos tumores que no presentan mutaciones del promotor de TERT, la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia específica del cáncer después de una lobectomía no fueron diferentes de las observadas después de una tiroidectomía total. Las mutaciones del promotor de TERT son un factor de riesgo independiente de recurrencia y muerte. Dado que la extensión de la cirugía depende de este estado molecular y de otras características de invasión, es razonable pedir a un patólogo y a un cirujano con experiencia que revisen su caso antes de aceptar una tiroidectomía total. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones independientes de expertos.

Información de la fuente

Original Article Title: Prognostic factors of papillary and follicular carcinomas based on pre-, intra-, and post-operative findings

Journal: European Thyroid Journal (2024) 13, e240196

Publication Details: Received 25 June 2024; Accepted 30 August 2024; Available online 30 August 2024; Version of Record published 4 October 2024

DOI: https://doi.org/10.1530/ETJ-24-0196

Este artículo dirigido a pacientes se basa en una investigación revisada por pares publicada por Bioscientifica Ltd. bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0. Ha sido redactado para hacer accesibles los hallazgos de la revisión original a un público general, preservando todos los datos clave, estadísticas y conclusiones del artículo fuente.