Añadir apalutamida antes y después de la cirugía de próstata mejora los resultados en el cáncer de próstata de alto riesgo

Tabla de contenidos

• Puntos clave
• Comprender el problema: cáncer de próstata de alto riesgo
• Diseño del estudio: un ensayo grande y riguroso
• ¿Quiénes participaron en el estudio?
• Hallazgo clave 1: respuesta tumoral en el momento de la cirugía
• Hallazgo clave 2: supervivencia libre de metástasis
• Resultados secundarios: retrasar el siguiente tratamiento
• Seguridad y efectos secundarios
• Qué significa esto para los pacientes
• Limitaciones del estudio
• Recomendaciones
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• En el ensayo PROTEUS de 2 109 hombres, añadir apalutamida a la terapia hormonal antes y después de la cirugía de próstata mejoró el control del cáncer.
• La apalutamida aumentó la tasa de ausencia de cáncer residual o de cáncer residual mínimo en el momento de la cirugía del 1.0% al 8.9%.
• La supervivencia libre de metástasis a cinco años mejoró del 73.5% con placebo al 78.2% con apalutamida.
• La apalutamida retrasó la recurrencia y la necesidad de tratamiento adicional en aproximadamente 19 y 33 meses, respectivamente.
• Los efectos secundarios graves, principalmente erupción cutánea, fueron más frecuentes con apalutamida (39,6 % frente a 31,0 %).

Comprender el problema: cáncer de próstata de alto riesgo

El cáncer de próstata no es una sola enfermedad. Algunos hombres tienen tumores de crecimiento lento que quizá nunca causen daño. Otros tienen un cáncer agresivo y de alto riesgo que puede reaparecer después del tratamiento y diseminarse a otras partes del cuerpo. Este estudio se centra en ese segundo grupo: hombres con cáncer de próstata localizado de alto riesgo o localmente avanzado. Estos hombres enfrentan un riesgo mucho mayor de recurrencia y muerte que los pacientes con enfermedad de bajo riesgo, incluso cuando reciben tratamiento con intención curativa mediante prostatectomía radical (extirpación quirúrgica completa de la próstata) o radioterapia combinada con terapia de privación de andrógenos (ADT, también llamada terapia hormonal).

Las cifras son aleccionadoras. A pesar de más de un siglo de avances en la prostatectomía, la recaída (que el cáncer regrese) ocurre dentro de los 5 años en hasta el 50 % de los pacientes que se someten a una prostatectomía radical. Hasta el 20 % de estos pacientes muere dentro de los 10 años, según investigaciones previas citadas en el estudio.

El término "alto riesgo" tiene una definición específica. La Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) define el cáncer de próstata de alto riesgo como aquel que presenta al menos una de estas características:

• Una puntuación de Gleason de 8 o más (las puntuaciones van de 6 a 10, y las puntuaciones más altas indican una enfermedad más agresiva)
• Un nivel de antígeno prostático específico (PSA) de 20 ng por mililitro o más
• Un estadio clínico de la enfermedad T3 (lo que significa que el tumor ha crecido más allá de la cápsula prostática)

Durante décadas, los médicos han esperado que administrar terapia sistémica (fármacos que viajan por todo el cuerpo) antes y después de la cirugía —lo que se conoce como tratamiento perioperatorio— pudiera mejorar las tasas de curación, como ocurre con muchos otros cánceres. Sin embargo, este enfoque no había mostrado beneficio en el cáncer de próstata hasta ahora. Los ensayos anteriores de terapia neoadyuvante (tratamiento administrado antes de la cirugía) se vieron limitados por la inclusión de pacientes con enfermedad de bajo riesgo y por el uso de criterios de valoración primarios como la respuesta del PSA, que no predicen de manera fiable los resultados a largo plazo. Los resultados no cambiaron la práctica clínica.

En la última década, una serie de ensayos aleatorizados de fase 2 de inhibidores de la vía del receptor de andrógenos neoadyuvantes (fármacos que bloquean las señales de las hormonas masculinas que impulsan el crecimiento del cáncer de próstata) mostraron un perfil de seguridad favorable y una respuesta tumoral prostática alentadora. La desaparición del cáncer en la cirugía se midió mediante dos indicadores clave: respuesta patológica completa (ausencia de células cancerosas en el tejido extirpado) y enfermedad residual mínima (solo una cantidad diminuta de cáncer restante). Estos hallazgos sentaron las bases para el ensayo actual.

La apalutamida es un inhibidor oral no esteroideo del receptor de andrógenos. Esto significa que bloquea el receptor de andrógenos, la proteína de las células del cáncer de próstata que recibe señales de las hormonas masculinas (andrógenos) como la testosterona. Ya está aprobada para tratar dos formas avanzadas de la enfermedad: el cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración (cáncer de próstata que progresa incluso cuando los niveles de testosterona son extremadamente bajos) y el cáncer de próstata metastásico sensible a la castración (cáncer que se ha diseminado y aún responde a la terapia hormonal). Estas aprobaciones se basaron en los ensayos SPARTAN y TITAN, respectivamente. En pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a la castración, el tratamiento con ADT más apalutamida produjo descensos rápidos, profundos y duraderos de los niveles de PSA y una mejor supervivencia global que la ADT más placebo.

Este ensayo —denominado PROTEUS— se diseñó para comprobar si administrar apalutamida junto con ADT antes y después de la cirugía podría mejorar los resultados en hombres con cáncer de próstata localizado de alto riesgo.

Diseño del estudio: un ensayo amplio y riguroso

PROTEUS fue un ensayo de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. Este es el estándar de referencia del diseño de investigación médica. "Doble ciego" significa que ni los pacientes ni los médicos sabían quién recibía el fármaco activo y quién recibía un placebo de aspecto idéntico (comprimido inactivo). El ensayo se llevó a cabo en 184 centros de 18 países.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 (como lanzar una moneda al aire) a uno de dos grupos:

• ADT más apalutamida (240 mg por vía oral una vez al día)
• ADT más placebo (un comprimido inactivo equivalente una vez al día)

El esquema de tratamiento se estructuró cuidadosamente. Los pacientes recibieron seis ciclos de tratamiento neoadyuvante (cada ciclo de 28 días de duración) antes de la cirugía. El fármaco del estudio (apalutamida o placebo) se suspendió desde 2 semanas antes de la prostatectomía radical hasta 4 semanas después de la prostatectomía. Después de la cirugía, los pacientes recibieron seis ciclos más (de 28 días cada uno) de tratamiento adyuvante (tratamiento administrado después de la cirugía). La ADT fue continua durante toda la fase de tratamiento. La ADT utilizada fue un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (ya sea un agonista o un antagonista), que actúa suprimiendo la producción de testosterona por los testículos. Todos los pacientes también se sometieron a una linfadenectomía pélvica (extirpación de los ganglios linfáticos de la pelvis) como parte de su cirugía.

El ensayo tuvo dos criterios de valoración primarios (los resultados principales que se midieron):

1. Respuesta patológica completa o enfermedad residual mínima — un criterio de valoración compuesto. Se definió como la presencia de un tumor residual mínimo de no más de 5 mm (en la dimensión mayor de la lesión tumoral más grande) en enfermedad confinada a la próstata (estadio ypT2 o inferior), o ausencia total de tumor identificable (estadio ypT0). El prefijo "yp" indica que el estadio se determinó después del tratamiento neoadyuvante. Los patólogos realizaron estas evaluaciones mediante tinción con hematoxilina y eosina, con análisis inmunohistoquímico (tinción con cóctel NKX3.1, CAM5.2 y PIN4) según fuera necesario. Toda la patología fue revisada por una revisión central independiente y cegada.
2. Supervivencia libre de metástasis — el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de metástasis a distancia (cáncer que se disemina a partes distantes del cuerpo) o muerte por cualquier causa. La metástasis a distancia se detectó mediante imágenes convencionales (tomografía computarizada, resonancia magnética o gammagrafía ósea) o mediante tomografía por emisión de positrones con antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA PET, un tipo de exploración altamente sensible). El uso de PSMA PET se permitió a partir de la enmienda 7 del protocolo, adoptada el 14 de abril de 2022.

Los criterios de valoración secundarios, evaluados en un orden jerárquico, incluyeron la supervivencia libre de eventos (tiempo desde la aleatorización hasta el fracaso bioquímico, la recurrencia local o regional, la metástasis a distancia o la muerte), el tiempo hasta el primer tratamiento local o sistémico posterior, el tiempo hasta la metástasis a distancia, la ausencia de enfermedad a los 4 años, la supervivencia libre de metástasis evaluada solo con imágenes convencionales y la supervivencia libre de PSA con recuperación de testosterona a al menos 200 ng por decilitro.

Los criterios de valoración exploratorios incluyeron la baja carga residual de cáncer (≤0,25 cm³ de enfermedad residual en la próstata en tumores confinados al órgano sin afectación de ganglios linfáticos y con márgenes quirúrgicos negativos), el cáncer de próstata resistente a la castración, la recuperación de testosterona y la supervivencia global.

El ensayo fue diseñado por el patrocinador, Johnson & Johnson, con aportes del comité directivo del protocolo y de las autoridades sanitarias. Un comité independiente de monitoreo de datos supervisó la seguridad y revisó la eficacia. Todos los pacientes otorgaron su consentimiento informado por escrito, y el ensayo se llevó a cabo de acuerdo con las guías de Buenas Prácticas Clínicas y la Declaración de Helsinki.

La planificación estadística fue rigurosa. Se estimó que un tamaño de muestra de 2 000 otorgaría al ensayo un poder del 94% para detectar una diferencia entre grupos de 5 puntos porcentuales en la tasa de respuesta patológica completa o enfermedad residual mínima, asumiendo tasas del 10% en el grupo de apalutamida y del 5% en el grupo de placebo. Para el análisis final de supervivencia libre de metástasis, se estimó que 477 eventos de criterio de valoración proporcionarían un poder del 85% para detectar una diferencia entre grupos del 25% en el riesgo de metástasis a distancia o muerte (un cociente de riesgos instantáneos de 0,75). Los pacientes se estratificaron según la región (Europa, América del Norte o resto del mundo), la afectación de ganglios linfáticos locorregionales (N0 frente a N1) y la puntuación de Gleason (7 frente a 8 a 10).

¿Quiénes participaron en el estudio?

Entre el 15 de julio de 2019 y el 30 de junio de 2022, el ensayo incluyó a 2 109 hombres con cáncer de próstata localizado de alto riesgo o localmente avanzado recién diagnosticado que eran candidatos a prostatectomía radical. De ellos, 1 057 fueron asignados a recibir TDA más apalutamida y 1 052 a recibir TDA más placebo. En la fecha de corte clínico (2 de febrero de 2026), la mediana de seguimiento fue de 61,7 meses (poco más de 5 años).

La retención de pacientes fue sólida. En la fecha de corte, 899 pacientes (85,1%) del grupo de apalutamida y 922 (87,6%) del grupo de placebo permanecían en el ensayo. Los dos grupos estaban bien equilibrados en cuanto a características demográficas y de la enfermedad. La mediana de edad de los pacientes fue de 66 años (rango intercuartílico, 61 a 71).

Las características clave de la población del estudio incluyeron:

• Puntuación de Gleason: el 95,8% de los pacientes tenía una puntuación de Gleason de 8 o superior; el 57,8% tenía una puntuación de Gleason de 9 y el 4,3% tenía una puntuación de 10. Solo el 4,2% tenía una puntuación de 7 (la más baja permitida según los criterios de riesgo del ensayo para este grupo).
• Estadio tumoral: el 35,5% tenía un estadio tumoral clínico de T3 o T4, lo que significa que el cáncer había crecido a través de la cápsula prostática o más allá de ella. La mayoría de los pacientes (44,3%) tenía enfermedad en estadio T2 (confinada a la próstata).
• Afectación de ganglios linfáticos: el 12,3% tenía metástasis clínicas en ganglios linfáticos (estadio N1), lo que significa que el cáncer se había diseminado a los ganglios linfáticos dentro de la pelvis.
• Nivel de PSA: la mediana del nivel de PSA fue de 14,8 ng por mililitro (rango intercuartílico, 8,1 a 31,5). El cuarenta por ciento de los pacientes tenía un PSA de 20 ng/mL o superior al inicio del estudio.
• Raza y etnia: la población general era 69,4% blanca, 19,3% asiática y 3,7% negra, con un 6,5% no reportado. Entre los 431 pacientes de América del Norte, 44 (10,2%) eran negros.
• Estado funcional: el 96,6% de los pacientes tenía una puntuación de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 (totalmente activo), y el 3,4% tenía una puntuación de 1 (restringido en actividades físicamente extenuantes pero ambulatorio).
• Región geográfica: el 52,9% se inscribió en Europa, el 20,4% en América del Norte y el 26,6% en el resto del mundo.

Todos los pacientes que se sometieron a aleatorización se incluyeron en la población por intención de tratar (el método estándar de analizar a todos según lo asignado, independientemente de si completaron el tratamiento). La población de seguridad incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de apalutamida o placebo: 1 050 pacientes en cada grupo.

Hallazgo clave 1: respuesta tumoral en el momento de la cirugía

El primer resultado importante se refiere a lo que los patólogos encontraron al examinar el tejido prostático extirpado. Esta es la medición más directa de si el fármaco estaba reduciendo y eliminando el cáncer antes de la cirugía.

El porcentaje de pacientes que lograron una respuesta patológica completa o enfermedad residual mínima fue drásticamente mayor en el grupo de apalutamida: 8.9% frente a 1.0% en el grupo de placebo. En términos sencillos, alrededor de 9 de cada 100 hombres que recibieron apalutamida no tenían cáncer o solo una pequeña mancha de cáncer (≤5 mm) restante en la próstata en el momento de la cirugía, en comparación con aproximadamente 1 de cada 100 hombres en el grupo de placebo.

El análisis estadístico confirmó que se trataba de un efecto real, no del azar. La razón de probabilidades fue de 10.17 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 5.27 a 19.64; P<0.001). Debido a que una razón de probabilidades puede exagerar el tamaño de un efecto, los investigadores también proporcionaron el riesgo relativo no ajustado: 9.36 (IC del 95%, 4.90 a 17.86). Un valor de P inferior a 0.001 significa que hay menos de un 0.1% de probabilidad de que esta diferencia se haya producido por azar.

Otros hallazgos de la patología quirúrgica reforzaron el beneficio. La tasa de desaparición completa del tumor en la próstata (estadio ypT0, que significa que no hay tumor identificable) fue del 5.1% en el grupo de apalutamida (54 de 1 057 pacientes) frente al 0.4% en el grupo de placebo (4 de 1 052 pacientes).

Los márgenes quirúrgicos positivos — es decir, que se encontraron células cancerosas en el borde del tejido extirpado, un factor de riesgo de recurrencia — estuvieron presentes en solo el 20.9% del grupo de apalutamida en comparación con el 42.7% del grupo de placebo. De manera similar, la enfermedad que había crecido más allá de la próstata (estadio superior a ypT2) se encontró en el 53.1% del grupo de apalutamida frente al 70.6% del grupo de placebo. La afectación patológica de los ganglios linfáticos (cáncer en los ganglios linfáticos pélvicos extirpados) fue similar entre los grupos: 23.3% frente a 24.4%.

Hallazgo clave 2: Supervivencia libre de metástasis

El segundo criterio de valoración principal fue la supervivencia libre de metástasis, que mide dos cosas: si el cáncer se disemina a partes distantes del cuerpo y si el paciente muere por cualquier causa. Este es un criterio de valoración clínicamente significativo porque prevenir la metástasis es el objetivo final del tratamiento curativo.

El análisis final se realizó después de que se hubieran producido 472 eventos del criterio de valoración (99.0% de los 477 eventos esperados). Se produjo un evento en 215 pacientes (20.3%) del grupo de apalutamida y en 257 pacientes (24.4%) del grupo de placebo.

La probabilidad de supervivencia libre de metástasis a los 5 años fue del 78.2% (IC del 95%, 75.3 a 80.8) en el grupo de apalutamida, en comparación con el 73.5% (IC del 95%, 70.4 a 76.3) en el grupo de placebo. En otras palabras, alrededor de 78 de cada 100 hombres tratados con apalutamida estaban vivos y libres de metástasis a distancia a los 5 años, frente a aproximadamente 74 de cada 100 hombres en el grupo de placebo. La diferencia fue estadísticamente significativa, con una razón de riesgos instantáneos para metástasis a distancia o muerte de 0.80 (IC del 95%, 0.67 a 0.96; P = 0.02). Una razón de riesgos instantáneos de 0.80 significa que, en cualquier momento dado, los pacientes del grupo de apalutamida tenían un 20% menos de probabilidades de experimentar metástasis o muerte en comparación con el grupo de placebo.

La mayoría de las metástasis a distancia se detectaron mediante la exploración por PET con PSMA, altamente sensible: el 53.0% de los eventos metastásicos en el grupo de apalutamida y el 60.7% en el grupo de placebo se identificaron por primera vez de esta manera. Un análisis post hoc mostró que 686 pacientes (64.9%) del grupo de apalutamida y 755 pacientes (71.8%) del grupo de placebo se sometieron a una PET con PSMA al menos una vez durante el ensayo.

Resultados secundarios: Retrasar el siguiente tratamiento

Los beneficios de la apalutamida se extendieron más allá de los dos criterios de valoración principales. Los tres criterios de valoración secundarios clave de tiempo hasta el evento favorecieron significativamente a la ADT más apalutamida sobre la ADT más placebo (P<0.001 para todas las comparaciones):

• Supervivencia libre de eventos: La mediana de supervivencia libre de eventos fue de 57.1 meses en el grupo de apalutamida frente a 38.4 meses en el grupo de placebo (razón de riesgos instantáneos, 0.71; IC del 95%, 0.63 a 0.80). Esto significa que el grupo de apalutamida pasó unos 19 meses más, en promedio, antes de experimentar fracaso bioquímico (un aumento del PSA), recurrencia, metástasis o muerte.
• Tiempo hasta el primer tratamiento posterior: La mediana de tiempo fue de 74.2 meses en el grupo de apalutamida frente a 41.5 meses en el grupo de placebo (razón de riesgos instantáneos, 0.65; IC del 95%, 0.57 a 0.73). Los pacientes del grupo de apalutamida pasaron casi 33 meses más antes de necesitar terapia adicional, como radiación o tratamiento sistémico.
• Tiempo hasta la metástasis a distancia: Esto también favoreció significativamente a la apalutamida (P<0.001), lo que significa que el cáncer se diseminó a sitios distantes más tarde en el grupo de apalutamida.

El estudio también midió otros criterios de valoración secundarios, incluida la ausencia de enfermedad a los 4 años, la supervivencia libre de metástasis evaluada solo con imágenes convencionales y la supervivencia libre de PSA con recuperación de testosterona. Para los pacientes que desarrollan un fracaso bioquímico después de la cirugía, un aumento del PSA desencadena la discusión de la terapia posterior, incluida la radioterapia adyuvante o de rescate, a discreción del médico tratante.

Seguridad y efectos secundarios

Todo tratamiento tiene riesgos, y la apalutamida no es una excepción. Los eventos adversos se evaluaron de acuerdo con los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0. Es importante destacar que el ensayo fue doble ciego, lo que significa que ni los pacientes ni los médicos sabían quién estaba recibiendo el fármaco activo cuando se registraron los efectos secundarios.

Los eventos adversos de grado 3 o 4 (efectos secundarios graves o potencialmente mortales) ocurrieron en el 39.6% de los pacientes del grupo de apalutamida y en el 31.0% de los del grupo de placebo. En términos absolutos, alrededor de 40 de cada 100 pacientes con apalutamida experimentaron un efecto secundario grave, frente a aproximadamente 31 de cada 100 pacientes con placebo. La diferencia entre los grupos se debió principalmente a una mayor incidencia de erupción cutánea en el grupo de apalutamida. La erupción cutánea es un efecto secundario conocido de la apalutamida y otros fármacos de su clase.

Además del monitoreo estándar de eventos adversos, el protocolo del ensayo incluyó medidas de seguridad específicas:

• El riesgo cardiovascular se evaluó durante el cribado y antes de la cirugía, porque se sabe que la ADT afecta la salud cardiovascular.
• La tromboprofilaxis (medicación para prevenir coágulos sanguíneos) se administró según los factores de riesgo y las directrices locales, conforme a la enmienda 4 del protocolo.

La población de seguridad incluyó a los 1 050 pacientes de cada grupo que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio. Estos hallazgos enfatizan que la decisión de usar apalutamida debe sopesar los claros beneficios oncológicos frente al mayor riesgo de efectos secundarios, en particular la erupción cutánea.

Qué significa esto para los pacientes

Este ensayo proporciona evidencia sólida de que un ciclo corto de tratamiento antes y después de la cirugía puede mejorar de manera significativa los resultados para los hombres con cáncer de próstata localizado de alto riesgo. Los dos criterios de valoración principales —la respuesta patológica y la supervivencia libre de metástasis— mejoraron, y los criterios de valoración secundarios reforzaron de manera consistente el beneficio. La magnitud del efecto es notable para un campo donde los ensayos neoadyuvantes previos no habían logrado cambiar la práctica.

Varios puntos prácticos destacan:

• El tratamiento es de duración limitada. Los pacientes tomaron apalutamida durante un total de 12 ciclos (aproximadamente 11 meses de fármaco activo, con una pausa alrededor de la cirugía). Esta no es una terapia de por vida; es un ciclo perioperatorio definido.
• El beneficio es medible. La mejora absoluta en la supervivencia libre de metástasis a 5 años fue de 4.7 puntos porcentuales (78.2 % frente a 73.5 %). La mejora en la respuesta patológica fue aún más drástica: un aumento de 8 veces en las probabilidades de no tener cáncer residual o de tenerlo en grado mínimo en el momento de la cirugía.
• El tratamiento retrasa la recurrencia y la terapia adicional. En promedio, los pacientes del grupo de apalutamida pasaron unos 19 meses más sin un evento oncológico y unos 33 meses más antes de necesitar su siguiente tratamiento contra el cáncer. Ese retraso es importante para la calidad de vida.
• Los efectos secundarios son manejables pero reales. La mayor tasa de eventos adversos de grado 3 o 4 (39.6 % frente a 31.0 %) se debió en gran medida a la erupción cutánea. Los pacientes que consideren este enfoque deben discutir estrategias para el manejo de la erupción con su equipo asistencial.

Estos resultados pueden cambiar el estándar de atención para el cáncer de próstata localizado de alto riesgo. La prostatectomía radical sola ha dejado históricamente a muchos pacientes con enfermedad de alto riesgo con un riesgo sustancial de recaída: hasta el 50 % en un plazo de 5 años. Añadir apalutamida en el período cercano a la cirugía parece reducir ese riesgo de manera significativa.

Limitaciones del estudio

Como todos los ensayos clínicos, PROTEUS tiene limitaciones que los pacientes y los médicos deben comprender:

• No es una cura para todos. Incluso con apalutamida, alrededor de 20 de cada 100 pacientes aún experimentaron metástasis o muerte en un plazo de 5 años, y la tasa de respuesta patológica del 8.9 %, aunque drásticamente mejor que la del placebo, significa que la mayoría de los pacientes aún tenían cáncer residual sustancial en el momento de la cirugía.
• Duración del seguimiento. La mediana de seguimiento fue de 61.7 meses (aproximadamente 5 años). La supervivencia global, un criterio de valoración exploratorio clave, requiere un seguimiento más prolongado para madurar. El ensayo está en curso, y los datos a más largo plazo serán importantes.
• Interpretación de la razón de probabilidades. La razón de probabilidades de 10.17 para la respuesta patológica exagera la magnitud del efecto en comparación con el riesgo relativo de 9.36. Los investigadores lo señalaron explícitamente, y las tasas absolutas (8.9 % frente a 1.0 %) son las cifras más significativas para los pacientes.
• Evolución de la PET con PSMA. El uso de la PET con PSMA se introdujo a mitad del ensayo (enmienda 7, adoptada el 14 de abril de 2022). La mayoría de las metástasis a distancia en ambos grupos se detectaron mediante PET con PSMA en lugar de con imágenes convencionales. Esto significa que la detección de metástasis fue más sensible en la fase posterior del ensayo, lo que podría afectar la forma en que se capturaron los eventos a lo largo del tiempo.
• Supuestos frente a tasas observadas. El tamaño de la muestra del ensayo asumió una tasa de respuesta patológica del 10 % en el grupo de apalutamida y del 5 % en el grupo de placebo. Las tasas reales fueron del 8.9 % y del 1.0 %. La diferencia entre los grupos fue mayor de lo asumido, pero la tasa absoluta en el grupo de apalutamida fue ligeramente inferior a la que habían predicho los diseñadores del ensayo.
• Selección de pacientes. Los participantes del ensayo debían ser candidatos a cirugía y poder recibir terapia de privación androgénica durante al menos 13 meses según el riesgo cardiovascular. Los resultados pueden no aplicarse a pacientes con enfermedad cardiovascular significativa o a aquellos que no son candidatos quirúrgicos.
• Diversidad racial. En general, el 3.7 % de los participantes eran de raza negra. Entre los pacientes norteamericanos, la proporción fue del 10.2 % (44 de 431). Esta es una representación menor que en la población general de cáncer de próstata de EE. UU., donde los hombres de raza negra tienen las tasas más altas de incidencia y mortalidad.

Recomendaciones

Para los pacientes con cáncer de próstata localizado de alto riesgo o localmente avanzado recién diagnosticado que están considerando una prostatectomía radical, este ensayo ofrece una nueva opción. Estos son los pasos prácticos a considerar al hablar sobre el tratamiento con su equipo médico:

1. Pregunte sobre la terapia perioperatoria. El régimen PROTEUS — 6 ciclos de ADT más apalutamida antes de la cirugía, una pausa alrededor de la operación y luego 6 ciclos después — ahora está respaldado por evidencia de fase 3. Pregunte a su urólogo y oncólogo si este enfoque es apropiado para su situación específica.
2. Conozca su categoría de riesgo. Pida a su médico que confirme su puntaje de Gleason, su nivel de PSA y el estadio clínico del tumor. Estos tres factores determinan si usted se encuentra en la categoría de alto riesgo de la NCCN, que es el grupo que se benefició en este ensayo.
3. Hable sobre el equilibrio de los efectos secundarios. El beneficio es real, pero no está garantizado. Alrededor de 9 de cada 100 hombres no tenían cáncer residual o este era mínimo en la cirugía, en comparación con 1 de cada 100 con placebo. La supervivencia libre de metástasis a 5 años fue del 78.2 % frente al 73.5 %. Sopese estas cifras frente al mayor riesgo de erupción cutánea y otros efectos secundarios de grado 3 o 4 (39.6 % frente al 31.0 %).
4. Planifique el manejo de la erupción cutánea. La erupción cutánea fue el principal factor del aumento de los efectos secundarios en el grupo de apalutamida. Pregunte a su médico sobre las rutinas de cuidado de la piel, cuándo informar sobre una erupción y qué tratamientos (como corticosteroides tópicos o ajustes de dosis) están disponibles.
5. Considere la salud cardiovascular. El protocolo requería que se considerara que los pacientes podían recibir ADT durante al menos 13 meses según el riesgo cardiovascular. Si usted tiene una enfermedad cardíaca o factores de riesgo, puede ser aconsejable una evaluación cardiológica antes de comenzar el tratamiento.
6. Tenga en cuenta el panorama a largo plazo. La mediana de seguimiento es de aproximadamente 5 años. Los datos de supervivencia global aún no están maduros. Este tratamiento mejora la respuesta patológica y la supervivencia libre de metástasis, pero su efecto final sobre cuánto tiempo viven los pacientes todavía se está monitoreando.
7. Pregunte sobre los ensayos clínicos. El ensayo PROTEUS fue patrocinado por Johnson & Johnson (número de ClinicalTrials.gov, NCT03767244). Si este régimen aún no está disponible en su región, o si está interesado en otros enfoques en investigación, pregunte a su médico sobre las opciones de ensayos clínicos o si esta terapia se ha incorporado a las guías locales.

La decisión de agregar apalutamida a la cirugía para el cáncer de próstata de alto riesgo es personal. Requiere equilibrar las claras mejoras en el control del cáncer con el riesgo real de efectos secundarios. El ensayo PROTEUS brinda a los pacientes y a los médicos los datos que necesitan para tomar esa decisión en conjunto.

Preguntas frecuentes

¿Qué es el ensayo PROTEUS y quiénes eran elegibles?

El ensayo PROTEUS fue un gran estudio de fase 3 de 2 109 hombres con cáncer de próstata localizado de alto riesgo o localmente avanzado que eran candidatos a prostatectomía radical. El alto riesgo se definió por un puntaje de Gleason de 8 o más, un PSA de 20 ng/mL o más, o un estadio clínico T3 o más.

¿Qué tratamiento recibieron los pacientes en el ensayo PROTEUS?

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir apalutamida (240 mg al día) más terapia hormonal (ADT) o placebo más ADT. Recibieron seis ciclos de 28 días antes de la cirugía, una pausa alrededor de la operación y luego seis ciclos más después de la cirugía. La ADT se administró de forma continua durante toda la fase de tratamiento.

¿Qué debo preguntar a mi médico sobre este tratamiento?

Pregunte si usted se encuentra en la categoría de alto riesgo que se benefició en este ensayo y si la apalutamida perioperatoria es apropiada para usted. Hable sobre el equilibrio entre un mejor control del cáncer y el aumento de los efectos secundarios, especialmente la erupción cutánea. Pregunte también sobre la evaluación cardiovascular, ya que la ADT afecta la salud del corazón.

¿Debo obtener una segunda opinión antes de comenzar con apalutamida más terapia hormonal antes de la cirugía de próstata para el cáncer de próstata de alto riesgo?

Una segunda opinión puede ayudarle a sopesar los beneficios y los riesgos de agregar apalutamida a la terapia hormonal antes y después de la cirugía de próstata. En el ensayo PROTEUS, este enfoque mejoró la supervivencia libre de metástasis a 5 años del 73.5 % al 78.2 % y aumentó la probabilidad de no tener cáncer residual o de que este fuera mínimo en la cirugía del 1.0 % al 8.9 %. Sin embargo, los efectos secundarios graves, especialmente la erupción cutánea, fueron más frecuentes. Una segunda opinión puede confirmar su estado de alto riesgo y ayudarle a decidir si este tratamiento es adecuado para usted. Diagnostic Detectives Network ofrece segundas opiniones independientes de expertos.

Información de la fuente

Original article title: Perioperative Apalutamide in High-Risk Localized Prostate Cancer

Authors: M.-E. Taplin, M. Gleave, N.D. Shore, A. Lopez-Gitlitz, A. Kretschmer, E. Efstathiou, P.L. Nguyen, R. Damião, T. Kamoto, A. Ross, A. Briganti, B.A. Hadaschik, A. Heidenreich, Á. Juárez Soto, H. Ye, G. Gotto, B. Rooney, S.K. Tian, L. Wetherhold, B. Miladinovic, S.A. McCarthy, C.P. Evans, and A.S. Kibel, for the PROTEUS Investigators

Journal: The New England Journal of Medicine, 2026; volume 395, pages 546-560

Publication date: Published May 31, 2026; print issue August 6, 2026

DOI: 10.1056/NEJMoa2603878

Funding: Johnson & Johnson

Trial registration: PROTEUS ClinicalTrials.gov number, NCT03767244

Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares. El artículo original contiene datos adicionales, tablas y apéndices complementarios disponibles en NEJM.org.