L'aggiunta di Apalutamide prima e dopo l'intervento alla prostata migliora gli esiti nel tumore alla prostata ad alto rischio

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Comprendere il problema: il tumore alla prostata ad alto rischio
• Disegno dello studio: un trial ampio e rigoroso
• Chi ha partecipato allo studio?
• Risultato chiave 1: risposta del tumore al momento dell'intervento chirurgico
• Risultato chiave 2: sopravvivenza libera da metastasi
• Esiti secondari: ritardare il trattamento successivo
• Sicurezza ed effetti collaterali
• Cosa significa per i pazienti
• Limiti dello studio
• Raccomandazioni
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Nello studio PROTEUS su 2.109 uomini, l'aggiunta di apalutamide alla terapia ormonale prima e dopo l'intervento alla prostata ha migliorato il controllo del tumore.
• Apalutamide ha aumentato il tasso di tumore residuo assente o minimo al momento dell'intervento chirurgico dall'1,0% all'8,9%.
• La sopravvivenza libera da metastasi a cinque anni è migliorata dal 73,5% con placebo al 78,2% con apalutamide.
• Apalutamide ha ritardato la recidiva e la necessità di un trattamento aggiuntivo rispettivamente di circa 19 e 33 mesi.
• Gli effetti collaterali gravi, principalmente eruzione cutanea, sono stati più comuni con apalutamide (39,6% vs. 31,0%).

Comprendere il problema: il tumore alla prostata ad alto rischio

Il tumore alla prostata non è un'unica malattia. Alcuni uomini hanno tumori a crescita lenta che potrebbero non causare mai danni. Altri hanno un tumore aggressivo e ad alto rischio che può ripresentarsi dopo il trattamento e diffondersi ad altre parti del corpo. Questo studio si concentra su questo secondo gruppo: uomini con tumore alla prostata localizzato ad alto rischio o localmente avanzato. Questi uomini affrontano un rischio molto maggiore di recidiva e morte rispetto ai pazienti con malattia a basso rischio, anche quando ricevono un trattamento con intento curativo mediante prostatectomia radicale (rimozione chirurgica completa della prostata) o radioterapia combinata con terapia di deprivazione androgenica (ADT, chiamata anche terapia ormonale).

I numeri sono preoccupanti. Nonostante più di un secolo di progressi nella prostatectomia, la recidiva (il ritorno del tumore) si verifica entro 5 anni in fino al 50% dei pazienti sottoposti a prostatectomia radicale. Fino al 20% di questi pazienti muore entro 10 anni, secondo ricerche precedenti citate nello studio.

Il termine "alto rischio" ha una definizione specifica. La National Comprehensive Cancer Network (NCCN) definisce il tumore alla prostata ad alto rischio come avente almeno una di queste caratteristiche:

• Un punteggio di Gleason pari o superiore a 8 (i punteggi vanno da 6 a 10, con punteggi più alti che indicano una malattia più aggressiva)
• Un livello di antigene prostatico specifico (PSA) pari o superiore a 20 ng per millilitro
• Uno stadio clinico della malattia T3 (il che significa che il tumore è cresciuto oltre la capsula prostatica)

Per decenni, i medici hanno sperato che la somministrazione di una terapia sistemica (farmaci che viaggiano attraverso tutto il corpo) prima e dopo l'intervento chirurgico — nota come trattamento perioperatorio — potesse migliorare i tassi di guarigione, come avviene per molti altri tumori. Tuttavia, questo approccio non ha mostrato benefici nel tumore alla prostata fino ad ora. Precedenti studi sulla terapia neoadiuvante (trattamento somministrato prima dell'intervento chirurgico) sono stati ostacolati dall'inclusione di pazienti con malattia a basso rischio e dall'uso di end point primari come la risposta del PSA, che non predicono in modo affidabile gli esiti a lungo termine. I risultati non hanno modificato la pratica clinica.

Nell'ultimo decennio, una serie di studi randomizzati di fase 2 sugli inibitori della via del recettore degli androgeni in ambito neoadiuvante (farmaci che bloccano i segnali ormonali maschili che alimentano la crescita del tumore alla prostata) ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole e una risposta tumorale prostatica incoraggiante. La scomparsa del tumore all'intervento chirurgico è stata misurata mediante due indicatori chiave: la risposta patologica completa (nessuna cellula tumorale trovata nel tessuto rimosso) e la malattia residua minima (solo una minima quantità di tumore rimasta). Questi risultati hanno posto le basi per lo studio attuale.

Apalutamide è un inibitore orale non steroideo del recettore degli androgeni. Ciò significa che blocca il recettore degli androgeni, la proteina sulle cellule del tumore alla prostata che riceve i segnali dagli ormoni maschili (androgeni) come il testosterone. È già approvato per il trattamento di due forme avanzate della malattia: il tumore alla prostata non metastatico resistente alla castrazione (tumore alla prostata che progredisce anche quando i livelli di testosterone sono estremamente bassi) e il tumore alla prostata metastatico sensibile alla castrazione (tumore che si è diffuso e risponde ancora alla terapia ormonale). Queste approvazioni si basavano rispettivamente sugli studi SPARTAN e TITAN. Nei pazienti con tumore alla prostata metastatico sensibile alla castrazione, il trattamento con ADT più apalutamide ha portato a cali rapidi, profondi e duraturi dei livelli di PSA e a una migliore sopravvivenza globale rispetto ad ADT più placebo.

Questo studio — chiamato PROTEUS — è stato progettato per verificare se la somministrazione di apalutamide insieme all'ADT prima e dopo l'intervento chirurgico potesse migliorare gli esiti per gli uomini con tumore alla prostata localizzato ad alto rischio.

Disegno dello studio: uno studio ampio e rigoroso

PROTEUS era uno studio di fase 3, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo. Questo è il gold standard del disegno della ricerca medica. "In doppio cieco" significa che né i pazienti né i medici sapevano chi stava ricevendo il farmaco attivo e chi stava ricevendo un placebo dall'aspetto identico (pillola inattiva). Lo studio è stato condotto in 184 centri in 18 paesi.

I pazienti sono stati assegnati casualmente in un rapporto 1:1 (come il lancio di una moneta) a uno dei due gruppi:

• ADT più apalutamide (240 mg assunti per via orale una volta al giorno)
• ADT più placebo (una pillola inattiva corrispondente una volta al giorno)

Il programma di trattamento era attentamente strutturato. I pazienti hanno ricevuto sei cicli di trattamento neoadiuvante (ogni ciclo della durata di 28 giorni) prima dell'intervento chirurgico. Il farmaco in studio (apalutamide o placebo) è stato interrotto da 2 settimane prima della prostatectomia radicale a 4 settimane dopo la prostatectomia. Dopo l'intervento chirurgico, i pazienti hanno ricevuto altri sei cicli (di 28 giorni ciascuno) di trattamento adiuvante (trattamento somministrato dopo l'intervento chirurgico). L'ADT è stata continua per tutta la fase di trattamento. L'ADT utilizzata era un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (un agonista o un antagonista), che agisce sopprimendo la produzione di testosterone da parte dei testicoli. Tutti i pazienti sono stati inoltre sottoposti a linfoadenectomia pelvica (rimozione dei linfonodi nel bacino) come parte dell'intervento chirurgico.

Lo studio aveva due end point primari (i principali esiti misurati):

1. Risposta patologica completa o malattia residua minima — un endpoint composito. È stata definita come la presenza di un tumore residuo minimo non superiore a 5 mm (nella dimensione maggiore della lesione tumorale più estesa) in malattia confinata alla prostata (stadio ypT2 o inferiore), oppure nessun tumore identificabile (stadio ypT0). Il prefisso "yp" indica che lo stadio è stato determinato dopo terapia neoadiuvante. I patologi hanno effettuato queste valutazioni utilizzando la colorazione con ematossilina ed eosina, con analisi immunoistochimica (colorazione con cocktail NKX3.1, CAM5.2 e PIN4) se necessario. Tutta la patologia è stata revisionata da una revisione centrale indipendente in cieco.
2. Sopravvivenza libera da metastasi — il tempo dalla randomizzazione alla prima comparsa di metastasi a distanza (diffusione del cancro a parti distanti del corpo) o al decesso per qualsiasi causa. Le metastasi a distanza sono state rilevate con imaging convenzionale (tomografia computerizzata, risonanza magnetica o scintigrafia ossea) o con tomografia a emissione di positroni con antigene di membrana specifico della prostata (PSMA PET, un tipo di scansione altamente sensibile). L'uso della PSMA PET è stato consentito a partire dall'emendamento 7 del protocollo, adottato il 14 aprile 2022.

Gli endpoint secondari, testati in ordine gerarchico, includevano la sopravvivenza libera da eventi (tempo dalla randomizzazione a fallimento biochimico, recidiva locale o regionale, metastasi a distanza o decesso), il tempo al primo successivo trattamento locale o sistemico, il tempo alla metastasi a distanza, l'assenza di malattia a 4 anni, la sopravvivenza libera da metastasi valutata con la sola imaging convenzionale e la sopravvivenza libera da PSA con recupero del testosterone ad almeno 200 ng per decilitro.

Gli endpoint esplorativi includevano un basso carico tumorale residuo (≤0,25 cm³ di malattia residua nella prostata in tumori confinati all'organo senza coinvolgimento linfonodale e con margini chirurgici negativi), cancro alla prostata resistente alla castrazione, recupero del testosterone e sopravvivenza globale.

Lo studio è stato disegnato dallo sponsor, Johnson & Johnson, con il contributo del comitato direttivo del protocollo e delle autorità sanitarie. Un comitato indipendente di monitoraggio dei dati ha monitorato la sicurezza e revisionato l'efficacia. Tutti i pazienti hanno fornito consenso informato scritto e lo studio è stato condotto in conformità con le linee guida di Buona Pratica Clinica e la Dichiarazione di Helsinki.

La pianificazione statistica è stata rigorosa. Una dimensione del campione di 2.000 è stata stimata per conferire allo studio una potenza del 94% per rilevare una differenza tra i gruppi di 5 punti percentuali nel tasso di risposta patologica completa o malattia residua minima, assumendo tassi del 10% nel gruppo apalutamide e del 5% nel gruppo placebo. Per l'analisi finale della sopravvivenza libera da metastasi, 477 eventi endpoint sono stati stimati per fornire una potenza dell'85% per rilevare una differenza del 25% tra i gruppi nel rischio di metastasi a distanza o decesso (un hazard ratio di 0,75). I pazienti sono stati stratificati in base alla regione (Europa, Nord America o resto del mondo), al coinvolgimento linfonodale locoregionale (N0 vs. N1) e al punteggio di Gleason (7 vs. 8 a 10).

Chi ha partecipato allo studio?

Tra il 15 luglio 2019 e il 30 giugno 2022, lo studio ha arruolato 2.109 uomini con cancro alla prostata ad alto rischio localizzato o localmente avanzato di nuova diagnosi che erano candidati alla prostatectomia radicale. Di questi, 1.057 sono stati assegnati a ricevere ADT più apalutamide e 1.052 a ricevere ADT più placebo. Alla data di cutoff clinico (2 febbraio 2026), il follow-up mediano era di 61,7 mesi (poco più di 5 anni).

La ritenzione dei pazienti è stata solida. Alla data di cutoff, 899 pazienti (85,1%) nel gruppo apalutamide e 922 (87,6%) nel gruppo placebo sono rimasti nello studio. I due gruppi erano ben bilanciati in termini di caratteristiche demografiche e di malattia. L'età mediana dei pazienti era di 66 anni (intervallo interquartile, da 61 a 71).

Le caratteristiche chiave della popolazione dello studio includevano:

• Punteggio di Gleason: il 95,8% dei pazienti aveva un punteggio di Gleason pari o superiore a 8; il 57,8% aveva un punteggio di Gleason di 9 e il 4,3% aveva un punteggio di 10. Solo il 4,2% aveva un punteggio di 7 (il più basso consentito in base ai criteri di rischio dello studio per questo gruppo).
• Stadio del tumore: il 35,5% aveva uno stadio clinico del tumore T3 o T4, il che significa che il cancro era cresciuto attraverso o oltre la capsula prostatica. La maggior parte dei pazienti (44,3%) aveva malattia in stadio T2 (confinata alla prostata).
• Coinvolgimento linfonodale: il 12,3% aveva metastasi linfonodali cliniche (stadio N1), il che significa che il cancro si era diffuso ai linfonodi all'interno della pelvi.
• Livello di PSA: il livello mediano di PSA era di 14,8 ng per millilitro (intervallo interquartile, da 8,1 a 31,5). Il quaranta percento dei pazienti aveva un PSA di 20 ng/mL o superiore al basale.
• Razza ed etnia: la popolazione complessiva era per il 69,4% bianca, per il 19,3% asiatica e per il 3,7% nera, con il 6,5% non riportato. Tra i 431 pazienti del Nord America, 44 (10,2%) erano neri.
• Performance status: il 96,6% dei pazienti aveva un punteggio di performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 (completamente attivo) e il 3,4% aveva un punteggio pari a 1 (limitato in attività fisicamente faticose ma deambulante).
• Regione geografica: il 52,9% è stato arruolato in Europa, il 20,4% in Nord America e il 26,6% nel resto del mondo.

Tutti i pazienti sottoposti a randomizzazione sono stati inclusi nella popolazione intention-to-treat (il metodo standard di analizzare tutti come assegnati, indipendentemente dal fatto che abbiano completato il trattamento). La popolazione di sicurezza includeva tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di apalutamide o placebo — 1.050 pazienti in ciascun gruppo.

Risultato chiave 1: risposta del tumore al momento dell'intervento chirurgico

Il primo risultato importante riguarda ciò che i patologi hanno riscontrato esaminando il tessuto prostatico rimosso. Questa è la misura più diretta dell'efficacia del farmaco nel ridurre ed eliminare il cancro prima dell'intervento chirurgico.

La percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta patologica completa o una malattia residua minima è stata notevolmente più alta nel gruppo apalutamide: 8,9% vs. 1,0% nel gruppo placebo. In parole povere, circa 9 uomini su 100 che hanno ricevuto apalutamide non presentavano alcun tumore o solo un minuscolo residuo di tumore (≤5 mm) nella prostata al momento dell'intervento, rispetto a circa 1 uomo su 100 nel gruppo placebo.

L'analisi statistica ha confermato che si trattava di un effetto reale, non dovuto al caso. L'odds ratio era 10,17 (intervallo di confidenza [IC] al 95%, da 5,27 a 19,64; P<0,001). Poiché un odds ratio può sovrastimare l'entità di un effetto, i ricercatori hanno fornito anche il rischio relativo non aggiustato: 9,36 (IC al 95%, da 4,90 a 17,86). Un valore P inferiore a 0,001 significa che esiste una probabilità inferiore allo 0,1% che questa differenza si sia verificata per puro caso.

Altri risultati dell'esame istopatologico chirurgico hanno rafforzato il beneficio. Il tasso di completa scomparsa del tumore nella prostata (stadio ypT0, ovvero nessun tumore identificabile) era del 5,1% nel gruppo apalutamide (54 su 1.057 pazienti) rispetto allo 0,4% nel gruppo placebo (4 su 1.052 pazienti).

I margini chirurgici positivi — ovvero la presenza di cellule tumorali al bordo del tessuto asportato, un fattore di rischio per la recidiva — erano presenti solo nel 20,9% del gruppo apalutamide rispetto al 42,7% del gruppo placebo. Analogamente, la malattia che si era estesa oltre la prostata (stadio superiore a ypT2) è stata riscontrata nel 53,1% del gruppo apalutamide rispetto al 70,6% del gruppo placebo. Il coinvolgimento patologico dei linfonodi (tumore nei linfonodi pelvici asportati) era simile tra i gruppi: 23,3% vs. 24,4%.

Risultato chiave 2: sopravvivenza libera da metastasi

Il secondo endpoint primario era la sopravvivenza libera da metastasi, che misura due aspetti: se il tumore si diffonde a parti distanti del corpo e se il paziente muore per qualsiasi causa. Si tratta di un endpoint clinicamente significativo perché prevenire le metastasi è l'obiettivo ultimo del trattamento curativo.

L'analisi finale è stata eseguita dopo che si erano verificati 472 eventi endpoint (99,0% dei 477 eventi attesi). Un evento si è verificato in 215 pazienti (20,3%) nel gruppo apalutamide e in 257 pazienti (24,4%) nel gruppo placebo.

La probabilità di sopravvivenza libera da metastasi a 5 anni era del 78,2% (IC al 95%, da 75,3 a 80,8) nel gruppo apalutamide, rispetto al 73,5% (IC al 95%, da 70,4 a 76,3) nel gruppo placebo. In altre parole, circa 78 uomini su 100 trattati con apalutamide erano vivi e liberi da metastasi a distanza a 5 anni, rispetto a circa 74 su 100 nel gruppo placebo. La differenza era statisticamente significativa, con un hazard ratio per metastasi a distanza o morte di 0,80 (IC al 95%, da 0,67 a 0,96; P = 0,02). Un hazard ratio di 0,80 significa che, in qualsiasi momento, i pazienti nel gruppo apalutamide avevano una probabilità inferiore del 20% di andare incontro a metastasi o morte rispetto al gruppo placebo.

La maggior parte delle metastasi a distanza è stata rilevata mediante la scansione PSMA PET, altamente sensibile: il 53,0% degli eventi metastatici nel gruppo apalutamide e il 60,7% nel gruppo placebo sono stati identificati per la prima volta in questo modo. Un'analisi post hoc ha mostrato che 686 pazienti (64,9%) nel gruppo apalutamide e 755 pazienti (71,8%) nel gruppo placebo sono stati sottoposti a PSMA PET almeno una volta durante lo studio.

Esiti secondari: ritardare il trattamento successivo

I benefici di apalutamide si sono estesi oltre i due endpoint primari. Tutti e tre gli endpoint secondari chiave tempo-evento hanno favorito in modo significativo ADT più apalutamide rispetto a ADT più placebo (P<0,001 per tutti i confronti):

• Sopravvivenza libera da eventi: la sopravvivenza libera da eventi mediana era di 57,1 mesi nel gruppo apalutamide rispetto a 38,4 mesi nel gruppo placebo (hazard ratio, 0,71; IC al 95%, da 0,63 a 0,80). Ciò significa che il gruppo apalutamide ha impiegato circa 19 mesi in più, in media, prima di andare incontro a fallimento biochimico (un PSA in aumento), recidiva, metastasi o morte.
• Tempo al primo trattamento successivo: il tempo mediano era di 74,2 mesi nel gruppo apalutamide rispetto a 41,5 mesi nel gruppo placebo (hazard ratio, 0,65; IC al 95%, da 0,57 a 0,73). I pazienti nel gruppo apalutamide hanno impiegato quasi 33 mesi in più prima di aver bisogno di una terapia aggiuntiva come la radioterapia o un trattamento sistemico.
• Tempo alla metastasi a distanza: anche questo ha favorito in modo significativo apalutamide (P<0,001), il che significa che il tumore si è diffuso a sedi distanti più tardi nel gruppo apalutamide.

Lo studio ha misurato anche altri endpoint secondari, tra cui l'assenza di malattia a 4 anni, la sopravvivenza libera da metastasi valutata con la sola diagnostica per immagini convenzionale e la sopravvivenza libera da PSA con recupero del testosterone. Per i pazienti che sviluppano un fallimento biochimico dopo l'intervento chirurgico, un PSA in aumento innesca la discussione sulla terapia successiva, inclusa la radioterapia adiuvante o di salvataggio, a discrezione del medico curante.

Sicurezza ed effetti collaterali

Ogni trattamento comporta dei rischi e apalutamide non fa eccezione. Gli eventi avversi sono stati valutati secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute, versione 5.0. È importante notare che lo studio era in doppio cieco, il che significa che né i pazienti né i medici sapevano chi stava ricevendo il farmaco attivo quando venivano registrati gli effetti collaterali.

Eventi avversi di grado 3 o 4 (effetti collaterali gravi o potenzialmente letali) si sono verificati nel 39,6% dei pazienti nel gruppo apalutamide e nel 31,0% di quelli nel gruppo placebo. In termini assoluti, circa 40 pazienti su 100 trattati con apalutamide hanno manifestato un effetto collaterale grave, rispetto a circa 31 su 100 nel gruppo placebo. La differenza tra i gruppi era dovuta principalmente a una maggiore incidenza di eruzione cutanea nel gruppo apalutamide. L'eruzione cutanea è un effetto collaterale noto di apalutamide e di altri farmaci della sua classe.

Oltre al monitoraggio standard degli eventi avversi, il protocollo dello studio includeva misure di sicurezza specifiche:

• Il rischio cardiovascolare è stato valutato durante lo screening e prima dell'intervento chirurgico, poiché è noto che l'ADT influisce sulla salute cardiovascolare.
• La tromboprofilassi (farmaci per prevenire la formazione di coaguli di sangue) è stata somministrata sulla base dei fattori di rischio e delle linee guida locali, secondo l'emendamento 4 del protocollo.

La popolazione di sicurezza comprendeva tutti i 1.050 pazienti di ciascun gruppo che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. Questi risultati sottolineano che la decisione di utilizzare apalutamide deve soppesare i chiari benefici oncologici rispetto all'aumento del rischio di effetti collaterali, in particolare l'eruzione cutanea.

Cosa significa per i pazienti

Questo studio fornisce una solida evidenza che un breve ciclo di trattamento prima e dopo l'intervento chirurgico può migliorare in modo significativo gli esiti per gli uomini con tumore alla prostata localizzato ad alto rischio. Entrambi gli endpoint primari — risposta patologica e sopravvivenza libera da metastasi — sono migliorati, e gli endpoint secondari hanno costantemente rafforzato il beneficio. L'entità dell'effetto è notevole per un campo in cui precedenti studi neoadiuvanti non erano riusciti a modificare la pratica clinica.

Diversi punti pratici emergono con chiarezza:

• Il trattamento è a durata limitata. I pazienti hanno assunto apalutamide per un totale di 12 cicli (circa 11 mesi di farmaco attivo, con una pausa intorno all'intervento chirurgico). Non si tratta di una terapia a vita; è un ciclo perioperatorio definito.
• Il beneficio è misurabile. Il miglioramento assoluto della sopravvivenza libera da metastasi a 5 anni è stato di 4,7 punti percentuali (78,2% contro 73,5%). Il miglioramento della risposta patologica è stato ancora più marcato: un aumento di 8 volte della probabilità di avere un tumore residuo assente o minimo al momento dell'intervento.
• Il trattamento ritarda la recidiva e la terapia aggiuntiva. In media, i pazienti nel gruppo apalutamide sono rimasti circa 19 mesi in più senza un evento oncologico e circa 33 mesi in più prima di aver bisogno del trattamento successivo per il tumore. Questo ritardo è importante per la qualità della vita.
• Gli effetti collaterali sono gestibili ma reali. L'aumento del tasso di eventi avversi di grado 3 o 4 (39,6% contro 31,0%) è stato determinato in gran parte dall'eruzione cutanea. I pazienti che prendono in considerazione questo approccio dovrebbero discutere le strategie di gestione dell'eruzione cutanea con il proprio team di cura.

Questi risultati potrebbero modificare lo standard di cura per il tumore alla prostata localizzato ad alto rischio. La sola prostatectomia radicale ha storicamente lasciato molti pazienti con malattia ad alto rischio esposti a un rischio sostanziale di recidiva — fino al 50% entro 5 anni. L'aggiunta di apalutamide nel periodo perioperatorio sembra ridurre questo rischio in modo significativo.

Limiti dello studio

Come tutti gli studi clinici, PROTEUS presenta dei limiti che pazienti e medici dovrebbero comprendere:

• Non è una cura per tutti. Anche con apalutamide, circa 20 pazienti su 100 hanno comunque manifestato metastasi o decesso entro 5 anni, e il tasso di risposta patologica dell'8,9%, sebbene nettamente migliore rispetto al placebo, significa che la maggior parte dei pazienti presentava ancora un tumore residuo sostanziale al momento dell'intervento.
• Durata del follow-up. Il follow-up mediano è stato di 61,7 mesi (circa 5 anni). La sopravvivenza globale, un endpoint esplorativo chiave, richiede un follow-up più lungo per maturare. Lo studio è in corso e i dati a lungo termine saranno importanti.
• Interpretazione dell'odds ratio. L'odds ratio di 10,17 per la risposta patologica sovrastima l'entità dell'effetto rispetto al rischio relativo di 9,36. I ricercatori lo hanno notato esplicitamente, e i tassi assoluti (8,9% contro 1,0%) sono i numeri più significativi per i pazienti.
• Evoluzione della PSMA PET. L'uso della PSMA PET è stato introdotto a metà dello studio (emendamento 7, adottato il 14 aprile 2022). La maggior parte delle metastasi a distanza in entrambi i gruppi è stata rilevata mediante PSMA PET piuttosto che con l'imaging convenzionale. Ciò significa che il rilevamento delle metastasi è stato più sensibile nella fase successiva dello studio, il che potrebbe influenzare il modo in cui gli eventi sono stati registrati nel tempo.
• Assunzioni rispetto ai tassi osservati. La dimensione del campione dello studio presupponeva un tasso di risposta patologica del 10% nel gruppo apalutamide e del 5% nel gruppo placebo. I tassi effettivi sono stati dell'8,9% e dell'1,0%. La differenza tra i gruppi è stata maggiore del previsto, ma il tasso assoluto nel braccio apalutamide è stato leggermente inferiore a quanto previsto dai progettisti dello studio.
• Selezione dei pazienti. I partecipanti allo studio dovevano essere candidati all'intervento chirurgico e in grado di ricevere ADT per almeno 13 mesi in base al rischio cardiovascolare. I risultati potrebbero non essere applicabili a pazienti con malattia cardiovascolare significativa o a coloro che non sono candidati all'intervento chirurgico.
• Diversità razziale. Complessivamente, il 3,7% dei partecipanti era di etnia nera. Tra i pazienti nordamericani, la proporzione era del 10,2% (44 su 431). Si tratta di una rappresentanza inferiore rispetto alla popolazione generale statunitense con tumore alla prostata, dove gli uomini di etnia nera presentano i tassi di incidenza e mortalità più elevati.

Raccomandazioni

Per i pazienti con carcinoma prostatico ad alto rischio localizzato o localmente avanzato di nuova diagnosi che stanno valutando una prostatectomia radicale, questo studio offre una nuova opzione. Ecco alcuni passaggi pratici da considerare quando si discute il trattamento con il proprio team di cura:

1. Chieda informazioni sulla terapia perioperatoria. Il regime PROTEUS — 6 cicli di ADT più apalutamide prima dell'intervento chirurgico, una pausa intorno all'operazione, quindi 6 cicli dopo — è ora supportato da evidenze di fase 3. Chieda al suo urologo e oncologo se questo approccio è appropriato per la sua situazione specifica.
2. Conosca la sua categoria di rischio. Chieda al suo medico di confermare il punteggio di Gleason, il livello di PSA e lo stadio clinico del tumore. Questi tre fattori determinano se rientra nella categoria ad alto rischio NCCN, che è il gruppo che ha tratto beneficio in questo studio.
3. Discuta il compromesso degli effetti collaterali. Il beneficio è reale ma non garantito. Circa 9 uomini su 100 non presentavano alcun tumore residuo o solo un tumore residuo minimo all'intervento chirurgico, rispetto a 1 su 100 con il placebo. La sopravvivenza libera da metastasi a 5 anni era del 78,2% rispetto al 73,5%. Valuti questi numeri rispetto all'aumento del rischio di eruzione cutanea e di altri effetti collaterali di grado 3 o 4 (39,6% rispetto al 31,0%).
4. Pianifichi la gestione dell'eruzione cutanea. L'eruzione cutanea è stata la causa principale dell'aumento degli effetti collaterali nel gruppo apalutamide. Chieda al suo medico informazioni sulle routine di cura della pelle, quando segnalare un'eruzione cutanea e quali trattamenti (come steroidi topici o aggiustamenti della dose) sono disponibili.
5. Consideri la salute cardiovascolare. Il protocollo richiedeva che i pazienti fossero ritenuti in grado di ricevere ADT per almeno 13 mesi in base al rischio cardiovascolare. Se soffre di malattie cardiache o presenta fattori di rischio, una valutazione cardiologica prima di iniziare il trattamento può essere consigliabile.
6. Tenga presente il quadro a lungo termine. Il follow-up mediano è di circa 5 anni. I dati sulla sopravvivenza globale non sono ancora maturi. Questo trattamento migliora la risposta patologica e la sopravvivenza libera da metastasi, ma il suo effetto finale sulla durata della vita dei pazienti è ancora in fase di monitoraggio.
7. Chieda informazioni sugli studi clinici. Lo studio PROTEUS è stato sponsorizzato da Johnson & Johnson (numero ClinicalTrials.gov, NCT03767244). Se questo regime non è ancora disponibile nella sua regione, o se è interessato ad altri approcci sperimentali, chieda al suo medico informazioni sulle opzioni di studi clinici o se questa terapia è stata incorporata nelle linee guida locali.

La decisione di aggiungere apalutamide all'intervento chirurgico per il carcinoma prostatico ad alto rischio è personale. Richiede di bilanciare i chiari miglioramenti nel controllo del cancro rispetto al rischio reale di effetti collaterali. Lo studio PROTEUS fornisce ai pazienti e ai medici i dati necessari per prendere questa decisione insieme.

Domande frequenti

Che cos'è lo studio PROTEUS e chi era idoneo?

Lo studio PROTEUS era un ampio studio di fase 3 su 2.109 uomini con carcinoma prostatico ad alto rischio localizzato o localmente avanzato che erano candidati alla prostatectomia radicale. L'alto rischio era definito da un punteggio di Gleason pari o superiore a 8, un PSA pari o superiore a 20 ng/mL o uno stadio clinico T3 o superiore.

Quale trattamento hanno ricevuto i pazienti nello studio PROTEUS?

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere apalutamide (240 mg al giorno) più terapia ormonale (ADT) oppure placebo più ADT. Hanno ricevuto sei cicli di 28 giorni prima dell'intervento chirurgico, una pausa intorno all'operazione, quindi altri sei cicli dopo l'intervento. L'ADT è stata somministrata in modo continuo per tutta la fase di trattamento.

Cosa dovrei chiedere al mio medico riguardo a questo trattamento?

Chieda se rientra nella categoria ad alto rischio che ha tratto beneficio in questo studio e se l'apalutamide perioperatoria è appropriata per lei. Discuta il compromesso tra un migliore controllo del cancro e l'aumento degli effetti collaterali, in particolare l'eruzione cutanea. Chieda anche informazioni sulla valutazione cardiovascolare, poiché l'ADT influisce sulla salute del cuore.

Dovrei ottenere un secondo parere prima di iniziare apalutamide più terapia ormonale prima dell'intervento chirurgico alla prostata per il carcinoma prostatico ad alto rischio?

Un secondo parere può aiutarla a valutare i benefici e i rischi dell'aggiunta di apalutamide alla terapia ormonale prima e dopo l'intervento chirurgico alla prostata. Nello studio PROTEUS, questo approccio ha migliorato la sopravvivenza libera da metastasi a 5 anni dal 73,5% al 78,2% e ha aumentato la probabilità di assenza o di tumore residuo minimo all'intervento chirurgico dall'1,0% all'8,9%. Tuttavia, gli effetti collaterali gravi, in particolare l'eruzione cutanea, erano più comuni. Un secondo parere può confermare il suo stato di alto rischio e aiutarla a decidere se questo trattamento è adatto a lei. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri esperti indipendenti.

Informazioni sulla fonte

Original article title: Perioperative Apalutamide in High-Risk Localized Prostate Cancer

Authors: M.-E. Taplin, M. Gleave, N.D. Shore, A. Lopez-Gitlitz, A. Kretschmer, E. Efstathiou, P.L. Nguyen, R. Damião, T. Kamoto, A. Ross, A. Briganti, B.A. Hadaschik, A. Heidenreich, Á. Juárez Soto, H. Ye, G. Gotto, B. Rooney, S.K. Tian, L. Wetherhold, B. Miladinovic, S.A. McCarthy, C.P. Evans, and A.S. Kibel, for the PROTEUS Investigators

Journal: The New England Journal of Medicine, 2026; volume 395, pages 546-560

Publication date: Published May 31, 2026; print issue August 6, 2026

DOI: 10.1056/NEJMoa2603878

Funding: Johnson & Johnson

Trial registration: PROTEUS ClinicalTrials.gov number, NCT03767244

Questo articolo di facile consultazione per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. L'articolo originale contiene dati aggiuntivi, tabelle e appendici supplementari disponibili su NEJM.org.