L'ajout d'apalutamide avant et après la chirurgie de la prostate améliore les résultats chez les patients atteints d'un cancer de la prostate à haut risque

Table des matières

• Points clés
• Comprendre le problème : le cancer de la prostate à haut risque
• Conception de l'étude : un essai large et rigoureux
• Qui participait à l'étude ?
• Résultat clé 1 : réponse tumorale au moment de la chirurgie
• Résultat clé 2 : survie sans métastase
• Critères de jugement secondaires : retarder le prochain traitement
• Sécurité et effets secondaires
• Ce que cela signifie pour les patients
• Limites de l'étude
• Recommandations
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Dans l'essai PROTEUS portant sur 2 109 hommes, l'ajout d'apalutamide à l'hormonothérapie avant et après la chirurgie de la prostate a amélioré le contrôle du cancer.
• L'apalutamide a augmenté le taux d'absence ou de maladie résiduelle minimale au moment de la chirurgie, passant de 1,0 % à 8,9 %.
• La survie sans métastase à cinq ans s'est améliorée, passant de 73,5 % avec le placebo à 78,2 % avec l'apalutamide.
• L’apalutamide a retardé la récidive et le besoin de traitement supplémentaire d’environ 19 et 33 mois, respectivement.
• Les effets secondaires graves, principalement des éruptions cutanées, étaient plus fréquents avec l’apalutamide (39,6 % contre 31,0 %).

Comprendre le problème : cancer de la prostate à haut risque

Le cancer de la prostate n’est pas une seule maladie. Certains hommes ont des tumeurs à croissance lente qui peuvent ne jamais causer de dommages. D’autres ont un cancer agressif et à haut risque qui peut récidiver après le traitement et se propager à d’autres parties du corps. Cette étude se concentre sur ce deuxième groupe : les hommes atteints d’un cancer de la prostate localisé ou localement avancé à haut risque. Ces hommes courent un risque beaucoup plus élevé de récidive et de décès que les patients atteints d’une maladie à faible risque, même lorsqu’ils reçoivent un traitement à visée curative par prostatectomie radicale (ablation chirurgicale complète de la prostate) ou par radiothérapie associée à une thérapie de privation androgénique (ADT, également appelée hormonothérapie).

Les chiffres sont alarmants. Malgré plus d’un siècle de progrès dans la prostatectomie, la rechute (le retour du cancer) survient dans les 5 ans chez jusqu’à 50 % des patients ayant subi une prostatectomie radicale. Jusqu’à 20 % de ces patients décèdent dans les 10 ans, selon des recherches antérieures citées dans l’étude.

Le terme « haut risque » a une définition spécifique. Le National Comprehensive Cancer Network (NCCN) définit le cancer de la prostate à haut risque comme présentant au moins l’une des caractéristiques suivantes :

• Un score de Gleason de 8 ou plus (les scores vont de 6 à 10, les scores plus élevés indiquant une maladie plus agressive)
• Un taux d’antigène prostatique spécifique (PSA) de 20 ng par millilitre ou plus
• Un stade clinique de la maladie T3 (signifiant que la tumeur a grandi au-delà de la capsule prostatique)

Pendant des décennies, les médecins ont espéré que l’administration d’un traitement systémique (des médicaments qui circulent dans tout le corps) avant et après la chirurgie — connu sous le nom de traitement périopératoire — pourrait améliorer les taux de guérison, comme c’est le cas pour de nombreux autres cancers. Cependant, cette approche n’a montré aucun bénéfice dans le cancer de la prostate jusqu’à présent. Les essais antérieurs de thérapie néoadjuvante (traitement administré avant la chirurgie) ont été entravés par l’inclusion de patients atteints d’une maladie à faible risque et par l’utilisation de critères d’évaluation primaires tels que la réponse du PSA, qui ne prédisent pas de manière fiable les résultats à long terme. Les résultats n’ont pas conduit à un changement des pratiques.

Au cours de la dernière décennie, une série d’essais randomisés de phase 2 sur les inhibiteurs de la voie du récepteur androgénique néoadjuvants (des médicaments qui bloquent les signaux hormonaux masculins qui alimentent la croissance du cancer de la prostate) ont montré un profil de sécurité favorable et une réponse tumorale prostatique encourageante. La disparition du cancer au moment de la chirurgie a été mesurée par deux indicateurs clés : la réponse pathologique complète (aucune cellule cancéreuse trouvée dans les tissus retirés) et la maladie résiduelle minimale (seulement une très petite quantité de cancer restante). Ces résultats ont préparé le terrain pour l’essai actuel.

Apalutamide est un inhibiteur non stéroïdien du récepteur androgénique oral. Cela signifie qu’il bloque le récepteur androgénique, la protéine présente sur les cellules du cancer de la prostate qui reçoit des signaux provenant d’hormones masculines (androgènes) telles que la testostérone. Il est déjà approuvé pour traiter deux formes avancées de la maladie : le cancer de la prostate castration-résistant non métastatique (cancer de la prostate qui progresse même lorsque les niveaux de testostérone sont extrêmement faibles) et le cancer de la prostate castration-sensible métastatique (cancer qui s’est propagé et qui répond toujours à l’hormonothérapie). Ces approbations étaient basées sur les essais SPARTAN et TITAN, respectivement. Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique et castration-sensible, le traitement par ADT associée à l’apalutamide a conduit à des diminutions rapides, profondes et durables des niveaux de PSA et à une meilleure survie globale que l’ADT associée au placebo.

Cet essai — appelé PROTEUS — a été conçu pour tester si l’administration d’apalutamide conjointement avec l’ADT avant et après la chirurgie pourrait améliorer les résultats chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate localisé à haut risque.

Conception de l’étude : un essai large et rigoureux

PROTEUS était un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, de phase 3. Il s’agit du standard d’or de la conception de la recherche médicale. « En double aveugle » signifie que ni les patients ni les médecins ne savaient qui recevait le médicament actif et qui recevait un placebo identique en apparence (pilule inactive). L’essai a été mené dans 184 centres dans 18 pays.

Les patients ont été assignés au hasard selon un ratio de 1:1 (comme un lancer de pièce) à l’un des deux groupes :

• ADT plus apalutamide (240 mg pris par voie orale une fois par jour)
• ADT plus placebo (une pilule inactive correspondante une fois par jour)

Le calendrier de traitement était soigneusement structuré. Les patients ont reçu six cycles de traitement néoadjuvant (chaque cycle durait 28 jours) avant la chirurgie. Le médicament de l’étude (apalutamide ou placebo) a été arrêté de 2 semaines avant la prostatectomie radicale à 4 semaines après la prostatectomie. Après la chirurgie, les patients ont reçu six cycles supplémentaires (28 jours chacun) de traitement adjuvant (traitement administré après la chirurgie). L’ADT a été continue tout au long de la phase de traitement. L’ADT utilisée était un analogue de l’hormone de libération des gonadotrophines (soit un agoniste, soit un antagoniste), qui agit en supprimant la production de testostérone par les testicules. Tous les patients ont également subi une dissection des ganglions lymphatiques pelviens (ablation des ganglions lymphatiques dans le bassin) dans le cadre de leur chirurgie.

L’essai avait deux critères d’évaluation primaires (les principaux résultats mesurés) :

1. Réponse pathologique complète ou maladie résiduelle minimale — un critère composite. Il était défini par la présence d'une tumeur résiduelle minimale ne dépassant pas 5 mm (dans la plus grande dimension de la lésion tumorale la plus importante) dans le cas d'une maladie confinée à la prostate (stade ypT2 ou inférieur), ou par l'absence totale de tumeur identifiable (stade ypT0). Le préfixe « yp » indique que le stade a été déterminé après un traitement néoadjuvant. Les pathologistes ont réalisé ces évaluations à l'aide d'une coloration à l'hématoxyline et à l'éosine, avec une analyse immunohistochimique (coloration cocktail NKX3.1, CAM5.2 et PIN4) si nécessaire. Toutes les analyses anatomopathologiques ont été revues par un comité central indépendant et en aveugle.
2. Survie sans métastase — le temps écoulé entre la randomisation et la première occurrence d'une métastase à distance (cancer s'étendant à des parties éloignées du corps) ou d'un décès pour quelque cause que ce soit. Les métastases à distance ont été détectées par imagerie conventionnelle (tomodensitométrie, imagerie par résonance magnétique ou scintigraphie osseuse) ou par tomographie par émission de positons au PSMA (PSMA PET, un type d'examen très sensible). L'utilisation du PSMA PET a été autorisée à partir de l'amendement 7 du protocole, adopté le 14 avril 2022.

Les critères de jugement secondaires, testés dans un ordre hiérarchique, comprenaient la survie sans événement (temps entre la randomisation et l'échec biochimique, une récidive locale ou régionale, une métastase à distance ou le décès), le délai avant le premier traitement local ou systémique ultérieur, le délai avant la métastase à distance, la liberté de maladie à 4 ans, la survie sans métastase évaluée uniquement par imagerie conventionnelle et la survie sans PSA avec récupération de la testostérone à au moins 200 ng par décilitre.

Les critères de jugement exploratoires comprenaient un fardeau tumoral résiduel faible (≤0,25 cm³ de maladie résiduelle dans la prostate pour les tumeurs confinées à l'organe sans atteinte des ganglions lymphatiques et avec des marges chirurgicales négatives), le cancer de la prostate résistant à la castration, la récupération de la testostérone et la survie globale.

L'essai a été conçu par le promoteur, Johnson & Johnson, avec l'apport du comité directeur du protocole et des autorités de santé. Un comité indépendant de surveillance des données a surveillé la sécurité et examiné l'efficacité. Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit, et l'essai a été mené conformément aux bonnes pratiques cliniques et à la Déclaration d'Helsinki.

La planification statistique était rigoureuse. Une taille d'échantillon de 2 000 patients a été estimée pour donner à l'essai une puissance de 94 % afin de détecter une différence entre les groupes de 5 points de pourcentage dans le taux de réponse pathologique complète ou de maladie résiduelle minimale, en supposant des taux de 10 % dans le groupe apalutamide et de 5 % dans le groupe placebo. Pour l'analyse finale de la survie sans métastase, 477 événements ont été estimés pour fournir une puissance de 85 % afin de détecter une différence de 25 % entre les groupes dans le risque de métastase à distance ou de décès (un rapport de hazard de 0,75). Les patients ont été stratifiés selon la région (Europe, Amérique du Nord ou reste du monde), l'atteinte des ganglions lymphatiques locorégionaux (N0 vs N1) et le score de Gleason (7 vs 8 à 10).

Qui participait à l'étude ?

Entre le 15 juillet 2019 et le 30 juin 2022, l'essai a inclus 2 109 hommes atteints d'un cancer de la prostate localisé ou localement avancé à haut risque nouvellement diagnostiqué, candidats à une prostatectomie radicale. Parmi eux, 1 057 ont reçu un traitement par ADT associé à l'apalutamide et 1 052 ont reçu un traitement par ADT associé au placebo. À la date de coupure clinique (2 février 2026), le suivi médian était de 61,7 mois (un peu plus de 5 ans).

Le maintien des patients dans l'étude était solide. À la date de coupure, 899 patients (85,1 %) du groupe apalutamide et 922 (87,6 %) du groupe placebo étaient toujours inclus dans l'essai. Les deux groupes étaient bien équilibrés sur le plan démographique et des caractéristiques de la maladie. L'âge médian des patients était de 66 ans (intervalle interquartile, 61 à 71).

Les caractéristiques clés de la population de l'étude comprenaient :

• Score de Gleason : 95,8 % des patients avaient un score de Gleason de 8 ou supérieur ; 57,8 % avaient un score de Gleason de 9 et 4,3 % un score de 10. Seuls 4,2 % avaient un score de 7 (le plus bas autorisé selon les critères de risque de l'essai pour ce groupe).
• Stade tumoral : 35,5 % avaient un stade clinique T3 ou T4, ce qui signifie que le cancer avait traversé ou dépassé la capsule prostatique. La majorité des patients (44,3 %) avaient un stade T2 (confiné à la prostate).
• Atteinte des ganglions lymphatiques : 12,3 % présentaient des métastases ganglionnaires cliniques (stade N1), ce qui signifie que le cancer s'était propagé aux ganglions lymphatiques du pelvis.
• Niveau de PSA : Le niveau médian de PSA était de 14,8 ng par millilitre (intervalle interquartile, 8,1 à 31,5). Quarante pour cent des patients avaient un PSA d'au moins 20 ng/mL au début de l'étude.
• Race et ethnie : La population globale était composée de 69,4 % de Blancs, de 19,3 % d'Asiatiques et de 3,7 % de Noirs, avec 6,5 % non renseignés. Parmi les 431 patients originaires d'Amérique du Nord, 44 (10,2 %) étaient noirs.
• Statut fonctionnel : 96,6 % des patients avaient un score de statut fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (entièrement actif) et 3,4 % un score de 1 (restreint dans les activités physiques intenses mais ambulant).
• Région géographique : 52,9 % ont été inclus en Europe, 20,4 % en Amérique du Nord et 26,6 % dans le reste du monde.

Tous les patients ayant subi la randomisation ont été inclus dans la population intention de traiter (la méthode standard d'analyse incluant tous les patients tels qu'ils ont été assignés, indépendamment du fait qu'ils aient ou non terminé le traitement). La population de sécurité comprenait tous les patients ayant reçu au moins une dose d'apalutamide ou de placebo — 1 050 patients dans chaque groupe.

Résultat clé 1 : Réponse tumorale au moment de la chirurgie

Le premier résultat majeur concerne ce que les pathologistes ont trouvé lors de l'examen des tissus prostatiques retirés. Il s'agit de la mesure la plus directe pour déterminer si le médicament réduisait et éliminait le cancer avant la chirurgie.

Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse pathologique complète ou une maladie résiduelle minimale était nettement plus élevé dans le groupe apalutamide : 8,9 % contre 1,0 % dans le groupe placebo. En d'autres termes, environ 9 hommes sur 100 ayant reçu de l'apalutamide ne présentaient aucune trace de cancer ou seulement un infime résidu cancéreux (≤5 mm) dans la prostate au moment de la chirurgie, contre environ 1 homme sur 100 dans le groupe placebo.

L'analyse statistique a confirmé qu'il s'agissait d'un effet réel et non du hasard. Le rapport de cotes était de 10,17 (intervalle de confiance à 95 % [IC], 5,27 à 19,64 ; P<0,001). Étant donné qu'un rapport de cotes peut surestimer l'ampleur d'un effet, les chercheurs ont également fourni le risque relatif non ajusté : 9,36 (IC à 95 %, 4,90 à 17,86). Une valeur de P inférieure à 0,001 signifie qu'il y a moins d'une probabilité sur 1 000 que cette différence soit due au hasard.

D'autres résultats anatomopathologiques chirurgicaux ont renforcé cet avantage. Le taux de disparition complète de la tumeur dans la prostate (stade ypT0, signifiant l'absence de tumeur identifiable) était de 5,1 % dans le groupe apalutamide (54 patients sur 1 057) contre 0,4 % dans le groupe placebo (4 patients sur 1 052).

Des marges chirurgicales positives — signifiant que des cellules cancéreuses ont été retrouvées au bord du tissu retiré, ce qui constitue un facteur de risque de récidive — étaient présentes chez seulement 20,9 % des patients du groupe apalutamide contre 42,7 % de ceux du groupe placebo. De même, une maladie s'étant développée au-delà de la prostate (stade supérieur à ypT2) a été observée chez 53,1 % des patients du groupe apalutamide contre 70,6 % de ceux du groupe placebo. L'atteinte ganglionnaire lymphatique pathologique (cancer dans les ganglions lymphatiques pelviens retirés) était similaire entre les groupes : 23,3 % contre 24,4 %.

Résultat clé 2 : Survie sans métastase

Le deuxième critère d'évaluation principal était la survie sans métastase, qui mesure deux aspects : la propagation du cancer à des parties éloignées du corps et le décès du patient pour toute cause. Il s'agit d'un critère d'évaluation cliniquement pertinent car prévenir les métastases est l'objectif ultime d'un traitement curatif.

L'analyse finale a été réalisée après que 472 événements liés au critère d'évaluation se soient produits (99,0 % des 477 événements attendus). Un événement s'est produit chez 215 patients (20,3 %) du groupe apalutamide et chez 257 patients (24,4 %) du groupe placebo.

La probabilité de survie sans métastase à 5 ans était de 78,2 % (IC à 95 %, 75,3 à 80,8) dans le groupe apalutamide, contre 73,5 % (IC à 95 %, 70,4 à 76,3) dans le groupe placebo. En d'autres termes, environ 78 hommes sur 100 traités par apalutamide étaient vivants et exempts de métastases distantes à 5 ans, contre environ 74 hommes sur 100 dans le groupe placebo. La différence était statistiquement significative, avec un rapport de hazard pour les métastases distantes ou le décès de 0,80 (IC à 95 %, 0,67 à 0,96 ; P = 0,02). Un rapport de hazard de 0,80 signifie qu'à tout moment donné, les patients du groupe apalutamide avaient 20 % moins de risques de subir une métastase ou un décès par rapport au groupe placebo.

La plupart des métastases distantes ont été détectées par la TEP PSMA hautement sensible : 53,0 % des événements métastatiques dans le groupe apalutamide et 60,7 % dans le groupe placebo ont été identifiés en premier lieu de cette manière. Une analyse post hoc a montré que 686 patients (64,9 %) du groupe apalutamide et 755 patients (71,8 %) du groupe placebo avaient subi une TEP PSMA au moins une fois pendant l'essai.

Critères d'évaluation secondaires : Retarder le prochain traitement

Les bénéfices de l'apalutamide s'étendaient au-delà des deux critères d'évaluation principaux. Les trois critères d'évaluation secondaires temporels clés ont significativement favorisé la THA associée à l'apalutamide par rapport à la THA associée au placebo (P<0,001 pour toutes les comparaisons) :

• Survie sans événement : La survie médiane sans événement était de 57,1 mois dans le groupe apalutamide contre 38,4 mois dans le groupe placebo (rapport de hazard, 0,71 ; IC à 95 %, 0,63 à 0,80). Cela signifie que le groupe apalutamide a attendu environ 19 mois de plus, en moyenne, avant de subir un échec biochimique (une augmentation du PSA), une récidive, des métastases ou un décès.
• Délai jusqu'au premier traitement ultérieur : La médiane était de 74,2 mois dans le groupe apalutamide contre 41,5 mois dans le groupe placebo (rapport de hazard, 0,65 ; IC à 95 %, 0,57 à 0,73). Les patients du groupe apalutamide ont attendu près de 33 mois de plus avant de devoir recevoir une thérapie supplémentaire telle qu'une radiothérapie ou un traitement systémique.
• Délai jusqu'à la métastase distale : Cela a également significativement favorisé l'apalutamide (P<0,001), ce qui signifie que le cancer s'est propagé à des sites distants plus tardivement dans le groupe apalutamide.

L'étude a également mesuré d'autres critères d'évaluation secondaires, notamment l'absence de maladie à 4 ans, la survie sans métastase évaluée par imagerie conventionnelle seule, et la survie sans PSA avec récupération de la testostérone. Pour les patients qui développent un échec biochimique après la chirurgie, une augmentation du PSA déclenche une discussion sur les thérapies ultérieures, y compris une radiothérapie adjuvante ou de rattrapage, à la discrétion du médecin traitant.

Sécurité et effets indésirables

Tout traitement comporte des risques, et l'apalutamide n'y fait pas exception. Les événements indésirables ont été évalués selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute, version 5.0. Il est important de noter que l'essai était en double aveugle, ce qui signifie que ni les patients ni les médecins ne savaient qui recevait le médicament actif lors de l'enregistrement des effets secondaires.

Événements indésirables de grade 3 ou 4 (effets secondaires graves ou mettant en jeu le pronostic vital) sont survenus chez 39,6 % des patients du groupe apalutamide et chez 31,0 % de ceux du groupe placebo. En termes absolus, environ 40 patients sur 100 du groupe apalutamide ont subi un effet secondaire grave, contre environ 31 sur 100 dans le groupe placebo. La différence entre les groupes était principalement due à une incidence plus élevée d'éruptions cutanées dans le groupe apalutamide. Les éruptions cutanées sont un effet secondaire connu de l'apalutamide et d'autres médicaments de sa classe.

En plus du suivi standard des événements indésirables, le protocole de l'essai comprenait des mesures de sécurité spécifiques :

• Le risque cardiovasculaire a été évalué lors du dépistage et avant la chirurgie, car la THA est connue pour affecter la santé cardiovasculaire.
• La thromboprophylaxie (médicament visant à prévenir la formation de caillots sanguins) a été administrée en fonction des facteurs de risque et des recommandations locales, conformément à l'amendement protocolaire 4.

La population de sécurité comprenait les 1 050 patients de chaque groupe ayant reçu au moins une dose du médicament de l'étude. Ces résultats soulignent que la décision d'utiliser l'apalutamide doit peser les bénéfices oncologiques clairs contre le risque accru d'effets secondaires, en particulier l'éruption cutanée.

Ce que cela signifie pour les patients

Cet essai apporte des preuves solides qu'une courte période de traitement avant et après la chirurgie peut améliorer significativement les résultats chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate localisé à haut risque. Les deux critères principaux — la réponse pathologique et la survie sans métastase — se sont améliorés, et les critères secondaires ont systématiquement renforcé ce bénéfice. L'ampleur de l'effet est notable dans un domaine où les précédents essais néoadjuvants avaient échoué à modifier les pratiques.

Plusieurs points pratiques se distinguent :

• Le traitement est limité dans le temps. Les patients ont pris de l'apalutamide pendant un total de 12 cycles (environ 11 mois de traitement actif, avec une pause autour de la chirurgie). Il ne s'agit pas d'un traitement à vie, mais d'une période périopératoire définie.
• Le bénéfice est mesurable. L'amélioration absolue de la survie sans métastase à 5 ans était de 4,7 points de pourcentage (78,2 % contre 73,5 %). L'amélioration de la réponse pathologique était encore plus spectaculaire : une multiplication par huit des chances de ne présenter aucun cancer résiduel ou une maladie résiduelle minimale lors de la chirurgie.
• Le traitement retarde la récidive et les traitements supplémentaires. En moyenne, les patients du groupe apalutamide ont attendu environ 19 mois de plus avant de présenter un événement lié au cancer et environ 33 mois de plus avant de devoir recevoir leur prochain traitement anticancéreux. Ce délai est important pour la qualité de vie.
• Les effets secondaires sont gérables mais bien réels. L'augmentation du taux d'événements indésirables de grade 3 ou 4 (39,6 % contre 31,0 %) était principalement due à l'éruption cutanée. Les patients qui envisagent cette approche devraient discuter des stratégies de gestion de l'éruption cutanée avec leur équipe soignante.

Ces résultats pourraient modifier la norme de prise en charge du cancer de la prostate localisé à haut risque. La prostatectomie radicale seule a historiquement laissé de nombreux patients atteints d'une maladie à haut risque dans un risque substantiel de rechute — jusqu'à 50 % au bout de 5 ans. L'ajout d'apalutamide autour du moment de la chirurgie semble réduire ce risque de manière significative.

Limites de l'étude

Comme tous les essais cliniques, PROTEUS présente des limites que les patients et les médecins doivent comprendre :

• Pas une guérison pour tout le monde. Même avec l'apalutamide, environ 20 patients sur 100 ont toujours présenté une métastase ou un décès au bout de 5 ans, et le taux de réponse pathologique de 8,9 %, bien que nettement supérieur à celui du placebo, signifie que la plupart des patients présentaient encore un cancer résiduel substantiel lors de la chirurgie.
• Durée du suivi. Le suivi médian était de 61,7 mois (environ 5 ans). La survie globale, un critère d'évaluation exploratoire clé, nécessite un suivi plus long pour être pleinement établie. L'essai est en cours, et les données à long terme seront importantes.
• Interprétation du rapport de cotes. Le rapport de cotes de 10,17 pour la réponse pathologique surestime l'ampleur de l'effet par rapport au risque relatif de 9,36. Les chercheurs l'ont explicitement noté, et les taux absolus (8,9 % contre 1,0 %) sont les chiffres les plus significatifs pour les patients.
• Évolution de la TEP-PSMA. L'utilisation de la TEP-PSMA a été introduite au milieu de l'essai (amendement 7, adopté le 14 avril 2022). La plupart des métastases à distance dans les deux groupes ont été détectées par TEP-PSMA plutôt que par imagerie conventionnelle. Cela signifie que la détection des métastases était plus sensible lors de la phase tardive de l'essai, ce qui pourrait affecter la façon dont les événements ont été enregistrés au fil du temps.
• Hypothèses par rapport aux taux observés. La taille de l'échantillon de l'essai supposait un taux de réponse pathologique de 10 % dans le groupe apalutamide et de 5 % dans le groupe placebo. Les taux réels étaient de 8,9 % et 1,0 %. La différence entre les groupes était plus grande que prévu, mais le taux absolu dans le bras apalutamide était légèrement inférieur à ce que les concepteurs de l'essai avaient prédit.
• Sélection des patients. Les participants à l'essai devaient être candidats à la chirurgie et capables de recevoir une thérapie androgénique (ADT) pendant au moins 13 mois en fonction du risque cardiovasculaire. Les résultats peuvent ne pas s'appliquer aux patients atteints d'une maladie cardiovasculaire significative ou à ceux qui ne sont pas candidats à la chirurgie.
• Diversité raciale. Au total, 3,7 % des participants étaient noirs. Parmi les patients nord-américains, la proportion était de 10,2 % (44 sur 431). Il s'agit d'une représentation inférieure à celle de la population générale américaine atteinte d'un cancer de la prostate, où les hommes noirs ont les taux d'incidence et de mortalité les plus élevés.

Recommandations

Pour les patients atteints d'un cancer de la prostate localisé à haut risque ou localement avancé, récemment diagnostiqué, qui envisagent une prostatectomie radicale, cet essai offre une nouvelle option. Voici des étapes pratiques à considérer lors de la discussion sur le traitement avec votre équipe soignante :

1. Demandez concernant la thérapie périopératoire. Le régime PROTEUS — 6 cycles d'ADT plus l'apalutamide avant la chirurgie, une pause autour de l'opération, puis 6 cycles après — est désormais étayé par des preuves de phase 3. Demandez à votre urologue et à votre oncologue si cette approche est appropriée pour votre situation spécifique.
2. Connaissez votre catégorie de risque. Demandez à votre médecin de confirmer votre score de Gleason, votre taux d'APS (PSA) et le stade clinique de la tumeur. Ces trois facteurs déterminent si vous entrez dans la catégorie à haut risque du National Comprehensive Cancer Network, qui est le groupe qui a bénéficié de cet essai.
3. Discutez du compromis des effets secondaires. Le bénéfice est réel mais pas garanti. Environ 9 hommes sur 100 n'avaient aucun cancer résiduel ou une maladie résiduelle minimale à la chirurgie, contre 1 sur 100 avec le placebo. La survie sans métastase à 5 ans était de 78,2 % contre 73,5 %. Pesez ces chiffres contre le risque accru d'éruption cutanée et d'autres effets secondaires de grade 3 ou 4 (39,6 % contre 31,0 %).
4. Prévoyez la gestion de l'éruption cutanée. L'éruption cutanée a été le principal facteur d'augmentation des effets secondaires dans le groupe apalutamide. Demandez à votre médecin concernant les routines de soins de la peau, quand signaler une éruption et quels traitements (tels que des stéroïdes topiques ou des ajustements de dose) sont disponibles.
5. Considérez la santé cardiovasculaire. Le protocole exigeait que les patients soient jugés capables de recevoir l'ADT pendant au moins 13 mois sur la base du risque cardiovasculaire. Si vous avez une maladie cardiovasculaire ou des facteurs de risque, une évaluation cardiologique avant de commencer le traitement peut être conseillée.
6. Gardez à l'esprit la perspective à long terme. Le suivi médian est d'environ 5 ans. Les données sur la survie globale ne sont pas encore matures. Ce traitement améliore la réponse pathologique complète et la survie sans événement, mais son effet ultime sur la durée de vie des patients est toujours suivi.
7. Demandez concernant les essais cliniques. L'essai PROTEUS a été parrainé par Johnson & Johnson (numéro ClinicalTrials.gov, NCT03767244). Si ce régime n'est pas encore disponible dans votre région, ou si vous vous intéressez à d'autres approches expérimentales, demandez à votre médecin concernant les options d'essais cliniques ou si cette thérapie a été intégrée dans les directives locales.

La décision d'ajouter l'apalutamide à la chirurgie pour le cancer de la prostate à haut risque est personnelle. Elle nécessite de peser les améliorations claires du contrôle du cancer contre le risque réel d'effets secondaires. L'essai PROTEUS donne aux patients et aux médecins les données nécessaires pour prendre cette décision ensemble.

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce que l'essai PROTEUS et qui était éligible ?

L'essai PROTEUS était une grande étude de phase 3 portant sur 2 109 hommes atteints d'un cancer de la prostate localisé à haut risque ou localement avancé, candidats à une prostatectomie radicale. Le risque élevé était défini par un score de Gleason de 8 ou plus, un PSA de 20 ng/mL ou plus, ou un stade clinique T3 ou plus.

Quel traitement les patients ont-ils reçu dans l'essai PROTEUS ?

Les patients ont été assignés au hasard pour recevoir soit l'apalutamide (240 mg par jour) plus la thérapie hormonale (ADT), soit un placebo plus l'ADT. Ils ont reçu six cycles de 28 jours avant la chirurgie, une pause autour de l'opération, puis six autres cycles après la chirurgie. L'ADT a été administrée en continu tout au long de la phase de traitement.

Que dois-je demander à mon médecin concernant ce traitement ?

Demandez si vous appartenez à la catégorie à haut risque qui a bénéficié de cet essai, et si l'apalutamide périopératoire est approprié pour vous. Discutez du compromis entre l'amélioration du contrôle du cancer et l'augmentation des effets secondaires, en particulier l'éruption cutanée. Demandez également concernant l'évaluation cardiovasculaire, car l'ADT affecte la santé cardiaque.

Devrais-je obtenir un deuxième avis avant de commencer l'apalutamide plus la thérapie hormonale avant la chirurgie de la prostate pour le cancer de la prostate à haut risque ?

Un deuxième avis peut vous aider à peser les avantages et les risques d'ajouter l'apalutamide à la thérapie hormonale avant et après la chirurgie de la prostate. Dans l'essai PROTEUS, cette approche a amélioré la survie sans métastase à 5 ans de 73,5 % à 78,2 % et a augmenté la probabilité de ne pas avoir de cancer résiduel ou d'avoir une maladie résiduelle minimale à la chirurgie de 1,0 % à 8,9 %. Cependant, les effets secondaires graves, en particulier l'éruption cutanée, étaient plus fréquents. Un deuxième avis peut confirmer votre statut à haut risque et vous aider à décider si ce traitement est adapté à votre situation. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: Perioperative Apalutamide in High-Risk Localized Prostate Cancer

Authors: M.-E. Taplin, M. Gleave, N.D. Shore, A. Lopez-Gitlitz, A. Kretschmer, E. Efstathiou, P.L. Nguyen, R. Damião, T. Kamoto, A. Ross, A. Briganti, B.A. Hadaschik, A. Heidenreich, Á. Juárez Soto, H. Ye, G. Gotto, B. Rooney, S.K. Tian, L. Wetherhold, B. Miladinovic, S.A. McCarthy, C.P. Evans, and A.S. Kibel, for the PROTEUS Investigators

Journal: The New England Journal of Medicine, 2026; volume 395, pages 546-560

Publication date: Published May 31, 2026; print issue August 6, 2026

DOI: 10.1056/NEJMoa2603878

Funding: Johnson & Johnson

Trial registration: PROTEUS ClinicalTrials.gov number, NCT03767244

Cet article destiné aux patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs. L'article original contient des données supplémentaires, des tableaux et des annexes complémentaires disponibles sur NEJM.org.