Comprender el papel del sistema inmunitario en el cáncer papilar de tiroides: una guía para el paciente sobre el microambiente tumoral y las nuevas posibilidades de tratamiento

Tabla de contenidos

• Puntos clave
• Comprender el cáncer papilar de tiroides
• El microambiente tumoral: un campo de batalla oculto
• Células asesinas naturales: las primeras en responder del cuerpo
• Linfocitos T: los comandantes y reguladores
• Mastocitos: actores complejos con funciones duales
• Macrófagos asociados a tumores: ¿ayudantes o perjudiciales?
• Células dendríticas: el puente entre los sistemas inmunitarios
• Neutrófilos: participantes inesperados en el cáncer
• Puntos de control inmunitario: los frenos de su sistema inmunitario
• La vía PD-1/PD-L1: un objetivo principal
• CTLA-4: otro punto de control crítico
• IDO1: un obstáculo metabólico
• Mutación BRAF V600E: un impulsor genético
• Implicaciones clínicas: lo que esto significa para los pacientes
• Limitaciones de esta investigación
• Recomendaciones para los pacientes
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• En un estudio de 799 pacientes con cáncer papilar de tiroides, niveles más altos de células inmunitarias se relacionaron con un estadio más avanzado y más metástasis en los ganglios linfáticos.
• Más del 10% de los pacientes con cáncer papilar de tiroides experimentan recurrencia o metástasis después de la cirugía.
• La mutación BRAF V600E se asocia con puntos de control inmunitarios elevados y un comportamiento tumoral más agresivo.
• La relación neutrófilos-linfocitos, obtenida de un análisis de sangre estándar, se asocia con el tamaño del tumor y el riesgo de recurrencia.
• El bloqueo de puntos de control inmunitarios como PD-1/PD-L1 y CTLA-4 es un enfoque de tratamiento prometedor para el cáncer de tiroides agresivo.

Comprender el cáncer papilar de tiroides

El cáncer de tiroides es una neoplasia maligna común dentro del sistema endocrino, la red de glándulas que producen hormonas. Afecta a las mujeres con más frecuencia que a los hombres y aparece con mayor frecuencia en personas de entre 40 y 50 años. La palabra «tiroides» se refiere a la glándula con forma de mariposa ubicada en la base del cuello que controla el metabolismo.

Existen varios tipos de cáncer de tiroides, clasificados según el aspecto de las células bajo el microscopio y su lugar de origen. Estos incluyen los carcinomas papilar, medular y folicular. El carcinoma papilar de tiroides (CPT) es el tipo más común y representa la mayoría de los casos primarios de cáncer de tiroides.

En las últimas décadas, el número de personas diagnosticadas con CPT ha ido en aumento, y la enfermedad se detecta cada vez más en grupos de edad más jóvenes. Los tratamientos estándar actuales incluyen:

• Extirpación quirúrgica de la glándula tiroides (resección)
• Radioterapia
• Quimioterapia
• Terapia hormonal para suprimir las hormonas estimulantes de la tiroides (inhibición endocrina)

Sin embargo, cada uno de estos tratamientos tiene limitaciones y su eficacia varía. A pesar de que el CPT generalmente es de crecimiento lento, de baja malignidad y se asocia con un pronóstico favorable, más del 10% de los pacientes experimentan recurrencia tumoral o metástasis (diseminación a otras partes del cuerpo) después de la cirugía. Algunos casos son muy agresivos y pueden progresar a una forma de cáncer de tiroides difícil de tratar, conocida como cáncer refractario.

Los científicos han observado que las células inmunitarias se acumulan con frecuencia cerca o dentro del tejido primario del CPT. Esta observación ha llevado a una creciente evidencia de que el pronóstico de un paciente puede estar relacionado con la respuesta inflamatoria circundante; en otras palabras, el propio sistema inmunitario puede influir en el comportamiento del tumor.

El microambiente tumoral: un campo de batalla oculto

En 2002, el investigador Dunn propuso la hipótesis de la inmunoedición, que describe la relación entre los tumores y el sistema inmunitario en tres fases:

1. Eliminación (también llamada "vigilancia"): El sistema inmunitario detecta y elimina las células tumorales antes de que puedan llegar a diagnosticarse como cáncer.
2. Equilibrio: Las células tumorales cambian de maneras que las hacen menos reconocibles (menor inmunogenicidad), lo que les permite evitar ser detectadas por la vigilancia inmunitaria del cuerpo.
3. Escape: Las células tumorales encuentran formas de evadir o suprimir el sistema inmunitario, lo que les permite crecer y diseminarse.

Las células tumorales pueden "camuflarse" reduciendo la expresión de una molécula llamada MHC I (complejo mayor de histocompatibilidad de clase I) en su superficie. Este es un hallazgo importante porque el MHC I es la "etiqueta de identificación" que las células inmunitarias utilizan para reconocer y atacar a las células anormales. Cuando las células tumorales reducen sus niveles de MHC I, se vuelven invisibles al ataque inmunitario.

Un estudio analizó cómo el entorno inmunitario afecta los resultados clínicos en pacientes con CPT. Los investigadores encontraron que las células inmunitarias en las tiroides de los pacientes con CPT difieren de las de las personas sanas. Específicamente:

• Las proporciones de linfocitos B (células inmunitarias productoras de anticuerpos)
• Linfocitos T (principalmente linfocitos T CD8+ "asesinos")
• Macrófagos M1 (células inmunitarias proinflamatorias que combaten los tumores)

...estaban todas significativamente reducidas. Cuanto mayor era la diferencia entre los niveles de estas células inmunitarias en la tiroides de un paciente y los encontrados en el tejido tiroideo sano, mayor era la probabilidad de progresión y recurrencia del CPT, y menor era la tasa de supervivencia global del paciente.

El microambiente tumoral (MAT) es el término utilizado para describir todo lo que rodea a un tumor: células inmunitarias, células estructurales (células estromales) y vasos sanguíneos. Todos estos componentes interactúan entre sí y desempeñan funciones cruciales en cómo se inicia y crece un tumor.

En la mayoría de los cánceres, una proporción alta de macrófagos M2 a M1 está fuertemente asociada con un mal pronóstico clínico. En el cáncer de tiroides, los macrófagos asociados a tumores (MAT) son en su mayoría del tipo M2, que en realidad crean un entorno favorable para el crecimiento tumoral, la supervivencia y la formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis). La investigación en múltiples tipos de tumores, incluido el cáncer de tiroides, muestra que una alta densidad de MAT se asocia con malos resultados.

Se han identificado varias moléculas de señalización y vías importantes en el CPT:

• La vía IL-6/JAK2/STAT3 promueve la proliferación (multiplicación) y migración de las células del CPT
• La IL-34 promueve el crecimiento de las células del CPT
• La transición epitelio-estromal y la vía de señalización de la quinasa reguladora extracelular inhiben la apoptosis (muerte celular programada)
• La sobreexpresión de IL-6 en el microambiente tumoral del CPT estimula el crecimiento del tumor
• La infiltración de células plasmáticas (células productoras de anticuerpos) en el entorno tumoral se correlaciona positivamente con un mejor pronóstico

Un gran estudio de Xie Z y colaboradores investigó las células relacionadas con el sistema inmunitario en el microambiente tumoral, centrándose en el vínculo entre el CPT y la inflamación crónica. Este estudio incluyó a 799 pacientes con CPT y 194 controles sanos. Los investigadores encontraron que, en comparación con el tejido tiroideo normal, el tejido del CPT tenía una respuesta inmunitaria general más fuerte, con niveles elevados de células como los linfocitos T reguladores (Treg) y los macrófagos M0 (macrófagos que aún no se han especializado). Es importante destacar que cuanto más avanzado era el tumor, mayor era la proporción y abundancia de estas células inmunitarias por encima de los niveles normales. Los pacientes con niveles más altos de células inmunitarias tenían:

• Estadios más avanzados de la enfermedad
• Tamaños tumorales más grandes
• Más metástasis en los ganglios linfáticos
• Una mayor frecuencia de mutaciones BRAF (un cambio genético asociado con un cáncer más agresivo)

Esto sugiere que los cambios en el estado inmunitario dentro del microambiente tumoral están estrechamente relacionados con la progresión del tumor, y que diferentes células inmunitarias pueden promover o inhibir la metástasis y la recurrencia del cáncer papilar de tiroides en distintos grados.

Células asesinas naturales: las primeras en responder del cuerpo

Las células asesinas naturales (células NK) son una parte esencial del sistema inmunitario innato (incorporado) del cuerpo: la defensa de acción rápida que no necesita exposición previa a una amenaza. Las células NK portan varias moléculas receptoras que les ayudan a distinguir entre lo "propio" y lo "no propio", lo que les permite eliminar selectivamente las células peligrosas.

Cuando se encuentran células NK dentro de los tumores, esto a menudo se relaciona con el inicio o la progresión del cáncer en etapas tempranas y metastásicas y, en general, su presencia predice un pronóstico más favorable.

En el cáncer papilar de tiroides, las células NK se encuentran en mayor número en el microambiente tumoral en comparación con el tejido tiroideo normal, pero notablemente, sus niveles en la sangre periférica (la sangre que circula por el cuerpo) no están aumentados. La abundancia de células NK en el tumor está significativamente asociada de forma negativa con la progresión del tumor, lo que significa que más células NK se asocian con una enfermedad menos agresiva.

Las células NK pueden destruir las células cancerosas directamente y también son responsables de la vigilancia inmunitaria (vigilar y destruir células anormales). Sin embargo, su eficacia es limitada durante el proceso antitumoral porque las células tumorales secretan factores inmunosupresores que:

• Reducen los receptores de activación en las células NK
• Aumentan los receptores inhibidores en las células NK
• Dificultan la activación de las células NK

Además, las células tumorales pueden reducir la expresión de sus moléculas MHC I para evadir la detección por parte de las células NK. El número y la función de las células NK en el entorno tumoral suelen disminuir a medida que el tumor progresa, y las células NK pueden volverse disfuncionales debido a trastornos metabólicos dentro del tumor. Estas limitaciones deben considerarse al desarrollar enfoques basados en células NK para el diagnóstico, la estadificación y el tratamiento del cáncer papilar de tiroides.

Linfocitos T: los comandantes y reguladores

Los linfocitos T (células T) son actores centrales en la inmunidad celular del cuerpo: la rama del sistema inmunitario que ataca directamente a las células infectadas o anormales. Se clasifican en tres tipos principales según sus funciones:

• Linfocitos T colaboradores (Th): coordinan la respuesta inmunitaria
• Linfocitos T citotóxicos (CTL): destruyen las células tumorales directamente
• Linfocitos T reguladores (Treg): suprimen o atenúan las respuestas inmunitarias

Los linfocitos T se desarrollan a partir de células progenitoras linfoides en el timo (un órgano ubicado en el pecho). Todos los linfocitos T colaboradores expresan un marcador de superficie llamado CD4. Los linfocitos T CD4+ vírgenes (conocidos como células Th0) pueden desarrollarse en diferentes subtipos:

• Las células Th1 mejoran y amplifican las respuestas inmunitarias celulares al secretar moléculas de señalización como la interleucina-2 (IL-2) y el interferón gamma (IFN-g), y activan otras células inmunitarias para combatir los tumores.
• Las células Th2 inhiben los efectos antitumorales de la inmunidad celular al secretar IL-4 y suprimir la activación de las células NK.

La proporción de células Th1 a Th2 sirve como un indicador útil de cuán activamente el sistema inmunitario está combatiendo un tumor. Además, los niveles de células Th17 son más altos en el tejido de CPT que en el tejido tiroideo sano — y esta diferencia también es visible en la sangre periférica de los pacientes. Un mayor número de células Th17 en la sangre tiende a predecir un mayor volumen tumoral.

Los linfocitos T citotóxicos (CTL) son las células "asesinas". Su trabajo principal es reconocer complejos específicos de antígeno péptido-MHC I en células anormales y luego destruir esas células. La presencia de CTL es un marcador esencial para evaluar el pronóstico tumoral. En pacientes con CPT:

• Una mayor expresión de CTL CD8+ se asocia con estadios tumorales más bajos y tasas de supervivencia más altas
• La reducción de linfocitos T CD8+ debilita la capacidad del sistema inmunitario para eliminar células tumorales, haciendo que los tumores sean más agresivos

En un estudio de Modi J y colegas, los pacientes con CPT con infiltración de linfocitos T CD8+ experimentaron una progresión tumoral más lenta, un crecimiento tumoral reducido y menos recurrencias.

Las células T reguladoras (Treg), comúnmente identificadas como células T CD4+CD25+Foxp3+, son los "frenos" del sistema inmunitario. Debilitan las respuestas inmunitarias mediante el contacto celular directo y la secreción de citocinas. Los niveles altos de Treg en el tejido canceroso típicamente indican un mal pronóstico. Las Treg se encuentran en grandes cantidades en los sitios tumorales y en la sangre de pacientes con cáncer, y su efecto supresor sobre la función inmunitaria es más fuerte en pacientes con cáncer que en individuos sanos.

En pacientes con CPT, los niveles de Treg en la sangre periférica están significativamente aumentados en comparación con personas que tienen tejido tiroideo normal o adenomas tiroideos (tumores no cancerosos). Las Treg debilitan la respuesta inmunitaria del cuerpo contra los tumores mediante varios mecanismos:

• Afectando la secreción de citocinas
• Aumentando la inmunosupresión mediada por cAMP (una molécula de señalización celular) a través de adenosina y prostaglandinas
• Regulando la transducción de señales mediante la unión receptor-ligando
• Mediando la inmunosupresión a través de la vía de los exosomas (pequeños paquetes de moléculas liberados por las células)

Un estudio de French JD y colegas utilizó análisis inmunohistoquímico (una técnica que usa anticuerpos para detectar proteínas específicas en muestras de tejido) para contar linfocitos en el microambiente tumoral de tejidos de CPT. Los hallazgos clave incluyeron:

• Las células T en el tejido de CPT eran principalmente células T CD4+
• La cantidad de células T reguladoras Foxp3+ se relacionó con la metástasis en ganglios linfáticos (coeficiente de correlación r = 0.858; P = 0.002 — una relación fuerte y estadísticamente significativa)
• La proporción de CD8 a Treg se asoció fuertemente de manera negativa con el tamaño del tumor — lo que significa que cuando había más células T asesinas en relación con las células T reguladoras, los tumores eran más pequeños

En el futuro, es probable que la frecuencia de células Treg en el microambiente tumoral se convierta en un factor importante para predecir, diagnosticar y evaluar el pronóstico del CPT. Además, el efecto supresor de las Treg debe tenerse en cuenta al diseñar inmunoterapia para el CPT. Una mejor comprensión de las interacciones complejas entre los diferentes tipos de células inmunitarias en el entorno tumoral es esencial para desarrollar estrategias diagnósticas y terapéuticas más efectivas para el CPT y otros cánceres.

Mastocitos: Actores Complejos con Funciones Duales

Los mastocitos son células inmunitarias que se encuentran en los tejidos de todo el cuerpo. Su papel en el microambiente tumoral es complicado — pueden tener efectos tanto pro-tumorales (ayudando al crecimiento del cáncer) como anti-tumorales (combatiendo el cáncer).

Sus efectos promotores de tumores implican:

• Secretar factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF) para promover la formación de nuevos vasos sanguíneos que alimentan el tumor
• Liberan metaloproteinasas de matriz (MMP) que ayudan a que el cáncer se disemine al degradar el tejido circundante
• Liberan moléculas reguladoras que promueven la tolerancia inmunitaria (haciendo que el sistema inmunitario acepte el tumor)

Sus efectos anticancerígenos incluyen la inhibición directa del crecimiento tumoral, la estimulación inmunitaria y la reducción de la motilidad celular (la capacidad de las células para moverse y diseminarse).

Si bien los mastocitos generalmente actúan como promotores del cáncer en la mayoría de los tumores, su función exacta depende del estadio del tumor y de dónde se localizan dentro del tejido tumoral. Investigaciones limitadas han analizado la conexión entre los mastocitos y el CPT específicamente. Un estudio encontró que la acumulación de mastocitos estaba presente en el 95% de las muestras de CPT, y la densidad de estas células se correlacionaba positivamente con la agresividad del cáncer. Otras investigaciones demostraron que los subproductos de los mastocitos, como la histamina y las quimiocinas (moléculas de señalización que atraen a las células inmunitarias), aceleraban la progresión del CPT y la metástasis a distancia en estudios de laboratorio. Es importante destacar que, cuando se aplicaron inhibidores de los mastocitos, este efecto se revirtió, lo que sugiere una posible nueva estrategia terapéutica para el tratamiento del CPT.

Macrófagos asociados al tumor: ¿ayudantes o perjudiciales?

Los macrófagos asociados al tumor (TAM) son las células inmunitarias más abundantes en el microambiente tumoral. Los macrófagos son "grandes comedores" que engullen y destruyen células anormales. Pueden desarrollarse en dos subtipos diferentes con efectos opuestos:

• Macrófagos M1: combaten los tumores produciendo citocinas como la IL-1 que suprimen el crecimiento tumoral y la formación de nuevos vasos sanguíneos
• Macrófagos M2: promueven el desarrollo tumoral generando IL-13, IL-10 y otros factores que mejoran las capacidades invasivas de las células tumorales

Dentro del entorno tumoral, las células cancerosas liberan factores de señalización (transportados en exosomas, pequeños paquetes unidos a una membrana) que empujan a los monocitos macrófagos (células inmaduras) a convertirse en el subtipo M2. Esto crea un desequilibrio entre las poblaciones M1 y M2, lo que en última instancia promueve la progresión del cáncer.

En el CPT, los niveles elevados de TAM están estrechamente relacionados con el comportamiento del tumor. Los estudios han demostrado:

• La tasa de infiltración de macrófagos en el CPT es significativamente mayor que en los tumores benignos (no cancerosos)
• El grado de infiltración se correlaciona positivamente con la metástasis en los ganglios linfáticos

El mecanismo exacto detrás de esto aún no se comprende por completo, pero puede implicar que los TAM ayudan a las células del CPT a diseminarse a través de una molécula de señalización llamada CXCL8 y su interacción con los receptores CXCR1/2 en las células tumorales. Comprender las diferencias funcionales entre los subtipos de TAM M1 y M2 en la glándula tiroides puede abrir la puerta a nuevos enfoques de tratamiento para los tumores tiroideos.

Células dendríticas: el puente entre los sistemas inmunitarios

Las células dendríticas (CD) son las células presentadoras de antígenos (CPA) más especializadas del sistema inmunitario. Su trabajo es capturar fragmentos de material extraño o anormal (antígenos), procesarlos y presentarlos a los linfocitos T, esencialmente mostrando el "cartel de búsqueda" que desencadena la respuesta inmunitaria adaptativa. Sirven como puente que conecta el sistema inmunitario innato (rápido, no específico) y el adaptativo (lento, dirigido).

Normalmente, las células dendríticas apenas están presentes en el tejido tiroideo. Sin embargo, su número aumenta en el tejido de carcinoma papilar de tiroides humano. Las células dendríticas inmaduras tienen una gran capacidad de procesamiento de antígenos, pero son menos eficaces para promover respuestas inmunitarias, y de hecho pueden debilitar las respuestas inmunitarias al secretar citocinas inhibidoras, incluidas la IL-10 y el TGF-b.

Las células dendríticas y los linfocitos T reguladores interactúan en el entorno tumoral. En los tejidos de CPT, los Treg pueden:

• Inhibir la función de las células dendríticas
• Suprimir la expresión de moléculas coestimuladoras (la "segunda señal" necesaria para activar los linfocitos T)
• Bloquear la activación de los linfocitos T CD8+

Las células dendríticas pueden restaurar su función cuando se bloquean las vías de PD-1 y cuando se interrumpe la secreción de IL-10 y la producción de ácido láctico. Por lo tanto, interrumpir la interacción entre los linfocitos T reguladores y las células dendríticas en el cáncer papilar de tiroides puede ofrecer nuevas posibilidades para la inmunoterapia.

Neutrófilos: participantes inesperados en el cáncer

Los neutrófilos son glóbulos blancos conocidos clásicamente por su papel en la fase aguda de la inflamación; normalmente son las primeras células en llegar al sitio de una infección. Pero recientemente se han convertido en un nuevo tema de interés en la investigación del cáncer.

La evidencia acumulada sugiere que los neutrófilos pueden ejercer efectos tanto antitumorales como protumorales dentro del microambiente tumoral. En el cáncer papilar de tiroides, desempeñan un papel doble:

• Efectos protumorales: los neutrófilos promueven la inestabilidad genética, la proliferación (división celular rápida), la invasión y la remodelación vascular (cambios en los vasos sanguíneos) en las células cancerosas al liberar una enzima llamada elastasa de neutrófilos.
• Efectos antitumorales: los neutrófilos también pueden "eliminar" células tumorales mediante un proceso llamado citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, en el que los anticuerpos recubren las células tumorales y los neutrófilos las destruyen.

La investigación de Maria y sus colegas encontró que el tejido del cáncer papilar de tiroides prolonga la supervivencia de los neutrófilos humanos y mejora su actividad y la generación de especies reactivas de oxígeno, lo que sugiere que los neutrófilos pueden desarrollar un fenotipo antitumoral citotóxico (que destruye células) bajo la influencia del entorno del tumor tiroideo.

Cabe destacar que, durante la progresión tumoral, la población de neutrófilos aumenta y su comportamiento cambia. En el cáncer avanzado se pueden identificar varios subgrupos de neutrófilos circulantes con diferentes niveles de madurez y propiedades inmunitarias, y cada uno desempeña un papel único en la inmunidad tumoral.

En los tejidos del cáncer papilar de tiroides, las células tumorales atraen a los neutrófilos al liberar CXCL8/IL-8 y reducen la muerte celular de los neutrófilos (apoptosis) mediante la secreción del factor estimulante de colonias de granulocitos (GM-CSF).

Una medición sencilla en un análisis de sangre, el índice neutrófilos-linfocitos (NLR), se ha relacionado con el desarrollo y la progresión tumoral. Un NLR más alto se asocia con un mayor volumen tumoral y un mayor riesgo de recurrencia en pacientes con cáncer de tiroides. Este es un marcador fácil de obtener que puede ayudar a los médicos a evaluar el riesgo.

Puntos de control inmunitario: los frenos de su sistema inmunitario

La activación de los linfocitos (el proceso de activar las células inmunitarias) depende del reconocimiento específico de antígenos por parte de los receptores de antígenos en la superficie celular. La fuerza, la duración y la naturaleza de la señal de activación están reguladas por moléculas de la superficie celular. Los puntos de control inmunitario actúan como componentes reguladores que controlan cuándo y con qué intensidad se producen las respuestas inmunitarias. Su función normal es mantener la autotolerancia (evitar que el sistema inmunitario ataque su propio cuerpo) y prevenir la hiperactividad inmunitaria.

Sin embargo, en el entorno tumoral, estos reguladores pueden ser secuestrados para inhibir las respuestas inmunitarias, lo que impide que el cuerpo monte un ataque eficaz contra el cáncer y facilita la evasión inmunitaria. Los puntos de control inmunitario comunes en el cáncer papilar de tiroides incluyen:

• PD-1 (proteína de muerte celular programada 1)
• PD-L1 (ligando 1 de muerte celular programada)
• CTLA-4 (antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos)
• IDO (indolamina 2,3-dioxigenasa)

Un estudio reciente reveló algo sorprendente: varios puntos de control inmunitario clave, incluidos LAG3, PD-1 e IDO1, en realidad están inhibidos en el cáncer papilar de tiroides temprano en comparación con el tejido tiroideo normal. Esta puede ser la forma en que el cuerpo evita que las células inmunitarias dañen el tejido tiroideo sano. Sin embargo, durante la etapa patológica (de enfermedad), particularmente cuando hay ganglios linfáticos afectados (estadio N avanzado), la mayoría de estos puntos de control inmunitario se regulan al alza (aumentan). Asimismo, la mutación BRAF V600E se ha asociado con niveles elevados de la mayoría de los puntos de control, lo que hace que el tumor sea aún mejor para evadir el ataque inmunitario.

La vía PD-1/PD-L1: un objetivo principal

La vía PD-1/PD-L1 ha surgido como un regulador supresor crucial en el cáncer. Cuando PD-L1 se sobreexpresa (se produce en exceso) en las células tumorales, socava la vigilancia del sistema inmunitario sobre el tumor. Debido a que PD-L1 se distribuye de manera diferente en diversas células y tejidos, PD-1 desempeña su papel en distintas etapas de la activación de los linfocitos T, actuando esencialmente como un "reóstato" (un regulador de intensidad) para las respuestas inmunitarias.

Así es como funciona en términos simples:

1. Los linfocitos T reconocen células tumorales que presentan antígenos (proteínas anormales).
2. Cuando los linfocitos T se encuentran con células tumorales positivas para PD-L1, las células tumorales pueden causar muerte celular programada de los linfocitos T.
3. Las células tumorales también producen citocinas como la IL-10 que les ayudan a escapar de la destrucción por los CTL.
4. La unión de PD-1 a sus ligandos recluta una molécula llamada SHP-2 (una tirosina fosfatasa), que desactiva moléculas de señalización clave en la superficie de los linfocitos, como la desactivación de Zap70 en los linfocitos T (inhibiendo la señalización del receptor de linfocitos T) o la desactivación de Syk en los linfocitos B (inhibiendo la señalización del receptor de linfocitos B).

PD-1 también promueve la conversión de linfocitos T vírgenes en linfocitos T reguladores inducidos (iTreg) mediante tres mecanismos:

1. Mejora de la expresión de Foxp3 al inhibir la activación de Akt (Foxp3 es el regulador maestro de los linfocitos T reguladores)
2. Amplificación de la señalización mediada por Smad3 al inhibir la cinasa dependiente de ciclina 2 (Cdk2), lo que promueve la transcripción de Foxp3
3. Reprogramación metabólica: PD-1 inhibe el metabolismo de la glucosa y promueve la oxidación de ácidos grasos, activando programas metabólicos que apoyan la generación de células Treg mientras bloquean que las células Th0 se conviertan en células Th1 o Th17

Dados estos potentes efectos, dirigirse a PD-1 y sus vías de señalización descendentes es una forma eficaz de mejorar la inmunidad en los cánceres. La vía de PD-1 es uno de los factores principales en la evasión inmunitaria. Los agentes bloqueadores de PD-1 (llamados inhibidores de puntos de control) han mostrado una promesa considerable en la inmunoterapia del cáncer y ya se utilizan ampliamente en la práctica clínica para diagnosticar y tratar diversas enfermedades. Estos fármacos muestran un alto valor clínico para cánceres avanzados, y los investigadores creen que también pueden ayudar a controlar otras enfermedades inmunitarias a través de la señalización de PD-1.

CTLA-4: Otro punto de control crítico

CTLA-4 (antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos) es una proteína transmembrana implicada en la regulación inmunitaria. Normalmente aparece en linfocitos T activados y actúa debilitando la activación de los linfocitos T, principalmente bloqueando la señal coestimuladora CD28.

Así es como funciona: Para activarse por completo, un linfocito T necesita dos señales: una del reconocimiento del antígeno (señal 1) y una señal "coestimuladora" de la unión de CD28 a las proteínas CD80/CD86 en las células presentadoras de antígenos (señal 2). CTLA-4 compite con CD28 por la unión a CD80 y CD86. Al bloquear estas señales coestimuladoras, CTLA-4 impide las señales descendentes que normalmente activarían y proliferarían los linfocitos T. Cuando se activa CTLA-4, la activación de los linfocitos T y la secreción de IL-2 disminuyen, ejerciendo un efecto regulador negativo sobre la inmunidad tumoral.

Diferencia clave entre PD-1 y CTLA-4:

• PD-1 interfiere indirectamente con las respuestas del TCR o BCR a los antígenos a través de la señalización intracelular
• CTLA-4 bloquea por completo la coestimulación de CD28 mediante inhibición competitiva: actúa de manera más integral y rápida

Estudios recientes también han encontrado que los linfocitos T CD8+ PD-1+Tim-3+ (una población específica de linfocitos T citotóxicos agotados) muestran diversos grados de deterioro funcional en pacientes con PTC metastásico regional. Este agotamiento de los linfocitos T es un factor importante en por qué el sistema inmunitario no logra controlar la enfermedad más avanzada.

IDO1: Un obstáculo metabólico

La indolamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1) es una enzima (oxidorreductasa) que cataliza la degradación del triptófano, un aminoácido esencial para la función de los linfocitos T. Al agotar el triptófano, IDO1 crea un entorno metabólico hostil para las células inmunitarias.

En el microcarcinoma papilar de tiroides (PTMC), un tumor PTC muy pequeño, el 31% de las células fueron positivas para IDO, y esto se asoció con metástasis tumoral. En el cáncer, IDO1 ejerce una función inmunosupresora, y su expresión se correlaciona significativamente con FoxP3 (el marcador de células reguladoras). Esta relación promueve la evasión inmunitaria del tumor al impulsar el fenotipo FoxP3, que suprime el microambiente inmunitario.

Mutación BRAF V600E: un impulsor genético

El gen BRAF es un activador de la vía de la cinasa de serina-treonina regulada por RAS, una cadena de señales moleculares implicadas en el crecimiento y la división celular. La mutación V600E (un cambio específico en el que un aminoácido valina es reemplazado por ácido glutámico en la posición 600) es la mutación más común en el CPT.

En el CPT, la mutación BRAF V600E se asocia con:

• Elevación de la mayoría de los puntos de control inmunitarios (lo que hace que los tumores sean mejores para evadir el ataque inmunitario)
• Mayor frecuencia en pacientes con infiltración inmunitaria más fuerte (como se encontró en el estudio de Xie Z)
• Comportamiento tumoral más agresivo

Esta conexión entre una mutación genética específica y el entorno inmunitario sugiere que las pruebas genéticas para el estado de BRAF pueden ayudar a predecir no solo cuán agresivo puede ser un tumor, sino también cómo podría responder a la inmunoterapia.

Implicaciones clínicas: qué significa esto para los pacientes

Esta revisión destaca varios puntos importantes para los pacientes con cáncer papilar de tiroides:

1. Su sistema inmunitario participa activamente en el comportamiento de su cáncer. Las células inmunitarias alrededor de su tumor, no solo el tumor en sí, influyen en si el cáncer crece lentamente o de manera agresiva. Esto significa que su sistema inmunitario no es un espectador pasivo; es un participante activo.

2. La inmunoterapia es una vía prometedora. Debido a que los puntos de control inmunitarios como PD-1/PD-L1 y CTLA-4 desempeñan funciones tan importantes en la evasión inmunitaria del CPT, los medicamentos que bloquean estos puntos de control (inhibidores de puntos de control) pueden ser particularmente prometedores para pacientes con CPT agresivo o refractario. Estos son los mismos tipos de medicamentos que han tenido éxito en otros cánceres como el melanoma y el cáncer de pulmón.

3. Los análisis de sangre simples pueden ayudar a evaluar el riesgo. La relación neutrófilos-linfocitos (RNL), que se calcula a partir de un hemograma completo estándar, se asocia con el tamaño del tumor y el riesgo de recurrencia en el cáncer de tiroides. Esta prueba económica puede ayudar a los médicos a evaluar cuán agresivo podría ser el cáncer de un paciente.

4. El perfil genético importa. El estado de la mutación BRAF V600E no es solo un detalle genético: está conectado con el entorno inmunitario y con la forma en que el tumor evade el sistema inmunitario. Esto puede orientar las decisiones de tratamiento.

5. Los enfoques combinados pueden ser el futuro. Debido a que diferentes puntos de control inmunitarios funcionan a través de mecanismos diferentes (PD-1 dentro de la señalización celular, CTLA-4 en la competencia de la superficie celular), el uso de múltiples inhibidores de puntos de control juntos, o la combinación de inmunoterapia con tratamientos existentes, puede ser más eficaz que cualquier enfoque único por sí solo.

Limitaciones de esta investigación

Es importante comprender las limitaciones de esta revisión:

• Este es un artículo de revisión, lo que significa que resume e interpreta investigaciones publicadas previamente en lugar de presentar nuevos datos experimentales de un solo estudio.
• Muchos de los estudios analizados utilizaron metodologías diferentes: algunos analizaron muestras de tejido, otros usaron muestras de sangre y algunos utilizaron experimentos de laboratorio (in vitro). Esto dificulta las comparaciones directas entre estudios.
• Varios hallazgos son correlacionales; por ejemplo, los niveles más altos de Treg se asocian con metástasis en los ganglios linfáticos, pero la correlación no prueba causalidad.
• El papel de las células inmunitarias en el CPT es complejo y dependiente del contexto; células como los mastocitos y los neutrófilos pueden tener efectos tanto pro-tumorales como anti-tumorales según la etapa y la ubicación, lo que dificulta desarrollar conclusiones universales.
• La mayoría de los datos de inmunoterapia citados provienen de otros tipos de cáncer, y su aplicación directa al cáncer papilar de tiroides requiere más estudios específicos en pacientes con cáncer de tiroides.
• El texto del artículo disponible para esta revisión está incompleto: las secciones sobre los efectos reguladores de la mutación BRAF V600E continúan más allá de lo que se muestra aquí, y la sección de discusión completa puede contener hallazgos adicionales.

Recomendaciones para los pacientes

Con base en esta investigación, estas son algunas conclusiones prácticas para los pacientes afectados por cáncer papilar de tiroides:

1. Pregunte sobre el perfil genético de su tumor. Hable con su médico sobre la prueba de la mutación BRAF. Comprender si su tumor porta la mutación BRAF V600E puede proporcionar información útil sobre el comportamiento de su cáncer y las posibles opciones de tratamiento.
2. Pregunte sobre la información inmunitaria de su informe de patología. Si su informe de patología menciona afectación de ganglios linfáticos, recuentos altos de Treg u otros marcadores inmunitarios, estos pueden ser relevantes para su pronóstico y plan de seguimiento.
3. Manténgase informado sobre los ensayos clínicos de inmunoterapia. Si su cáncer papilar de tiroides es agresivo, recurrente o refractario a los tratamientos estándar, pregunte a su oncólogo sobre los ensayos clínicos con inhibidores de puntos de control (bloqueadores de PD-1/PD-L1, CTLA-4) para el cáncer de tiroides.
4. Sepa que cierta actividad inmunitaria es normal. La presencia de células inmunitarias cerca de su tumor no es automáticamente mala: algunas células inmunitarias combaten el cáncer (linfocitos T CD8+, células NK), mientras que otras pueden ayudar a que el cáncer crezca (macrófagos M2, Treg). Lo que importa es el equilibrio.
5. Mantenga seguimientos regulares. Incluso con un pronóstico generalmente bueno, más del 10% de los pacientes con cáncer papilar de tiroides experimentan recurrencia o metástasis después de la cirugía. El monitoreo regular es esencial para detectar cualquier recurrencia a tiempo.
6. Hable sobre todas las opciones de tratamiento. Los tratamientos tradicionales (cirugía, radiación, quimioterapia, supresión hormonal) tienen limitaciones, pero los nuevos enfoques dirigidos al sistema inmunitario están evolucionando rápidamente y pueden ofrecer opciones adicionales en un futuro cercano.

Preguntas frecuentes

¿Qué es el microambiente tumoral y por qué es importante en el cáncer papilar de tiroides?

El microambiente tumoral incluye células inmunitarias, células estructurales y vasos sanguíneos que rodean un tumor. En el cáncer papilar de tiroides, estas células inmunitarias pueden ayudar a combatir el tumor o ayudar a que crezca. El equilibrio entre ellas influye en si el cáncer permanece contenido o se vuelve agresivo, y puede afectar su pronóstico.

¿Cómo afectan las células inmunitarias al riesgo de recurrencia del cáncer papilar de tiroides?

En un estudio de 799 pacientes con cáncer papilar de tiroides y 194 controles sanos, niveles más altos de ciertas células inmunitarias, como las células T reguladoras y los macrófagos M0, se vincularon con etapas más avanzadas de la enfermedad, tumores más grandes, más metástasis en ganglios linfáticos y mutaciones BRAF. Más del 10% de los pacientes experimentan recurrencia o metástasis después de la cirugía.

¿Qué son los puntos de control inmunitario y por qué son importantes en el cáncer de tiroides?

Los puntos de control inmunitario son moléculas que actúan como frenos de su sistema inmunitario. En el cáncer papilar de tiroides, las células tumorales pueden secuestrar puntos de control como PD-1, PD-L1 y CTLA-4 para evitar ser atacadas. Bloquear estos puntos de control con medicamentos, llamados inhibidores de puntos de control, es un enfoque de tratamiento prometedor para el cáncer de tiroides agresivo o refractario.

¿Qué significa la mutación BRAF V600E para mi cáncer de tiroides?

La mutación BRAF V600E es la mutación más común en el cáncer papilar de tiroides. Se asocia con niveles más altos de la mayoría de los puntos de control inmunitario, lo que hace que los tumores sean mejores para evadir el ataque inmunitario, y con un comportamiento tumoral más agresivo. Pregunte a su médico sobre la prueba de la mutación BRAF para comprender mejor el comportamiento de su cáncer.

¿Puede un simple análisis de sangre ayudar a evaluar mi riesgo de recurrencia del cáncer de tiroides?

Sí. La relación neutrófilos-linfocitos (NLR), calculada a partir de un hemograma completo estándar, está vinculada con el desarrollo y la progresión del tumor. Una NLR más alta se asocia con un mayor volumen tumoral y un mayor riesgo de recurrencia en pacientes con cáncer de tiroides, según la investigación revisada.

¿Cómo las diferentes células inmunitarias de mi tumor ayudan a combatir el cáncer o lo favorecen?

Los linfocitos T CD8+ citotóxicos y las células asesinas naturales (células NK) ayudan a combatir el cáncer, y niveles más altos se asocian con mejores resultados. Los linfocitos T reguladores y los macrófagos M2 pueden favorecer el crecimiento del cáncer, y niveles altos se asocian con peores resultados. Los mastocitos y los neutrófilos pueden tener efectos tanto pro-tumorales como anti-tumorales dependiendo de la situación.

¿Está disponible actualmente la inmunoterapia para el cáncer papilar de tiroides?

Los medicamentos de inmunoterapia que bloquean puntos de control como PD-1 y CTLA-4 han mostrado resultados prometedores en otros cánceres, como el melanoma y el cáncer de pulmón. Los investigadores creen que pueden ayudar a controlar el cáncer de tiroides agresivo o refractario, pero se necesitan más estudios específicamente en pacientes con cáncer de tiroides. Consulte a su oncólogo sobre los ensayos clínicos.

¿Cuándo debería un paciente con cáncer papilar de tiroides buscar una segunda opinión sobre su plan de tratamiento?

Una segunda opinión es particularmente valiosa si su cáncer papilar de tiroides es agresivo, recurrente o refractario a los tratamientos estándar, ya que la inmunoterapia dirigida a PD-1/PD-L1 o CTLA-4 es una opción prometedora discutida en investigaciones recientes. También es útil si su tumor tiene la mutación BRAF V600E, que está vinculada con un comportamiento más agresivo y niveles más altos de puntos de control inmunitarios. Una segunda opinión puede ayudar a confirmar su diagnóstico, revisar su patología y explorar si los ensayos clínicos o los enfoques más nuevos basados en el sistema inmunitario podrían ser apropiados para su situación. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones expertas independientes.

Información de la fuente

Original Article Title: Immune microenvironment in papillary thyroid carcinoma

DOI: 10.3389/fimmu.2024.1438235

Authors: Xun Zheng¹, Ruonan Sun¹,², and Tao Wei¹* (*Corresponding author)

Author Affiliations: ¹Department of Thyroid and Parathyroid Surgery, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China; ²West China School of Medicine, Sichuan University, Chengdu, China

Journal: Frontiers in Immunology

Publication Date: September 3, 2024

DOI: 10.3389/fimmu.2024.1438235

Received: May 25, 2024 | Accepted: August 14, 2024 | Published: September 3, 2024

Editor: Lei Cai, Chongqing General Hospital, China

Reviewers: S. Peter Goedegebuure, Washington University in St. Louis, United States; Mingjian Zhao, Dalian Medical University, China

Copyright: © 2024 Zheng, Sun and Wei. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY).

Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares. Está destinado a fines educativos y no debe reemplazar el consejo médico profesional. Siempre consulte a su proveedor de atención médica sobre su condición específica y las opciones de tratamiento.