Die Rolle des Immunsystems beim papillären Schilddrüsenkarzinom: Ein Patientenleitfaden zur Tumormikroumgebung und neuen Behandlungsmöglichkeiten

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Das papilläre Schilddrüsenkarzinom verstehen
• Die Tumormikroumgebung: Ein verborgenes Schlachtfeld
• Natürliche Killerzellen: Die ersten Helfer des Körpers
• T-Lymphozyten: Die Befehlshaber und Regulatoren
• Mastzellen: Komplexe Akteure mit doppelten Rollen
• Tumorgebundene Makrophagen: Helfer oder Schädlinge?
• Dendritische Zellen: Die Brücke zwischen Immunsystemen
• Neutrophile: Unerwartete Teilnehmer an der Krebsentstehung
• Immun-Checkpoints: Die Bremsen Ihres Immunsystems
• Der PD-1/PD-L1-Signalweg: Ein wichtiges Ziel
• CTLA-4: Ein weiterer kritischer Checkpoint
• IDO1: Eine metabolische Hürde
• BRAF-V600E-Mutation: Ein genetischer Auslöser
• Klinische Implikationen: Was bedeutet das für Patientinnen und Patienten?
• Einschränkungen dieser Forschung
• Empfehlungen für Patientinnen und Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Erkenntnisse

• In einer Studie mit 799 Patientinnen und Patienten mit papillärem Schilddrüsenkarzinom (PTC) waren höhere Immunzellspiegel mit einem fortgeschritteneren Stadium und einer stärkeren Lymphknotenmetastasierung verbunden.
• Mehr als 10 % der Patientinnen und Patienten mit papillärem Schilddrüsenkarzinom erfahren nach der Operation ein Rezidiv oder Metastasen.
• Die BRAF-V600E-Mutation ist mit erhöhten Immun-Checkpoints und einem aggressiveren Tumorverhalten assoziiert.
• Das neutrophile zu lymphozytäre Verhältnis, ermittelt aus einem Standard-Bluttest, ist mit der Tumogröße und dem Rezidivrisiko verbunden.
• Die Blockade von Immun-Checkpoints wie PD-1/PD-L1 und CTLA-4 ist ein vielversprechender Behandlungsansatz für aggressives Schilddrüsenkrebs.

Das papilläre Schilddrüsenkarzinom verstehen

Schilddrüsenkrebs ist eine häufige Malignität im endokrinen System — dem Netzwerk der Drüsen, die Hormone produzieren. Er tritt bei Frauen häufiger auf als bei Männern und manifestiert sich am häufigsten bei Menschen zwischen 40 und 50 Jahren. Das Wort „Schilddrüse“ bezieht sich auf die schmetterlingsförmige Drüse an der Basis Ihres Halses, die den Stoffwechsel steuert.

Es gibt verschiedene Arten von Schilddrüsenkrebs, klassifiziert danach, wie die Zellen unter dem Mikroskop aussehen und wo sie ihren Ursprung haben. Dazu gehören papilläre, medulläre und follikuläre Karzinome. Das papilläre Schilddrüsenkarzinom (PTC) ist die häufigste Form und macht den Großteil der primären Schilddrüsenkrebsfälle aus.

In den letzten Jahrzehnten ist die Zahl der mit PTC diagnostizierten Personen gestiegen, und die Erkrankung wird zunehmend in jüngeren Altersgruppen festgestellt. Zu den aktuellen Standardbehandlungen gehören:

• Chirurgische Entfernung der Schilddrüse (Resektion)
• Strahlentherapie (Radiotherapie)
• Chemotherapie
• Hormontherapie zur Unterdrückung schilddrüsenstimulierender Hormone (endokrine Hemmung)

Jede dieser Behandlungen hat jedoch Einschränkungen, und ihre Wirksamkeit variiert. Obwohl PTC im Allgemeinen langsam wachsend, wenig bösartig ist und mit einer günstigen Prognose einhergeht, erfahren mehr als 10 % der Patientinnen und Patienten nach der Operation ein Tumorrezidiv oder Metastasen (Ausbreitung auf andere Körperteile). Einige Fälle sind hochaggressiv und können sich zu einer Form von Schilddrüsenkrebs entwickeln, die schwer zu behandeln ist — bekannt als refraktärer Krebs.

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler haben beobachtet, dass Immunzellen häufig in der Nähe oder innerhalb des primären PTC-Gewebes gesammelt werden. Diese Beobachtung hat zu wachsenden Erkenntnissen geführt, dass die Prognose einer Patientin oder eines Patienten mit der umgebenden Entzündungsreaktion zusammenhängen könnte — mit anderen Worten, das Immunsystem selbst kann das Verhalten des Tumors beeinflussen.

Das Tumor-Mikromilieu: Ein verborgenes Schlachtfeld

Im Jahr 2002 schlug Forscher Dunn die Hypothese der Immun-Editierung vor, die die Beziehung zwischen Tumoren und dem Immunsystem in drei Phasen beschreibt:

1. Elimination (auch als "Überwachung" bezeichnet): Das Immunsystem erkennt und beseitigt Tumorzellen, bevor sie zu einem diagnostizierten Krebs werden können.
2. Gleichgewicht: Tumorzellen verändern sich so, dass sie für das Immunsystem weniger erkennbar werden (geringere Immunogenität), wodurch sie der körpereigenen immunologischen Überwachung entgehen können.
3. Flucht: Tumorzellen finden Wege, dem Immunssystem zu entgehen oder es zu unterdrücken, was ihnen ermöglicht, zu wachsen und sich auszubreiten.

Tumorzellen können sich durch eine verringerte Expression eines Moleküls namens MHC I (Major Histocompatibility Complex Klasse I) auf ihrer Oberfläche "tarren". Dies ist ein wichtiger Befund, da MHC I der "Identitätsausweis" ist, den Immunzellen nutzen, um abnormale Zellen zu erkennen und anzugreifen. Wenn Tumorzellen ihre MHC-I-Spiegel senken, werden sie für einen immunologischen Angriff unsichtbar.

Eine Studie analysierte, wie die immunologische Umgebung die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit papillärem Schilddrüsenkarzinom (PTC) beeinflusst. Die Forscher stellten fest, dass sich die Immunzellen in der Schilddrüse von PTC-Patienten von denen bei gesunden Menschen unterscheiden. Konkret:

• Der Anteil der B-Zellen (antikörperproduzierende Immunzellen)
• T-Zellen (hauptsächlich CD8+-T-Zellen als "Killer"-Zellen)
• M1-Makrophagen (pro-inflammatorische Immunzellen, die gegen Tumore kämpfen)

...waren alle signifikant reduziert. Je größer der Unterschied zwischen diesen Immunzellspiegeln in der Schilddrüse eines Patienten und denen in gesundem Schilddrüsengewebe ist, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit für das Fortschreiten und Wiederauftreten von PTC — und desto niedriger ist die Rate des Gesamtüberlebens des Patienten.

Der Tumor-Mikroumfeld (TME) ist der Begriff, der verwendet wird, um alles zu beschreiben, was einen Tumor umgibt: Immunzellen, strukturelle Zellen (Stromazellen) und Blutgefäße. Alle diese Komponenten interagieren miteinander und spielen entscheidende Rollen dabei, wie ein Tumor entsteht und wächst.

Bei den meisten Krebsarten ist ein hohes Verhältnis von M2- zu M1-Makrophagen stark mit einer schlechten klinischen Prognose verbunden. Bei Schilddrüsenkrebs sind tumorengewachsene Makrophagen (TAMs) meist vom M2-Typ, die tatsächlich ein günstiges Umfeld für das Tumorwachstum, das Überleben und die Bildung neuer Blutgefäße (Angiogenese) schaffen. Forschungen in mehreren Tumortypen — einschließlich Schilddrüsenkrebs — zeigen, dass eine hohe Dichte an TAMs mit schlechteren Ergebnissen verbunden ist.

Mehrere wichtige Signalstoffe und Signalwege wurden bei PTC identifiziert:

• Der IL-6/JAK2/STAT3-Signalweg fördert die Proliferation (Vermehrung) und Migration von PTC-Zellen
• IL-34 fördert das Wachstum von PTC-Zellen
• Der epithelial-stromale Übergang und der extrazelluläre regulatorische Kinase-Signalweg hemmt die Apoptose (programmierter Zelltod)
• Die Überexpression von IL-6 im Tumormikroumfeld von PTC fördert das Tumorwachstum
• Das Eindringen von Plasmazellen (antikörperproduzierende Zellen) in das Tumorumfeld ist positiv mit einer besseren Prognose korreliert

Eine große Studie von Xie Z und Kollegen untersuchte immunrelevante Zellen im Tumormikroumfeld und konzentrierte sich auf die Verbindung zwischen PTC und chronischer Entzündung. Diese Studie umfasste 799 PTC-Patienten und 194 gesunde Kontrollpersonen. Die Forscher stellten fest, dass das PTC-Gewebe im Vergleich zu normalem Schilddrüsengewebe eine stärkere allgemeine Immunantwort aufwies, mit erhöhten Spiegeln von Zellen wie regulatorischen T-Zellen (Tregs) und M0-Makrophagen (Makrophagen, die sich noch nicht spezialisiert haben). Wichtig ist, dass je fortgeschrittener der Tumor ist, desto größer ist der Anteil und die Häufigkeit dieser Immunzellen über dem Normalwert. Patienten mit höheren Immunzellspiegeln hatten:

• Spätere Krankheitsstadien
• Größere Tumorgößen
• Häufigeres Lymphknotenmetastasen
• Eine höhere Häufigkeit von BRAF-V600E-Mutationen (eine genetische Veränderung, die mit aggressiverem Krebs verbunden ist)

Dies deutet darauf hin, dass Veränderungen des Immunstatus innerhalb der Tumormikroumgebung eng mit dem Tumorfortschritt verknüpft sind und dass verschiedene Immunzellen die Metastasierung und das Wiederauftreten von PTC in unterschiedlichem Ausmaß fördern oder hemmen können.

Natürliche Killerzellen: Die Ersthelfer des Körpers

Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind ein wesentlicher Bestandteil des angeborenen Immunsystems des Körpers — der schnellen Abwehr, die keine vorherige Exposition gegenüber einer Bedrohung benötigt. NK-Zellen tragen verschiedene Rezeptormoleküle, die ihnen helfen, zwischen "Selbst" und "Fremd" zu unterscheiden, sodass sie gefährliche Zellen gezielt eliminieren können.

Wenn NK-Zellen in Tumoren gefunden werden, ist dies oft mit der Initiierung oder dem Fortschreiten von Krebs in frühen und metastatischen Stadien verbunden — im Allgemeinen deutet ihre Anwesenheit auf eine günstigere Prognose hin.

Bei PTC sind NK-Zellen im Vergleich zum normalen Schilddrüsengewebe in höherer Anzahl in der Tumormikroumgebung vorhanden, jedoch ist ihre Konzentration im peripheren Blut (dem durch Ihren Körper zirkulierenden Blut) nicht erhöht. Die Häufigkeit von NK-Zellen im Tumor ist signifikant negativ mit dem Tumorfortschritt assoziiert — das bedeutet, dass mehr NK-Zellen mit weniger aggressiver Erkrankung einhergehen.

NK-Zellen können Krebszellen direkt abtöten und sind auch für die Immunüberwachung (Beobachtung und Zerstörung abnormaler Zellen) verantwortlich. Ihre Wirksamkeit ist jedoch während des Antitumor-Prozesses begrenzt, da Tumorzellen immunsuppressive Faktoren ausschütten, die:

• Die Aktivierungsrezeptoren auf NK-Zellen reduzieren
• Die inhibitorischen Rezeptoren auf NK-Zellen erhöhen
• Die Aktivierung von NK-Zellen erschweren

Darüber hinaus können Tumorzellen ihre Expression der MHC-I-Moleküle verringern, um der Erkennung durch NK-Zellen zu entgehen. Die Anzahl und Funktion von NK-Zellen in der Tumorumgebung nehmen im Allgemeinen mit dem Tumorfortschritt ab, und NK-Zellen können aufgrund metabolischer Störungen innerhalb des Tumors funktionsunfähig werden. Diese Einschränkungen müssen bei der Entwicklung von NK-Zell-basierten Ansätzen für die Diagnose, Stadieneinteilung und Behandlung von PTC berücksichtigt werden.

T-Lymphozyten: Die Kommandeure und Regulatoren

T-Lymphozyten (T-Zellen) sind zentrale Akteure der zellulären Immunität des Körpers — dem Zweig des Immunsystems, der infizierte oder abnormale Zellen direkt angreift. Sie werden basierend auf ihrer Funktion in drei Haupttypen unterteilt:

• Helfer-T-Zellen (Th) — koordinieren die Immunantwort
• Zytotoxische T-Zellen (CTL) — töten Tumorzellen direkt ab
• Regulatorische T-Zellen (Treg) — unterdrücken oder dämpfen Immunantworten

T-Zellen entwickeln sich aus lymphoiden Vorläuferzellen im Thymus (einem Organ in der Brust). Alle Helfer-T-Zellen exprimieren einen Oberflächenmarker namens CD4. Naive CD4+-T-Zellen (auch als Th0-Zellen bekannt) können sich in verschiedene Subtypen entwickeln:

• Th1-Zellen verstärken und amplifizieren zelluläre Immunantworten, indem sie Signalmoleküle wie Interleukin-2 (IL-2) und Interferon-gamma (IFN-g) ausschütten, und aktivieren andere Immunzellen zur Bekämpfung von Tumoren.
• Th2-Zellen hemmen die Antitumor-Effekte der zellulären Immunität, indem sie IL-4 ausschütten und die Aktivierung von NK-Zellen unterdrücken.

Das Verhältnis von Th1- zu Th2-Zellen dient als nützlicher Indikator dafür, wie aktiv das Immunsystem einen Tumor bekämpft. Darüber hinaus sind die Th17-Zellspiegel im PTC-Gewebe höher als im gesunden Schilddrüsen gewebe — und dieser Unterschied zeigt sich auch im peripheren Blut der Patientinnen und Patienten. Eine höhere Anzahl von Th17-Zellen im Blut deutet tendenziell auf ein größeres Tumorvolumen hin.

Zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs) sind die „Killer“-Zellen. Ihre Hauptaufgabe besteht darin, spezifische Antigen-Peptid-MHC-I-Komplexe auf abnormalen Zellen zu erkennen und diese anschließend zu zerstören. Das Vorhandensein von CTLs ist ein wesentlicher Marker zur Bewertung der Tumorprognose. Bei Patientinnen und Patienten mit PTC:

• Eine höhere Expression von CD8+-CTLs ist mit niedrigeren Tumorstadien und höheren Überlebensraten verbunden
• Eine Verringerung der CD8+-T-Zellen schwächt die Fähigkeit des Immunsystems, Tumorzellen zu eliminieren, wodurch Tumoren aggressiver werden

In einer Studie von Modi J und Kollegen erfuhren PTC-Patientinnen und -Patienten mit CD8+-T-Zell-Infiltration eine langsamere Tumorprogression, ein reduziertes Tumorwachstum und weniger Rezidive.

Regulatorische T-Zellen (Tregs), die häufig als CD4+CD25+Foxp3+-T-Zellen identifiziert werden, sind die „Bremsen“ des Immunsystems. Sie schwächen Immunantworten durch direkten Zellkontakt und Zytokinsekretion. Hohe Treg-Spiegel im Krebsgewebe deuten typischerweise auf eine schlechte Prognose hin. Tregs finden sich in großer Zahl an Tumorstellen sowie im Blut von Krebspatientinnen und -patienten, und ihre unterdrückende Wirkung auf die Immunfunktion ist bei Krebspatientinnen und -patienten stärker als bei gesunden Personen.

Bei PTC-Patientinnen und -Patienten sind die Treg-Spiegel im peripheren Blut im Vergleich zu Personen mit normaler Schilddrüsengewebe oder Schilddrüsenadenomen (gutartige Tumoren) signifikant erhöht. Tregs schwächen die Immunantwort des Körpers auf Tumoren durch mehrere Mechanismen:

• Beeinflussung der Zytokinsekretion
• Erhöhung der cAMP-vermittelten (ein zelluläres Signalmolekül) Immunsuppression über Adenosin und Prostaglandine
• Regulierung der Signaltransduktion durch Rezeptor-Ligand-Bindung
• Vermittlung der Immunsuppression über den Exosomenweg (winzige Molekülpakete, die von Zellen freigesetzt werden)

Eine Studie von French JD und Kollegen verwendete eine immunhistochemische Analyse (eine Technik, die Antikörper zur Detektion spezifischer Proteine in Gewebeproben einsetzt), um Lymphozyten im Tumormikromilieu von PTC-Geweben zu zählen. Zu den wichtigsten Ergebnissen gehörten:

• T-Zellen im PTC-Gewebe waren hauptsächlich CD4+-T-Zellen
• Die Menge der Foxp3+-regulatorischen T-Zellen stand in Beziehung zur Lymphknotenmetastasierung (Korrelationskoeffizient r = 0,858; P = 0,002 — eine starke, statistisch signifikante Beziehung)
• Das Verhältnis von CD8 zu Treg war stark negativ mit der Tumogröße assoziiert — das bedeutet, je mehr Killer-T-Zellen im Verhältnis zu regulatorischen T-Zellen vorhanden waren, desto kleiner waren die Tumoren

In Zukunft wird die Häufigkeit von Treg-Zellen im Tumormikromilieu wahrscheinlich ein wichtiger Faktor für die Vorhersage, Diagnose und Beurteilung der Prognose von PTC sein. Darüber hinaus sollte die unterdrückende Wirkung von Tregs bei der Entwicklung einer Immuntherapie für PTC berücksichtigt werden. Ein besseres Verständnis der komplexen Wechselwirkungen zwischen verschiedenen Immunzelltypen im Tumorumfeld ist entscheidend für die Entwicklung wirksamerer diagnostischer und therapeutischer Strategien für PTC und andere Krebsarten.

Mastzellen: Komplexe Akteure mit dualen Rollen

Mastzellen sind Immunzellen, die im gesamten Körper in Geweben vorkommen. Ihre Rolle im Tumormikromilieu ist komplex — sie können sowohl tumorfördernde (das Krebswachstum unterstützende) als auch antitumorale (die Krebsbekämpfung fördernde) Effekte haben.

Ihre tumorfördernden Wirkungen umfassen:

• Sekretion von vascular endothelial growth factors (VEGF), um die Bildung neuer Blutgefäße zu fördern, die den Tumor versorgen
• Freisetzung von Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), die die Ausbreitung des Krebses fördern, indem sie das umgebende Gewebe abbauen
• Freisetzung regulatorischer Moleküle, die die immunologische Toleranz fördern (wodurch das Immunsystem den Tumor akzeptiert)

Zu ihren antikanzerogenen Wirkungen gehören die direkte Hemmung des Tumorwachstums, die Stimulation des Immunsystems und die Verringerung der Zellmotilität (die Fähigkeit von Zellen, sich zu bewegen und auszubreiten).

Während Mastzellen in den meisten Tumoren generell als Krebsförderer wirken, hängt ihre genaue Rolle vom Tumorstadium und ihrer Lage innerhalb des Tumorgewebes ab. Bisher gab es nur begrenzte Forschung zur Verbindung zwischen Mastzellen und PTC. Eine Studie ergab, dass die Ansammlung von Mastzellen in 95 % der PTC-Proben vorhanden war, und die Dichte dieser Zellen stand in positiver Korrelation mit der Aggressivität des Krebses. Andere Forschungen zeigten, dass Mastzell-Produkte — wie Histamin und Chemokine (Signalstoffe, die Immunzellen anziehen) — das Fortschreiten von PTC und die Fernmetastasierung in Laborstudien beschleunigten. Wichtig ist, dass sich dieser Effekt umkehrte, als Inhibitoren für Mastzellen angewendet wurden, was auf eine potenzielle neue therapeutische Strategie zur Behandlung von PTC hindeutet.

Tumor-assoziierte Makrophagen: Helfer oder Schädlinge?

Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs) sind die häufigsten Immunzellen im Tumormikromilieu. Makrophagen sind „große Fresser“, die abnormale Zellen aufnehmen und zerstören. Sie können sich in zwei verschiedene Subtypen mit entgegengesetzten Wirkungen entwickeln:

• M1-Makrophagen — bekämpfen Tumoren, indem sie Zytokine wie IL-1 produzieren, die das Tumorwachstum und die Bildung neuer Blutgefäße unterdrücken
• M2-Makrophagen — fördern die Tumorentwicklung, indem sie IL-13, IL-10 und andere Faktoren erzeugen, die die invasiven Fähigkeiten der Tumorzellen verstärken

Innerhalb des Tumormilieus setzen Krebszellen Signalstoffe frei (die in Exosomen — winzigen membranumhüllten Paketen — transportiert werden), die Monozyten-Makrophagen (unreife Zellen) dazu bringen, zum M2-Subtyp zu werden. Dies erzeugt ein Ungleichgewicht zwischen den M1- und M2-Populationen und fördert letztlich das Fortschreiten des Krebses.

Bei PTC stehen erhöhte TAM-Spiegel in engem Zusammenhang mit dem Tumorverhalten. Studien haben gezeigt:

• Die Makrophagen-Infiltrationsrate bei PTC ist signifikant höher als bei benignen (gutartigen) Tumoren
• Das Ausmaß der Infiltration korreliert positiv mit der Lymphknotenmetastasierung

Der genaue Mechanismus dahinter ist noch nicht vollständig verstanden, könnte aber beinhalten, dass TAMs PTC-Zellen bei der Ausbreitung durch ein Signalstoffmolekül namens CXCL8 und dessen Interaktion mit den Rezeptoren CXCR1/2 auf Tumorzellen helfen. Das Verständnis der funktionellen Unterschiede zwischen den M1- und M2-TAM-Subtypen in der Schilddrüse könnte die Tür zu neuen Behandlungsansätzen für Schilddrüsentumoren öffnen.

Dendritische Zellen: Die Brücke zwischen Immunsystemen

Dendritische Zellen (DCs) sind die am spezialisiertesten Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) im Immunsystem. Ihre Aufgabe besteht darin, Stücke von fremdem oder abnormalen Material (Antigene) aufzunehmen, sie zu verarbeiten und T-Zellen zu präsentieren — im Wesentlichen das „Gesicht-zu-Gesicht“-Bild zu zeigen, das die adaptive Immunantwort auslöst. Sie dienen als Brücke, die das angeborene (schnelle, unspezifische) und das adaptive (langsame, gezielte) Immunsystem verbindet.

Normalerweise sind dendritische Zellen im Schilddrüsengewebe kaum vorhanden. Ihre Anzahl nimmt jedoch im menschlichen papillären Schilddrüsenkarzinom-Gewebe zu. Unreife dendritische Zellen verfügen über starke Antigen-verarbeitende Fähigkeiten, sind aber weniger effektiv darin, Immunantworten zu fördern — und sie können Immunantworten tatsächlich abschwächen, indem sie inhibitorische Zytokine einschließlich IL-10 und TGF-b sezernieren.

Dendritische Zellen und regulatorische T-Zellen interagieren im Tumormilieu. Bei PTC-Geweben können Tregs:

• Die Funktion dendritischer Zellen hemmen
• Die Expression von ko-stimulatorischen Molekülen (das „zweite Signal“, das zur Aktivierung von T-Zellen benötigt wird) unterdrücken
• Die Aktivierung von CD8+-T-Zellen blockieren

Dendritische Zellen können ihre Funktion wiederherstellen, wenn PD-1-Signalwege blockiert werden und die IL-10-Sekretion sowie die Milchsäureproduktion unterbrochen werden. Daher könnte die Unterbrechung der Interaktion zwischen Tregs und dendritischen Zellen beim PTC neue Möglichkeiten für die Immuntherapie bieten.

Neutrophile: Unerwartete Akteure bei Krebs

Neutrophile sind weiße Blutkörperchen, die klassischerweise für ihre Rolle in der akuten Phase der Entzündung bekannt sind — sie sind typischerweise die ersten Zellen, die an der Stelle einer Infektion eintreffen. In letzter Zeit sind sie jedoch zu einem neuen Forschungsgegenstand in der Krebsforschung geworden.

Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass Neutrophile sowohl antitumorale als auch protumorale Wirkungen im Tumormikromilieu entfalten können. Beim PTC spielen sie eine doppelte Rolle:

• Protumorale Effekte: Neutrophile fördern die genetische Instabilität, Proliferation (schnelle Zellteilung), Invasion und vaskuläre Umbauprozesse (Veränderungen der Blutgefäße) in Krebszellen, indem sie ein Enzym namens Neutrophil-Elastase freisetzen.
• Antitumorale Effekte: Neutrophile können Tumorzellen auch durch einen Prozess namens antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) „eliminieren“, bei dem Antikörper die Tumorzellen umhüllen und die Neutrophilen sie zerstören.

Die Forschung von Maria und Kollegen ergab, dass PTC-Gewebe das Überleben menschlicher Neutrophile verlängert und deren Aktivität sowie die reaktive Sauerstoffspezies (ROS)-Produktion steigert — was darauf hindeutet, dass Neutrophile unter dem Einfluss der Schilddrüsentumorumgebung ein zytotoxisches (zellabtötendes) antitumorales Phänotyp entwickeln können.

Besonders bemerkenswert ist, dass sich die Neutrophilenpopulation während des Tumorfortschritts erhöht und ihr Verhalten ändert. Bei fortgeschrittenem Krebs lassen sich mehrere Untergruppen zirkulierender Neutrophile mit unterschiedlichen Reifegraden und immunologischen Eigenschaften identifizieren, von denen jede eine einzigartige Rolle in der Tumorimmunität spielt.

Im PTC-Gewebe locken Tumorzellen Neutrophile an, indem sie CXCL8/IL-8 freisetzen, und reduzieren den Zelltod (Apoptose) der Neutrophilen durch die Sekretion von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (GM-CSF).

Ein einfacher Bluttest — das Neutrophile-zu-Lymphozyten-Verhältnis (NLR) — wurde mit der Tumorentstehung und dem Fortschreiten in Verbindung gebracht. Ein höheres NLR ist bei Schilddrüsenkrebspatienten mit einem größeren Tumorvolumen und einem höheren Rezidivrisiko verbunden. Dies ist ein leicht verfügbarer Marker, der Ärzten helfen kann, das Risiko einzuschätzen.

Immun-Checkpoints: Die Bremsen Ihres Immunsystems

Die Lymphozytenaktivierung (der Prozess des Aktivierens von Immunzellen) hängt von der spezifischen Erkennung von Antigenen durch Antigenezeptoren auf der Zelloberfläche ab. Stärke, Dauer und Art des Aktivierungssignals werden durch Zelloberflächenmoleküle reguliert. Immun-Checkpoints wirken als regulatorische Komponenten, die steuern, wann und wie intensiv Immunantworten stattfinden. Ihre normale Funktion besteht darin, die Selbsttoleranz aufrechtzuerhalten (zu verhindern, dass das Immunsystem den eigenen Körper angreift) und eine übermäßige Immunaktivität zu vermeiden.

Im Tumorumfeld können diese Regulatoren jedoch gekapert werden, um Immunantworten zu hemmen — wodurch der Körper nicht in der Lage ist, eine wirksame Abwehr gegen Krebs aufzubauen und die Immunevasion erleichtert wird. Die häufigen Immun-Checkpoints beim PTC umfassen:

• PD-1 (Protein für programmierten Zelltod 1)
• PD-L1 (Ligand für programmierten Zelltod 1)
• CTLA-4 (Zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4)
• IDO (Indolamin-2,3-Dioxygenase)

Eine aktuelle Studie hat etwas Überraschendes offengelegt: Mehrere wichtige Immun-Checkpoints, darunter LAG3, PD-1 und IDO1, sind im frühen PTC im Vergleich zum normalen Schilddrüsengewebe tatsächlich gehemmt. Dies könnte der Weg des Körpers sein, um zu verhindern, dass Immunzellen gesundes Schilddrüsengewebe schädigen. Im pathologischen (Krankheits-) Stadium — insbesondere wenn Lymphknoten beteiligt sind (fortgeschrittenes N-Stadium) — werden die meisten dieser Immun-Checkpoints jedoch hochreguliert (erhöht). Ebenso wurde die BRAF-V600E-Mutation mit erhöhten Spiegeln der meisten Checkpoints in Verbindung gebracht, wodurch der Tumor noch besser darin wird, Immunangriffen zu entgehen.

Der PD-1/PD-L1-Signalweg: Ein wichtiges Ziel

Der PD-1/PD-L1-Signalweg hat sich als wichtiger unterdrückender Regulator bei Krebs herauskristallisiert. Wenn PD-L1 auf Tumorzellen überexprimiert (in Übermaß produziert) wird, untergräbt es die Überwachung des Tumors durch das Immunsystem. Da PD-L1 unterschiedlich in verschiedenen Zellen und Geweben verteilt ist, spielt PD-1 seine Rolle in verschiedenen Phasen der T-Zell-Aktivierung und fungiert im Wesentlichen als „Dimmer“ (Stufenschalter) für Immunantworten.

So funktioniert es in einfachen Worten:

1. T-Zellen erkennen Tumorzellen, die Antigene (abnormale Proteine) präsentieren.
2. Wenn T-Zellen auf PD-L1-positive Tumorzellen treffen, können diese Tumorzeln programmierten Zelltod der T-Zellen verursachen.
3. Tumorzellen produzieren auch Zytokine wie IL-10, die ihnen helfen, der Zerstörung durch zytotoxische T-Lymphozyten (CTLs) zu entgehen.
4. Die Bindung von PD-1 an seine Liganden rekrutiert ein Molekül namens SHP-2 (eine Tyrosinphosphatase), das Schlüsselsignalmoleküle auf der Oberfläche von Lymphozyten deaktiviert — beispielsweise die Deaktivierung von Zap70 in T-Lymphozyten (Hemmung des T-Zell-Rezeptor-Signalwegs) oder die Deaktivierung von Syk in B-Lymphozyten (Hemmung des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs).

PD-1 fördert auch die Umwandlung naiver T-Zellen in induzierte regulatorische T-Zellen (iTregs) über drei Mechanismen:

1. Erhöhung der Foxp3-Expression durch Hemmung der Akt-Aktivierung (Foxp3 ist der Hauptregulator regulatorischer T-Zellen)
2. Verstärkung der Smad3-vermittelten Signalgebung durch Hemmung der Cyclin-abhängigen Kinase 2 (Cdk2), was die Foxp3-Transkription fördert
3. Metabolische Reprogrammierung: PD-1 hemmt die Glukosemetabolismus und fördert die Fettsäureoxidation, wodurch metabolische Programme aktiviert werden, die die Entstehung von Treg-Zellen unterstützen, während verhindert wird, dass Th0-Zellen zu Th1- oder Th17-Zellen werden

Angesichts dieser starken Effekte ist das Targeting von PD-1 und seinen nachgeschalteten Signalwegen ein wirksamer Weg, um die Immunität bei Krebs zu verbessern. Der PD-1-Signalweg ist einer der Hauptfaktoren für das Entkommen des Tumors aus der Immunüberwachung. PD-1-blockierende Wirkstoffe (sogenannte Checkpoint-Inhibitoren) haben in der Krebsimmuntherapie erhebliches Potenzial gezeigt und werden bereits häufig in der klinischen Praxis zur Diagnose und Behandlung verschiedener Erkrankungen eingesetzt. Diese Arzneimittel zeigen einen hohen klinischen Wert bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen, und Forscher glauben, dass sie auch zur Kontrolle anderer immunologischer Erkrankungen über die PD-1-Signalgebung beitragen können.

CTLA-4: Ein weiterer kritischer Checkpoint

CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4) ist ein Transmembranprotein, das an der Immunregulation beteiligt ist. Es tritt typischerweise auf aktivierten T-Zellen auf und wirkt, indem es die Aktivierung von T-Zellen abschwächt — hauptsächlich durch Blockade des CD28-Kostimulierungssignals.

So funktioniert es: Um vollständig aktiviert zu werden, benötigt eine T-Zelle zwei Signale — eines aus der Erkennung des Antigens (Signal 1) und ein „kostimulatorisches“ Signal von der Bindung von CD28 an die Proteine CD80/CD86 auf antigenpräsentierenden Zellen (Signal 2). CTLA-4 konkurriert mit CD28 um die Bindung an CD80 und CD86. Durch die Blockade dieser kostimulatorischen Signale verhindert CTLA-4 die nachgeschalteten Signale, die normalerweise T-Zellen aktivieren und vermehren würden. Wenn CTLA-4 aktiviert wird, nehmen die T-Zell-Aktivierung und die IL-2-Sekretion ab, was eine negativ regulierende Wirkung auf die Tumormmunität ausübt.

Der Hauptunterschied zwischen PD-1 und CTLA-4:

• PD-1 greift indirekt in TCR- oder BCR-Antworten auf Antigene über intrazelluläre Signalwege ein
• CTLA-4 blockiert die CD28-Kostimulation vollständig durch kompetitive Hemmung — es wirkt umfassender und schneller

Jüngste Studien haben auch gezeigt, dass PD-1+Tim-3+CD8+-T-Lymphozyten (eine spezifische Population erschöpfter Killer-T-Zellen) bei Patienten mit regional metastasiertem papillärem Schilddrüsenkarzinom (PTC) unterschiedlich stark funktionsbeeinträchtigt sind. Diese Erschöpfung der T-Zellen ist ein wichtiger Faktor dafür, warum das Immunsystem fortgeschrittenere Erkrankungen nicht kontrollieren kann.

IDO1: Eine metabolische Hürde

Indolamin-2,3-Dioxygenase 1 (IDO1) ist ein Enzym (Oxidoreduktase), das den Abbau von Tryptophan katalysiert — einer Aminosäure, die für die Funktion von T-Zellen unerlässlich ist. Durch die Erschöpfung von Tryptophan schafft IDO1 ein feindseliges metabolisches Umfeld für Immunzellen.

Bei papillärem Schilddrüsenmikrokarzinom (PTMC) — einem sehr kleinen PTC-Tumor — waren 31 % der Zellen positiv für IDO, und dies war mit der Metastasierung des Tumors assoziiert. Bei Krebs übt IDO1 eine immunsuppressive Funktion aus, und seine Expression steht in signifikanter Korrelation mit FoxP3 (dem regulatorischen Zellmarker). Diese Beziehung fördert das immunologische Entkommen des Tumors, indem sie den FoxP3-Phänotyp antreibt, der das Immunmikromilieu unterdrückt.

BRAF-V600E-Mutation: Ein genetischer Treiber

Das BRAF-Gen ist ein Aktivator des RAS-regulierten Serin-Threonin-Kinase-Wegs — einer Kette molekularer Signale, die am Zellwachstum und der Zellteilung beteiligt sind. Die V600E-Mutation (eine spezifische Veränderung, bei der eine Valin-Aminosäure an Position 600 durch Glutaminsäure ersetzt wird) ist die häufigste Mutation beim papillären Schilddrüsenkarzinom.

Beim papillären Schilddrüsenkarzinom ist die BRAF-V600E-Mutation mit folgenden Aspekten verbunden:

• Erhöhung der meisten Immun-Checkpoints (wodurch Tumoren besser in der Lage sind, dem Immunangriff zu entgehen)
• Häufigeres Auftreten bei Patienten mit stärkerer Immuninfiltration (wie in der Studie von Xie Z gefunden)
• Aggressiveres Tumorverhalten

Diese Verbindung zwischen einer spezifischen Genmutation und dem Immunumfeld deutet darauf hin, dass genetische Tests auf den BRAF-Status nicht nur helfen können, die Aggressivität eines Tumors vorherzusagen, sondern auch seine Ansprechbarkeit auf eine Immuntherapie.

Klinische Implikationen: Was bedeutet das für Patienten?

Diese Übersicht hebt mehrere wichtige Punkte für Patienten mit papillärem Schilddrüsenkarzinom hervor:

1. Ihr Immunsystem ist aktiv in das Verhalten Ihres Krebses eingebunden. Die Immunzellen um Ihren Tumor herum — nicht nur der Tumor selbst — beeinflussen, ob der Krebs langsam oder aggressiv wächst. Das bedeutet, dass Ihr Immunsystem kein passiver Zuschauer ist; es ist ein aktiver Teilnehmer.

2. Immuntherapie ist ein vielversprechender Ansatz. Da Immun-Checkpoints wie PD-1/PD-L1 und CTLA-4 eine so wichtige Rolle beim Entweichen des papillären Schilddrüsenkarzinoms vor dem Immunsystem spielen, können Medikamente, die diese Checkpoints blockieren (Checkpoint-Inhibitoren), insbesondere für Patienten mit aggressivem oder therapieresistentem papillärem Schilddrüsenkarzinom vielversprechend sein. Dies sind dieselben Arten von Medikamenten, die bei anderen Krebsarten wie Melanom und Lungenkrebs erfolgreich waren.

3. Einfache Bluttests können helfen, das Risiko einzuschätzen. Das Neutrophil-zu-Lymphozyten-Verhältnis (NLR), das aus einem Standard-Vollblutbild berechnet wird, ist mit der Tumogröße und dem Rezidivrisiko bei Schilddrüsenkrebs assoziiert. Dieser kostengünstige Test kann Ärzten helfen einzuschätzen, wie aggressiv der Krebs eines Patienten sein könnte.

4. Das genetische Profil ist wichtig. Der Status der BRAF-V600E-Mutation ist nicht nur ein genetisches Detail — er steht in Verbindung mit dem Immunumfeld und der Art und Weise, wie der Tumor dem Immunsystem entgeht. Dies kann Behandlungsentscheidungen beeinflussen.

5. Kombinierte Ansätze könnten die Zukunft sein. Da verschiedene Immun-Checkpoints über unterschiedliche Mechanismen wirken (PD-1 innerhalb der Zellsignalgebung, CTLA-4 an der Zelloberflächenkonkurrenz), könnte die gleichzeitige Anwendung mehrerer Checkpoint-Inhibitoren — oder die Kombination von Immuntherapie mit bestehenden Behandlungen — wirksamer sein als jeder einzelne Ansatz allein.

Einschränkungen dieser Forschung

Es ist wichtig, die Einschränkungen dieses Überblicks zu verstehen:

• Dies ist ein Überblicksarikel, was bedeutet, dass er zuvor veröffentlichte Forschung zusammenfasst und interpretiert, anstatt neue experimentelle Daten aus einer einzelnen Studie vorzustellen.
• Viele der diskutierten Studien verwendeten unterschiedliche Methoden — einige analysierten Gewebeproben, andere Blutproben, und wieder andere Laborversuche (in vitro). Dies macht direkte Vergleiche zwischen den Studien schwierig.
• Mehrere Erkenntnisse sind korrelativ — zum Beispiel ist ein höheres Treg-Niveau mit Lymphknotenmetastasen assoziiert — aber Korrelation beweist keine Kausalität.
• Die Rolle der Immunzellen beim papillären Schilddrüsenkarzinom ist komplex und kontextabhängig; Zellen wie Mastzellen und Neutrophile können je nach Stadium und Lage sowohl tumorfördernde als auch tumorhemmende Effekte haben, was es schwierig macht, allgemeingültige Schlussfolgerungen zu ziehen.
• Die meisten zitierten Daten zur Immuntherapie stammen aus anderen Krebsarten, und ihre direkte Anwendung auf PTC muss insbesondere bei Schilddrüsenkrebspatienten weiter untersucht werden.
• Der für diese Übersicht verfügbare Artikeltext ist unvollständig — die Abschnitte zu den regulatorischen Effekten der BRAF V600E-Mutation gehen über das hier gezeigte hinaus, und der vollständige Diskussionsabschnitt könnte zusätzliche Erkenntnisse enthalten.

Empfehlungen für Patienten

Basierend auf dieser Forschung finden Sie hier einige praktische Erkenntnisse für von papillärem Schilddrüsenkarzinom betroffene Patienten:

1. Fragen Sie nach dem genetischen Profil Ihres Tumors. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über einen BRAF-Mutationstest. Das Verständnis, ob Ihr Tumor die BRAF-V600E-Mutation trägt, kann nützliche Informationen über das Verhalten Ihres Krebses und mögliche Behandlungsoptionen liefern.
2. Fragen Sie nach den immunologischen Informationen in Ihrem Pathologiebericht. Wenn Ihr Pathologiebericht eine Beteiligung der Lymphknoten, hohe Treg-Zahlen oder andere Immunmarker erwähnt, können diese für Ihre Prognose und Ihren Nachsorgeplan relevant sein.
3. Bleiben Sie über klinische Studien zur Immuntherapie informiert. Wenn Ihr PTC aggressiv ist, rezidiviert oder auf Standardbehandlungen nicht anspricht, fragen Sie Ihren Onkologen nach klinischen Studien mit Checkpoint-Inhibitoren (PD-1/PD-L1-, CTLA-4-Blockern) für Schilddrüsenkrebs.
4. Wissen Sie, dass einige Immunaktivität normal ist. Das Vorhandensein von Immunzellen in der Nähe Ihres Tumors ist nicht automatisch schlecht — einige Immunzellen bekämpfen Krebs (CD8+-T-Zellen, natürliche Killerzellen), während andere das Tumorwachstum fördern können (M2-Makrophagen, Tregs). Es kommt auf das Gleichgewicht an.
5. Halten Sie regelmäßige Nachsorgeuntersuchungen ein. Selbst bei einer im Allgemeinen guten Prognose erfahren mehr als 10 % der PTC-Patienten nach der Operation ein Rezidiv oder Metastasen. Eine regelmäßige Überwachung ist unerlässlich, um ein Rezidiv frühzeitig zu erkennen.
6. Erörtern Sie alle Behandlungsoptionen. Traditionelle Behandlungen (Operation, Strahlentherapie, Chemotherapie, Hormonunterdrückung) haben Grenzen, aber neue Ansätze, die das Immunsystem targetieren, entwickeln sich rasch weiter und könnten in naher Zukunft zusätzliche Optionen bieten.

Häufig gestellte Fragen

Was ist das Tumormikromilieu und warum ist es beim papillären Schilddrüsenkarzinom wichtig?

Das Tumormikromilieu umfasst Immunzellen, Strukturzellen und Blutgefäße, die einen Tumor umgeben. Beim papillären Schilddrüsenkarzinom können diese Immunzellen entweder dazu beitragen, den Tumor zu bekämpfen, oder sein Wachstum fördern. Das Gleichgewicht zwischen ihnen beeinflusst, ob der Krebs begrenzt bleibt oder aggressiv wird, und kann Ihre Prognose beeinflussen.

Wie wirken sich Immunzellen auf das Risiko eines Rezidivs beim papillären Schilddrüsenkarzinom aus?

In einer Studie mit 799 PTC-Patienten und 194 gesunden Kontrollpersonen waren höhere Spiegel bestimmter Immunzellen, wie regulatorischer T-Zellen und M0-Makrophagen, mit späteren Krankheitsstadien, größeren Tumoren, mehr Lymphknotenmetastasen und BRAF-Mutationen verbunden. Mehr als 10 % der Patienten erfahren nach der Operation ein Rezidiv oder Metastasen.

Was sind Immun-Checkpoints und warum sind sie bei Schilddrüsenkrebs wichtig?

Immun-Checkpoints sind Moleküle, die als Bremse für Ihr Immunsystem wirken. Beim papillären Schilddrüsenkarzinom können Tumorzellen Checkpoints wie PD-1, PD-L1 und CTLA-4 kapern, um einem Angriff zu entgehen. Die Blockade dieser Checkpoints durch Medikamente, sogenannte Checkpoint-Inhibitoren, ist ein vielversprechender Behandlungsansatz für aggressiven oder therapieresistenten Schilddrüsenkrebs.

Was bedeutet die BRAF V600E-Mutation für meinen Schilddrüsenkrebs?

Die BRAF-V600E-Mutation ist die häufigste Mutation beim papillären Schilddrüsenkarzinom. Sie ist mit höheren Spiegeln der meisten Immun-Checkpoints verbunden, wodurch Tumoren besser darin sind, Immunangriffen zu entgehen, und mit aggressiverem Tumorverhalten. Fragen Sie Ihren Arzt nach einem BRAF-Mutationstest, um das Verhalten Ihres Krebses besser zu verstehen.

Kann ein einfacher Bluttest helfen, mein Risiko für ein Schilddrüsenkrebsrezidiv einzuschätzen?

Ja. Das Neutrophilen-zu-Lymphozyten-Verhältnis (NLR), das aus einem Standard-Vollblutbild berechnet wird, steht im Zusammenhang mit der Tumorentstehung und dem Fortschreiten der Erkrankung. Höhere NLR-Werte sind bei Schilddrüsenkrebspatienten mit einem größeren Tumorvolumen und einem höheren Rezidivrisiko verbunden, wie die ausgewerteten Studien zeigen.

Wie bekämpfen oder fördern verschiedene Immunzellen in meinem Tumor den Krebs?

CD8+-T-Zellen und natürliche Killerzellen (NK-Zellen) helfen bei der Bekämpfung von Krebs, und höhere Spiegel sind mit besseren Ergebnissen verbunden. Regulatorische T-Zellen und M2-Makrophagen können das Tumorwachstum fördern, und hohe Spiegel sind mit schlechteren Ergebnissen verbunden. Mastzellen und Neutrophile können je nach Situation sowohl tumorfördernde als auch antitumorale Wirkungen haben.

Gibt es derzeit eine Immuntherapie für papilläres Schilddrüsenkarzinom?

Immuntherapeutika, die Checkpoints wie PD-1 und CTLA-4 blockieren, haben bei anderen Krebsarten, wie Melanom und Lungenkrebs, vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Forscher sind der Ansicht, dass sie zur Kontrolle von aggressivem oder therapieresistentem Schilddrüsenkrebs beitragen könnten, jedoch sind weitere Studien speziell an Schilddrüsenkrebspatienten erforderlich. Fragen Sie Ihren Onkologen nach klinischen Studien.

Wann sollte ein Patient mit papillärem Schilddrüsenkarzinom eine zweite Meinung zu seinem Behandlungsplan einholen?

Eine zweite Meinung ist besonders wertvoll, wenn Ihr papilläres Schilddrüsenkarzinom aggressiv, rezidivierend oder gegen Standardtherapien resistent ist, da Immuntherapien, die auf PD-1/PD-L1 oder CTLA-4 abzielen, eine vielversprechende Option sind, über die in der jüngeren Forschung berichtet wurde. Sie ist auch hilfreich, wenn Ihr Tumor die BRAF-V600E-Mutation aufweist, die mit einem aggressiveren Verhalten und höheren Spiegeln von Immuncheckpoints verbunden ist. Eine zweite Meinung kann dazu beitragen, Ihre Diagnose zu bestätigen, Ihre Pathologie zu überprüfen und zu untersuchen, ob klinische Studien oder neuere immunbasierte Ansätze für Ihre Situation geeignet sein könnten. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article Title: Immune microenvironment in papillary thyroid carcinoma

DOI: 10.3389/fimmu.2024.1438235

Authors: Xun Zheng¹, Ruonan Sun¹,², and Tao Wei¹* (*Corresponding author)

Author Affiliations: ¹Department of Thyroid and Parathyroid Surgery, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China; ²West China School of Medicine, Sichuan University, Chengdu, China

Journal: Frontiers in Immunology

Publication Date: September 3, 2024

DOI: 10.3389/fimmu.2024.1438235

Received: May 25, 2024 | Accepted: August 14, 2024 | Published: September 3, 2024

Editor: Lei Cai, Chongqing General Hospital, China

Reviewers: S. Peter Goedegebuure, Washington University in St. Louis, United States; Mingjian Zhao, Dalian Medical University, China

Copyright: © 2024 Zheng, Sun and Wei. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY).

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und sollte keinen professionellen medizinischen Rat ersetzen. Konsultieren Sie immer Ihren Arzt bezüglich Ihres spezifischen Zustands und Ihrer Behandlungsmöglichkeiten.