Comprendre le rôle du système immunitaire dans le cancer papillaire de la thyroïde : un guide pour les patients sur le microenvironnement tumoral et les nouvelles possibilités de traitement

Table des matières

• Points clés
• Comprendre le cancer papillaire de la thyroïde
• Le microenvironnement tumoral : un champ de bataille caché
• Cellules tueuses naturelles : les premiers intervenants de l'organisme
• Lymphocytes T : les commandants et les régulateurs
• Mastocytes : des acteurs complexes aux rôles doubles
• Macrophages associés aux tumeurs : aidants ou nuisibles ?
• Cellules dendritiques : le pont entre les systèmes immunitaires
• Neutrophiles : des participants inattendus dans le cancer
• Points de contrôle immunitaires : les freins de votre système immunitaire
• La voie PD-1/PD-L1 : une cible majeure
• CTLA-4 : un autre point de contrôle critique
• IDO1 : un obstacle métabolique
• Mutation BRAF V600E : un moteur génétique
• Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients
• Limites de cette recherche
• Recommandations pour les patients
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Dans une étude portant sur 799 patients atteints de cancer papillaire de la thyroïde (CPT), des niveaux plus élevés de cellules immunitaires étaient associés à un stade plus avancé et à une plus grande métastase des ganglions lymphatiques.
• Plus de 10 % des patients atteints de cancer papillaire de la thyroïde subissent une récidive ou des métastases après la chirurgie.
• La mutation BRAF V600E est associée à une élévation des points de contrôle immunitaires et à un comportement tumoral plus agressif.
• Le rapport neutrophiles/lymphocytes, issu d'une analyse sanguine standard, est associé à la taille de la tumeur et au risque de récidive.
• Bloquer les points de contrôle immunitaires tels que PD-1/PD-L1 et CTLA-4 constitue une approche thérapeutique prometteuse pour le cancer thyroïdien agressif.

Comprendre le cancer papillaire de la thyroïde

Le cancer de la thyroïde est une malignité courante au sein du système endocrinien — le réseau de glandes qui produisent des hormones. Il touche plus fréquemment les femmes que les hommes et apparaît le plus souvent chez les personnes âgées de 40 à 50 ans. Le mot « thyroïde » désigne la glande en forme de papillon située à la base de votre cou, qui régule le métabolisme.

Il existe plusieurs types de cancer de la thyroïde, classés selon l'apparence des cellules observées au microscope et leur origine. Ceux-ci incluent les carcinomes papillaires, médullaires et folliculaires. Le carcinome papillaire de la thyroïde (CPT) est le type le plus courant, représentant la majorité des cas de cancer primitif de la thyroïde.

Au cours des dernières décennies, le nombre de personnes diagnostiquées avec un CPT a augmenté, et la maladie est de plus en plus détectée chez les groupes d'âge plus jeunes. Les traitements standards actuels incluent :

• L'ablation chirurgicale de la glande thyroïde (résection)
• La radiothérapie
• La chimiothérapie
• L'hormonothérapie pour supprimer les hormones stimulant la thyroïde (inhibition endocrinienne)

Cependant, chacun de ces traitements présente des limites, et leur efficacité varie. Bien que le CPT soit généralement à croissance lente, peu malin et associé à un pronostic favorable, plus de 10 % des patients subissent une récidive tumorale ou des métastases (propagation à d'autres parties du corps) après la chirurgie. Certains cas sont très agressifs et peuvent évoluer vers une forme de cancer thyroïdien difficile à traiter — connue sous le nom de cancer réfractaire.

Les scientifiques ont remarqué que les cellules immunitaires s'accumulent fréquemment près ou à l'intérieur du tissu tumoral primitif du CPT. Cette observation a conduit à des preuves croissantes selon lesquelles le pronostic d'un patient peut être lié à la réponse inflammatoire environnante — en d'autres termes, le système immunitaire lui-même peut influencer le comportement de la tumeur.

Le microenvironnement tumoral : un champ de bataille caché

En 2002, le chercheur Dunn a proposé l'hypothèse de l'édition immunitaire, qui décrit la relation entre les tumeurs et le système immunitaire en trois phases :

1. Élimination (également appelée « surveillance ») : Le système immunitaire détecte et élimine les cellules tumorales avant qu'elles ne puissent être diagnostiquées comme un cancer.
2. Équilibre : Les cellules tumorales subissent des modifications qui les rendent moins reconnaissables (immunogénicité réduite), leur permettant d'échapper à la détection par la surveillance immunitaire de l'organisme.
3. Évasion : Les cellules tumorales trouvent des moyens d'échapper ou de supprimer le système immunitaire, ce qui leur permet de croître et de se propager.

Les cellules tumorales peuvent se « camoufler » en réduisant l'expression d'une molécule appelée MHC I (complexe majeur d'histocompatibilité de classe I) à leur surface. Cette découverte est importante car le MHC I constitue le « badge d'identification » que les cellules immunitaires utilisent pour reconnaître et cibler les cellules anormales. Lorsque les cellules tumorales abaissent leurs niveaux de MHC I, elles deviennent invisibles aux attaques du système immunitaire.

Une étude a analysé comment l'environnement immunitaire affecte les résultats cliniques chez les patients atteints de cancer papillaire de la thyroïde (CPT). Les chercheurs ont constaté que les cellules immunitaires présentes dans la thyroïde des patients atteints de CPT diffèrent de celles des personnes en bonne santé. Plus précisément :

• Les proportions de lymphocytes B (cellules immunitaires productrices d'anticorps)
• Lymphocytes T (principalement les lymphocytes T CD8+ « tueurs »)
• Macrophages M1 (cellules immunitaires pro-inflammatoires qui combattent les tumeurs)

...ont tous été significativement réduits. Plus la différence entre ces niveaux de cellules immunitaires dans la thyroïde d'un patient et ceux observés dans un tissu thyroïdien sain est grande, plus le risque de progression et de récidive du cancer papillaire de la thyroïde (CPT) est élevé — et plus le taux de survie globale du patient est faible.

Le microenvironnement tumoral (MET) est le terme utilisé pour décrire tout ce qui entoure une tumeur : les cellules immunitaires, les cellules structurelles (cellules stromales) et les vaisseaux sanguins. Tous ces composants interagissent entre eux et jouent des rôles cruciaux dans le début et la croissance d'une tumeur.

Dans la plupart des cancers, un ratio élevé de macrophages M2 par rapport aux macrophages M1 est fortement associé à un pronostic clinique défavorable. Dans le cancer de la thyroïde, les macrophages associés à la tumeur (MAT) sont principalement de type M2, ce qui crée en réalité un environnement favorable à la croissance tumorale, à la survie et à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse). Des recherches menées sur plusieurs types de tumeurs — y compris le cancer de la thyroïde — montrent qu'une forte densité de MAT est associée à des résultats défavorables.

Plusieurs molécules et voies de signalisation importantes ont été identifiées dans le CPT :

• La voie de signalisation IL-6/JAK2/STAT3 favorise la prolifération (multiplication) et la migration des cellules du CPT
• L'IL-34 favorise la croissance des cellules du CPT
• La transition épithéliale-stromale et la voie de signalisation de la kinase extracellulaire régulée par les mitogènes (ERK) inhibe l'apoptose (mort cellulaire programmée)
• La surexpression de l'IL-6 dans le microenvironnement tumoral du CPT encourage la croissance tumorale
• L'infiltration de plasmocytes (cellules productrices d'anticorps) dans l'environnement tumoral est positivement corrélée à un meilleur pronostic

Une grande étude menée par Xie Z et ses collègues a examiné les cellules liées à l'immunité dans le microenvironnement tumoral, en se concentrant sur le lien entre le CPT et l'inflammation chronique. Cette étude comprenait 799 patients atteints de CPT et 194 témoins sains. Les chercheurs ont constaté que par rapport au tissu thyroïdien normal, le tissu du CPT présentait une réponse immunitaire globale plus forte, avec des niveaux élevés de cellules telles que les lymphocytes T régulateurs (Tregs) et les macrophages M0 (macrophages qui ne se sont pas encore spécialisés). Il est important de noter que plus la tumeur est avancée, plus la proportion et l'abondance de ces cellules immunitaires au-dessus des niveaux normaux sont grandes. Les patients présentant des niveaux plus élevés de cellules immunitaires avaient :

• Des stades de maladie plus avancés
• Des tailles tumorales plus importantes
• Plus de métastases ganglionnaires
• Une fréquence plus élevée de mutations BRAF (un changement génétique associé à un cancer plus agressif)

Cela suggère que les changements de statut immunitaire au sein du microenvironnement tumoral sont étroitement liés à la progression tumorale, et que différents types de cellules immunitaires peuvent soit promouvoir, soit inhiber les métastases et les récidives du cancer papillaire de la thyroïde (CPT) à des degrés divers.

Cellules tueuses naturelles : Les premiers intervenants de l'organisme

Les cellules tueuses naturelles (cellules NK) sont une partie essentielle du système immunitaire inné (intégré) de l'organisme — la défense rapide qui ne nécessite pas d'exposition préalable à une menace. Les cellules NK portent diverses molécules réceptrices qui les aident à distinguer le « soi » du « non-soi », leur permettant d'éliminer sélectivement les cellules dangereuses.

Lorsque des cellules NK sont présentes à l'intérieur des tumeurs, cela est souvent lié au début ou à la progression du cancer aux stades précoces et métastatiques — et généralement, leur présence prédit un pronostic plus favorable.

Dans le CPT, les cellules NK sont présentes en plus grand nombre dans le microenvironnement tumoral par rapport au tissu thyroïdien normal, mais il est notable que leurs niveaux dans le sang périphérique (le sang circulant dans tout votre corps) ne sont pas augmentés. L'abondance des cellules NK dans la tumeur est significativement et négativement associée à la progression tumorale — ce qui signifie qu'un nombre plus élevé de cellules NK correspond à une maladie moins agressive.

Les cellules NK peuvent tuer les cellules cancéreuses directement et sont également responsables de la surveillance immunitaire (surveillance et destruction des cellules anormales). Cependant, leur efficacité est limitée lors du processus anti-tumoral car les cellules tumorales sécrètent des facteurs immunosuppresseurs qui :

• Réduisent les récepteurs d'activation des cellules NK
• Augmentent les récepteurs inhibiteurs des cellules NK
• Rendent l'activation des cellules NK difficile

De plus, les cellules tumorales peuvent réduire leur expression des molécules du CMH de classe I pour échapper à la détection par les cellules NK. Le nombre et la fonction des cellules NK dans l'environnement tumoral diminuent généralement au fur et à mesure que la tumeur progresse, et les cellules NK peuvent devenir dysfonctionnelles en raison de troubles métaboliques au sein de la tumeur. Ces limites doivent être prises en compte lors du développement d'approches basées sur les cellules NK pour le diagnostic, le stadification et le traitement du CPT.

Lymphocytes T : Les commandants et régulateurs

Les lymphocytes T (lymphocytes T) sont des acteurs centraux de l'immunité cellulaire de l'organisme — la branche du système immunitaire qui attaque directement les cellules infectées ou anormales. Ils sont classés en trois types principaux selon leurs fonctions :

• Les lymphocytes T auxiliaires (Th) — coordonnent la réponse immunitaire
• Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) — tuent directement les cellules tumorales
• Les lymphocytes T régulateurs (Treg) — suppriment ou atténuent les réponses immunitaires

Les lymphocytes T se développent à partir de cellules progénitrices lymphoïdes dans le thymus (un organe situé dans la poitrine). Tous les lymphocytes T auxiliaires expriment un marqueur de surface appelé CD4. Les lymphocytes T CD4+ naïfs (appelés cellules Th0) peuvent se développer en différents sous-types :

• Les cellules Th1 renforcent et amplifient les réponses immunitaires cellulaires en sécrétant des molécules de signalisation telles que l'interleukine-2 (IL-2) et l'interféron-gamma (IFN-g), et elles activent d'autres cellules immunitaires pour lutter contre les tumeurs.
• Les cellules Th2 inhibent les effets anti-tumoraux de l'immunité cellulaire en sécrétant de l'IL-4 et en supprimant l'activation des cellules NK.

Le rapport entre les cellules Th1 et Th2 sert d'indicateur utile de l'intensité avec laquelle le système immunitaire combat une tumeur. De plus, les niveaux de cellules Th17 sont plus élevés dans les tissus du CPAI que dans les tissus thyroïdiens sains — et cette différence est également visible dans le sang périphérique des patients. Des nombres plus élevés de cellules Th17 dans le sang ont tendance à prédire un volume tumoral plus important.

Les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) sont les cellules « tueuses ». Leur fonction principale est de reconnaître des complexes spécifiques de peptides antigéniques-MHC I sur les cellules anormales, puis de détruire ces cellules. La présence de CTL est un marqueur essentiel pour évaluer le pronostic tumoral. Chez les patients atteints de CPAI :

• Une expression plus élevée de CTL CD8+ est associée à des stades tumoraux plus bas et à des taux de survie plus élevés
• La réduction des lymphocytes T CD8+ affaiblit la capacité du système immunitaire à éliminer les cellules tumorales, rendant les tumeurs plus agressives

Dans une étude menée par Modi J et ses collègues, les patients atteints de CPAI présentant une infiltration de lymphocytes T CD8+ ont connu une progression tumorale plus lente, une croissance tumorale réduite et moins de récidives.

Les lymphocytes T régulateurs (Treg), communément identifiés comme des lymphocytes T CD4+CD25+Foxp3+, sont les « freins » du système immunitaire. Ils affaiblissent les réponses immunitaires par contact cellulaire direct et sécrétion de cytokines. Des niveaux élevés de Treg dans le tissu cancéreux indiquent généralement un mauvais pronostic. Les Treg se trouvent en grand nombre sur les sites tumoraux et dans le sang des patients atteints de cancer, et leur effet suppressif sur la fonction immunitaire est plus marqué chez les patients atteints de cancer que chez les individus sains.

Chez les patients atteints de CPAI, les niveaux de Treg dans le sang périphérique sont significativement augmentés par rapport aux personnes ayant un tissu thyroïdien normal ou des adénomes thyroïdiens (tumeurs bénignes). Les Treg affaiblissent la réponse immunitaire du corps contre les tumeurs par plusieurs mécanismes :

• En affectant la sécrétion de cytokines
• En augmentant l'immunosuppression médiée par cAMP (une molécule de signalisation cellulaire) via l'adénosine et les prostaglandines
• En régulant la transduction du signal par liaison récepteur-ligand
• En médiant l'immunosuppression par la voie des exosomes (minuscules paquets de molécules libérés par les cellules)

Une étude menée par French JD et ses collègues a utilisé une analyse immunohistochimique (une technique qui utilise des anticorps pour détecter des protéines spécifiques dans des échantillons de tissu) pour compter les lymphocytes dans le microenvironnement tumoral des tissus CPAI. Les résultats clés comprenaient :

• Les lymphocytes T dans le tissu CPAI étaient principalement des lymphocytes T CD4+
• La quantité de lymphocytes T régulateurs Foxp3+ était liée à la métastase ganglionnaire (coefficient de corrélation r = 0,858 ; P = 0,002 — une relation forte et statistiquement significative)
• Le rapport CD8/Treg était fortement négativement associé à la taille de la tumeur — ce qui signifie que lorsqu'il y avait plus de lymphocytes T tueurs par rapport aux lymphocytes T régulateurs, les tumeurs étaient plus petites

À l'avenir, la fréquence des cellules Treg dans le microenvironnement tumoral est susceptible de devenir un facteur important pour prédire, diagnostiquer et évaluer le pronostic du CPAI. De plus, l'effet suppressif des Treg doit être pris en compte lors de la conception d'une immunothérapie pour le CPAI. Une meilleure compréhension des interactions complexes entre différents types de cellules immunitaires dans l'environnement tumoral est essentielle pour développer des stratégies diagnostiques et thérapeutiques plus efficaces pour le CPAI et d'autres cancers.

Les mastocytes : acteurs complexes aux rôles doubles

Les mastocytes sont des cellules immunitaires présentes dans les tissus de tout le corps. Leur rôle dans le microenvironnement tumoral est complexe — ils peuvent avoir à la fois des effets pro-tumoraux (aidant le cancer à croître) et anti-tumoraux (luttant contre le cancer).

Leurs effets favorisant la tumeur impliquent :

• La sécrétion de facteurs de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) pour promouvoir la formation de nouveaux vaisseaux sanguins qui nourrissent la tumeur
• Libération de métalloprotéinases matricielles (MMP) qui favorisent la dissémination du cancer en dégradant les tissus environnants
• Libération de molécules régulatrices qui promeuvent la tolérance immunitaire (amenant le système immunitaire à accepter la tumeur)

Leurs effets anticancéreux incluent l'inhibition directe de la croissance tumorale, la stimulation immunitaire et la réduction de la motilité cellulaire (la capacité des cellules à se déplacer et à se disséminer).

Bien que les mastocytes agissent généralement comme promoteurs du cancer dans la plupart des tumeurs, leur rôle exact dépend du stade de la tumeur et de leur localisation au sein du tissu tumoral. Peu d'études ont examiné le lien entre les mastocytes et le CPA (cancer papillaire de la thyroïde) spécifiquement. Une étude a montré que l'accumulation de mastocytes était présente dans 95 % des échantillons de CPA, et que la densité de ces cellules était positivement corrélée à l'agressivité du cancer. D'autres recherches ont démontré que les sous-produits des mastocytes — tels que l'histamine et les chimiokines (molécules de signalisation qui attirent les cellules immunitaires) — accéléraient la progression du CPA et les métastases à distance dans des études in vitro. Il est important de noter que lorsque des inhibiteurs des mastocytes ont été appliqués, cet effet s'est inversé, suggérant une nouvelle stratégie thérapeutique potentielle pour le traitement du CPA.

Macrophages associés aux tumeurs : Auxiliaires ou préjudiciables ?

Les macrophages associés aux tumeurs (MAT) sont les cellules immunitaires les plus abondantes dans le microenvironnement tumoral. Les macrophages sont des « gros mangeurs » qui engulfent et détruisent les cellules anormales. Ils peuvent se différencier en deux sous-types aux effets opposés :

• Les macrophages M1 — combattent les tumeurs en produisant des cytokines telles que l'IL-1 qui suppriment la croissance tumorale et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins
• Les macrophages M2 — favorisent le développement tumoral en générant l'IL-13, l'IL-10 et d'autres facteurs qui renforcent les capacités invasives des cellules tumorales

Au sein de l'environnement tumoral, les cellules cancéreuses libèrent des facteurs de signalisation (transportés dans des exosomes — de minuscules vésicules membranaires) qui poussent les macrophages monocytes (cellules immatures) à devenir le sous-type M2. Cela crée un déséquilibre entre les populations M1 et M2, favorisant finalement la progression du cancer.

Dans le CPA, des niveaux élevés de MAT sont étroitement liés au comportement de la tumeur. Des études ont montré :

• Le taux d'infiltration macrophagique dans le CPA est significativement plus élevé que dans les tumeurs bénignes (non cancéreuses)
• L'étendue de l'infiltration est positivement corrélée aux métastases ganglionnaires lymphatiques

Le mécanisme exact derrière cela n'est pas encore entièrement compris, mais il pourrait impliquer les MAT aidant les cellules du CPA à se disséminer via une molécule de signalisation appelée CXCL8 et son interaction avec les récepteurs CXCR1/2 sur les cellules tumorales. Comprendre les différences fonctionnelles entre les sous-types de MAT M1 et M2 dans la glande thyroïde pourrait ouvrir la voie à de nouvelles approches thérapeutiques pour les tumeurs thyroïdiennes.

Cellules dendritiques : Le pont entre les systèmes immunitaires

Les cellules dendritiques (CD) sont les cellules présentatrices d'antigènes (CPA) les plus spécialisées du système immunitaire. Leur rôle est de capturer des fragments de matériel étranger ou anormal (antigènes), de les traiter et de les présenter aux lymphocytes T — essentiellement en affichant le « mandat d'arrêt » qui déclenche la réponse immunitaire adaptative. Elles servent de pont reliant l'immunité innée (rapide, non spécifique) et l'immunité adaptative (lente, ciblée).

Normalement, les cellules dendritiques sont rarement présentes dans le tissu thyroïdien. Cependant, leur nombre augmente dans le tissu du carcinome papillaire thyroïdien humain. Les cellules dendritiques immatures ont de fortes capacités de traitement des antigènes mais sont moins efficaces pour promouvoir les réponses immunitaires — et elles peuvent même affaiblir les réponses immunitaires en sécrétant des cytokines inhibitrices telles que l'IL-10 et le TGF-b.

Les cellules dendritiques et les lymphocytes T régulateurs interagissent dans l'environnement tumoral. Dans les tissus du CPA, les Treg peuvent :

• Inhiber la fonction des cellules dendritiques
• Supprimer l'expression des molécules co-stimulatrices (le « deuxième signal » nécessaire à l'activation des lymphocytes T)
• Bloquer l'activation des lymphocytes T CD8+

Les cellules dendritiques peuvent restaurer leur fonction lorsque les voies PD-1 sont bloquées, et lorsque la sécrétion d'IL-10 et la production d'acide lactique sont interrompues. Par conséquent, perturber l'interaction entre les Tregs et les cellules dendritiques dans le cancer papillaire de la thyroïde pourrait offrir de nouvelles possibilités pour l'immunothérapie.

Neutrophiles : des participants inattendus dans le cancer

Les neutrophiles sont des globules blancs connus classiquement pour leur rôle dans la phase aiguë de l'inflammation — ils sont généralement les premières cellules à arriver sur le site d'une infection. Mais récemment, ils sont devenus un nouveau sujet d'intérêt dans la recherche sur le cancer.

Des preuves accumulées suggèrent que les neutrophiles peuvent exercer des effets à la fois anti-tumoraux et pro-tumoraux au sein du microenvironnement tumoral. Dans le cancer papillaire de la thyroïde, ils jouent un double rôle :

• Effets pro-tumoraux : Les neutrophiles favorisent l'instabilité génétique, la prolifération (division cellulaire rapide), l'invasion et le remodelage vasculaire (changements des vaisseaux sanguins) dans les cellules cancéreuses en libérant une enzyme appelée élastase des neutrophiles.
• Effets anti-tumoraux : Les neutrophiles peuvent également « éliminer » les cellules tumorales par un processus appelé cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), où les anticorps recouvrent les cellules tumorales et les neutrophiles les détruisent.

Une étude menée par Maria et ses collègues a montré que le tissu du cancer papillaire de la thyroïde prolonge la survie des neutrophiles humains et améliore leur activité et la génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) — ce qui suggère que les neutrophiles peuvent développer un phénotype anti-tumoral cytotoxique (tueur de cellules) sous l'influence du microenvironnement tumoral thyroïdien.

Il est à noter que, lors de la progression tumorale, la population de neutrophiles augmente et leur comportement change. Plusieurs sous-groupes de neutrophiles circulants avec différents niveaux de maturité et propriétés immunitaires peuvent être identifiés dans le cancer avancé, chacun jouant un rôle unique dans l'immunité antitumorale.

Dans les tissus du cancer papillaire de la thyroïde, les cellules tumorales attirent les neutrophiles en libérant CXCL8/IL-8 et réduisent la mort cellulaire des neutrophiles (apoptose) par sécrétion de facteur stimulant les colonies de granulocytes (GM-CSF).

Une mesure simple par prise de sang — le rapport neutrophiles/lymphocytes (NLR) — a été liée au développement et à la progression tumorale. Un NLR plus élevé est associé à un volume tumoral plus important et à un risque plus élevé de récidive chez les patients atteints d'un cancer thyroïdien. C'est un marqueur facilement accessible qui pourrait aider les médecins à évaluer le risque.

Les points de contrôle immunitaires : les freins de votre système immunitaire

L'activation lymphocytaire (le processus d'activation des cellules immunitaires) dépend de la reconnaissance spécifique des antigènes par les récepteurs antigéniques à la surface de la cellule. L'intensité, la durée et la nature du signal d'activation sont régulées par des molécules de surface cellulaire. Les points de contrôle immunitaires agissent comme des composants régulateurs qui contrôlent quand et avec quelle intensité les réponses immunitaires se produisent. Leur fonction normale est de maintenir la tolérance au soi (empêcher le système immunitaire d'attaquer votre propre corps) et de prévenir l'hyperactivité immunitaire.

Cependant, dans le microenvironnement tumoral, ces régulateurs peuvent être détournés pour inhiber les réponses immunitaires — rendant le corps incapable de monter une attaque efficace contre le cancer et facilitant l'évasion immunitaire. Les points de contrôle immunitaires courants dans le cancer papillaire de la thyroïde incluent :

• PD-1 (protéine de mort cellulaire programmée 1)
• PD-L1 (ligand de la mort cellulaire programmée 1)
• CTLA-4 (antigène des lymphocytes T cytotoxiques 4)
• IDO (indoleamine 2,3-dioxygénase)

Une étude récente a révélé quelque chose d'inattendu : plusieurs points de contrôle immunitaires clés, y compris LAG3, PD-1 et IDO1, sont en fait inhibés dans le cancer papillaire de la thyroïde précoce par rapport au tissu thyroïdien normal. Cela pourrait être le moyen pour le corps d'empêcher les cellules immunitaires d'endommager le tissu thyroïdien sain. Cependant, lors de la phase pathologique (maladie) — en particulier lorsque les ganglions lymphatiques sont impliqués (stade N avancé) — la plupart de ces points de contrôle immunitaires deviennent surexprimés (augmentés). De même, la mutation BRAF V600E a été associée à des niveaux élevés de la plupart des points de contrôle, rendant la tumeur encore plus efficace pour échapper à l'attaque immunitaire.

La voie PD-1/PD-L1 : une cible majeure

La voie PD-1/PD-L1 s'est imposée comme un régulateur suppressif crucial dans le cancer. Lorsque PD-L1 est surexprimé (produit en excès) sur les cellules tumorales, elle affaiblit la surveillance immunitaire de la tumeur. Parce que PD-L1 est distribué différemment à travers diverses cellules et tissus, PD-1 joue son rôle à des étapes distinctes de l'activation des lymphocytes T, agissant essentiellement comme un « rhéostat » (un variateur) pour les réponses immunitaires.

Voici comment cela fonctionne en termes simples :

1. Les lymphocytes T reconnaissent les cellules tumorales qui présentent des antigènes (protéines anormales).
2. Lorsque les lymphocytes T rencontrent des cellules tumorales positives pour le PD-L1, ces dernières peuvent provoquer une mort cellulaire programmée des lymphocytes T.
3. Les cellules tumorales produisent également des cytokines telles que l'IL-10 qui les aident à échapper à la destruction par les lymphocytes T cytotoxiques (CTL).
4. La liaison du PD-1 à ses ligands recrute une molécule appelée SHP-2 (une tyrosine phosphatase), qui désactive des molécules de signalisation clés à la surface des lymphocytes — par exemple en désactivant Zap70 dans les lymphocytes T (inhibant la signalisation du récepteur des lymphocytes T) ou en désactivant Syk dans les lymphocytes B (inhibant la signalisation du récepteur des lymphocytes B).

Le PD-1 favorise également la conversion des lymphocytes T naïfs en lymphocytes T régulateurs induits (iTregs) par trois mécanismes :

1. Une augmentation de l'expression de Foxp3 en inhibant l'activation d'Akt (Foxp3 est le régulateur maître des lymphocytes T régulateurs)
2. L'amplification de la signalisation médiée par Smad3 en inhibant la cycline-dépendante kinase 2 (Cdk2), ce qui favorise la transcription de Foxp3
3. La reprogrammation métabolique : Le PD-1 inhibe le métabolisme du glucose et favorise l'oxydation des acides gras, activant des programmes métaboliques qui soutiennent la génération de cellules Treg tout en empêchant les cellules Th0 de devenir des cellules Th1 ou Th17

Compte tenu de ces effets puissants, cibler le PD-1 et ses voies de signalisation en aval constitue un moyen efficace d'améliorer l'immunité dans les cancers. La voie du PD-1 est l'un des facteurs principaux de l'échappement immunitaire. Les agents bloquant le PD-1 (appelés inhibiteurs de points de contrôle) ont montré une promesse considérable en immunothérapie anticancéreuse et sont déjà largement utilisés en pratique clinique pour diagnostiquer et traiter diverses maladies. Ces médicaments présentent une grande valeur clinique pour les cancers avancés, et les chercheurs estiment qu'ils pourraient également aider à contrôler d'autres maladies immunitaires via la signalisation du PD-1.

CTLA-4 : Un autre point de contrôle critique

CTLA-4 (antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques) est une protéine transmembranaire impliquée dans la régulation immunitaire. Il apparaît généralement sur les lymphocytes T activés et agit en affaiblissant l'activation des lymphocytes T — principalement en bloquant le signal costimulateur CD28.

Voici comment cela fonctionne : Pour s'activer pleinement, un lymphocyte T a besoin de deux signaux — l'un provenant de la reconnaissance de l'antigène (signal 1) et un signal « costimulateur » issu de la liaison du CD28 aux protéines CD80/CD86 des cellules présentatrices d'antigènes (signal 2). Le CTLA-4 entre en compétition avec le CD28 pour la liaison aux CD80 et CD86. En bloquant ces signaux costimulateurs, le CTLA-4 empêche les signaux en aval qui activeraient normalement et feraient proliférer les lymphocytes T. Lorsque le CTLA-4 est activé, l'activation des lymphocytes T et la sécrétion d'IL-2 sont diminuées, exerçant un effet de régulation négative sur l'immunité tumorale.

Différence clé entre le PD-1 et le CTLA-4 :

• Le PD-1 interfère indirectement avec les réponses TCR ou BCR aux antigènes via la signalisation intracellulaire
• Le CTLA-4 bloque entièrement la costimulation CD28 par inhibition compétitive — il agit de manière plus globale et rapide

Des études récentes ont également montré que les lymphocytes T CD8+ PD-1+Tim-3+ (une population spécifique de lymphocytes tueurs épuisés) présentent divers degrés d'atteinte fonctionnelle chez les patients atteints de cancer papillaire de la thyroïde métastatique régional. Cet épuisement des lymphocytes T est un facteur important expliquant pourquoi le système immunitaire ne parvient pas à contrôler une maladie plus avancée.

IDO1 : Un obstacle métabolique

L'indoleamine 2,3-dioxygénase 1 (IDO1) est une enzyme (oxydoréductase) qui catalyse la dégradation du tryptophane — un acide aminé essentiel au fonctionnement des lymphocytes T. En épuisant le tryptophane, l'IDO1 crée un environnement métabolique hostile pour les cellules immunitaires.

Dans le microcarcinome papillaire de la thyroïde (PTMC) — une tumeur de cancer papillaire de la thyroïde très petite — 31 % des cellules étaient positives pour l'IDO, et cela était associé à la métastase tumorale. Dans le cancer, l'IDO1 exerce une fonction immunosuppressive, et son expression est significativement corrélée à FoxP3 (le marqueur de régulation cellulaire). Cette relation favorise l'évasion immunitaire tumorale en induisant le phénotype FoxP3, qui supprime le microenvironnement immunitaire.

Mutation BRAF V600E : un moteur génétique

Le gène BRAF est un activateur de la voie de la kinase sérine-thréonine régulée par RAS — une chaîne de signaux moléculaires impliqués dans la croissance et la division cellulaires. La mutation V600E (un changement spécifique où un acide aminé valine est remplacé par un acide glutamique en position 600) est la mutation la plus fréquente dans le cancer papillaire de la thyroïde.

Dans le cancer papillaire de la thyroïde, la mutation BRAF V600E est associée à :

• Une élévation de la plupart des points de contrôle immunitaires (rendant les tumeurs plus aptes à échapper à l'attaque immunitaire)
• Une fréquence plus élevée chez les patients présentant une infiltration immunitaire plus marquée (comme observé dans l'étude Xie Z)
• Un comportement tumoral plus agressif

Ce lien entre une mutation génétique spécifique et l'environnement immunitaire suggère que le test génétique du statut BRAF pourrait aider à prédire non seulement l'agressivité potentielle d'une tumeur, mais aussi sa réponse possible à l'immunothérapie.

Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients

Cette revue met en évidence plusieurs points importants pour les patients atteints de cancer papillaire de la thyroïde :

1. Votre système immunitaire est activement impliqué dans le comportement de votre cancer. Les cellules immunitaires entourant votre tumeur — et non seulement la tumeur elle-même — influencent la croissance du cancer, qu'elle soit lente ou agressive. Cela signifie que votre système immunitaire n'est pas un simple spectateur passif ; il est un participant actif.

2. L'immunothérapie est une voie prometteuse. Étant donné que des points de contrôle immunitaires tels que PD-1/PD-L1 et CTLA-4 jouent un rôle majeur dans l'échappement immunitaire du cancer papillaire de la thyroïde, les médicaments qui bloquent ces points de contrôle (inhibiteurs de points de contrôle) pourraient être particulièrement prometteurs pour les patients atteints d'un cancer papillaire de la thyroïde agressif ou réfractaire. Il s'agit des mêmes types de médicaments qui ont fait leurs preuves dans d'autres cancers, comme le mélanome et le cancer du poumon.

3. Des tests sanguins simples peuvent aider à évaluer le risque. Le rapport neutrophiles/lymphocytes (NLR), calculé à partir d'une numération formule sanguine standard, est associé à la taille de la tumeur et au risque de récidive dans le cancer de la thyroïde. Ce test peu coûteux peut aider les médecins à évaluer l'agressivité potentielle du cancer d'un patient.

4. Le profil génétique compte. Le statut de la mutation BRAF V600E n'est pas seulement un détail génétique ; il est lié à l'environnement immunitaire et à la manière dont la tumeur échappe au système immunitaire. Cela peut influencer les décisions thérapeutiques.

5. Les approches combinées pourraient être l'avenir. Étant donné que différents points de contrôle immunitaires agissent par des mécanismes distincts (PD-1 dans la signalisation intracellulaire, CTLA-4 par compétition à la surface cellulaire), l'utilisation simultanée de plusieurs inhibiteurs de points de contrôle — ou la combinaison de l'immunothérapie avec des traitements existants — pourrait être plus efficace que toute approche unique.

Limites de cette recherche

Il est important de comprendre les limites de cette revue :

• Il s'agit d'un article de revue, ce qui signifie qu'il résume et interprète des recherches précédemment publiées plutôt que de présenter de nouvelles données expérimentales issues d'une seule étude.
• De nombreuses études discutées ont utilisé des méthodologies différentes — certaines ont analysé des échantillons tissulaires, d'autres des échantillons sanguins, et d'autres encore des expériences de laboratoire (in vitro). Cela rend les comparaisons directes entre les études difficiles.
• Plusieurs résultats sont corrélatifs — par exemple, des niveaux plus élevés de Treg sont associés à la métastase ganglionnaire — mais la corrélation ne prouve pas la causalité.
• Le rôle des cellules immunitaires dans le cancer papillaire de la thyroïde est complexe et dépend du contexte ; des cellules comme les mastocytes et les neutrophiles peuvent avoir à la fois des effets pro-tumoraux et anti-tumoraux selon le stade et l'emplacement, ce qui rend difficile l'élaboration de conclusions universelles.
• La plupart des données d’immunothérapie citées proviennent de d’autres types de cancer, et leur application directe au CPA nécessite des études complémentaires, spécifiquement auprès de patients atteints de cancer de la thyroïde.
• Le texte de l’article disponible pour cette revue est incomplet — les sections sur les effets régulateurs de la mutation BRAF V600E se poursuivent au-delà de ce qui est présenté ici, et la section de discussion complète peut contenir des résultats supplémentaires.

Recommandations pour les patients

Sur la base de cette recherche, voici quelques éléments pratiques à retenir pour les patients atteints de cancer papillaire de la thyroïde :

1. Demandez le profil génétique de votre tumeur. Parlez à votre médecin d’un test de détection des mutations BRAF. Comprendre si votre tumeur porte la mutation BRAF V600E peut fournir des informations utiles sur le comportement de votre cancer et les options de traitement potentielles.
2. Demandez les informations immunitaires figurant dans votre compte rendu anatomopathologique. Si votre compte rendu mentionne une atteinte des ganglions lymphatiques, un nombre élevé de lymphocytes T régulateurs (Treg) ou d’autres marqueurs immunitaires, ceux-ci peuvent être pertinents pour votre pronostic et votre plan de suivi.
3. Restez informé des essais cliniques sur l’immunothérapie. Si votre CPA est agressif, récidivant ou résistant aux traitements standards, demandez à votre oncologue s’il existe des essais cliniques impliquant des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA-4) pour le cancer de la thyroïde.
4. Sachez qu’une certaine activité immunitaire est normale. La présence de cellules immunitaires près de votre tumeur n’est pas automatiquement néfaste — certaines cellules immunitaires combattent le cancer (lymphocytes T CD8+, cellules tueuses naturelles), tandis que d’autres peuvent favoriser la croissance tumorale (macrophages M2, lymphocytes Treg). C’est l’équilibre entre ces populations qui importe.
5. Respectez les rendez-vous de suivi régulier. Même avec un pronostic généralement favorable, plus de 10 % des patients atteints de CPA présentent une récidive ou des métastases après la chirurgie. Un suivi régulier est essentiel pour détecter toute récidive précocement.
6. Discutez de toutes les options de traitement. Les traitements traditionnels (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, suppression hormonale) ont des limites, mais de nouvelles approches ciblant le système immunitaire évoluent rapidement et pourraient offrir des options supplémentaires dans un avenir proche.

Questions fréquemment posées

Qu’est-ce que le microenvironnement tumoral et pourquoi est-il important dans le cancer papillaire de la thyroïde ?

Le microenvironnement tumoral comprend les cellules immunitaires, les cellules structurelles et les vaisseaux sanguins entourant une tumeur. Dans le cancer papillaire de la thyroïde, ces cellules immunitaires peuvent soit aider à combattre la tumeur, soit favoriser sa croissance. L’équilibre entre ces populations influence si le cancer reste localisé ou devient agressif, et peut affecter votre pronostic.

Comment les cellules immunitaires influencent-elles le risque de récidive du cancer papillaire de la thyroïde ?

Dans une étude portant sur 799 patients atteints de CPA et 194 témoins en bonne santé, des niveaux plus élevés de certaines cellules immunitaires, telles que les lymphocytes T régulateurs et les macrophages M0, étaient associés à des stades avancés de la maladie, à des tumeurs plus volumineuses, à une atteinte ganglionnaire lymphatique plus importante et à des mutations BRAF. Plus de 10 % des patients présentent une récidive ou des métastases après la chirurgie.

Qu’est-ce que les points de contrôle immunitaires et pourquoi sont-ils importants dans le cancer de la thyroïde ?

Les points de contrôle immunitaires sont des molécules qui agissent comme des freins sur votre système immunitaire. Dans le cancer papillaire de la thyroïde, les cellules tumorales peuvent détourner des points de contrôle tels que PD-1, PD-L1 et CTLA-4 pour éviter d’être attaquées. Bloquer ces points de contrôle à l’aide de médicaments appelés inhibiteurs de points de contrôle constitue une approche thérapeutique prometteuse pour les cancers de la thyroïde agressifs ou résistants.

Que signifie la mutation BRAF V600E pour mon cancer de la thyroïde ?

La mutation BRAF V600E est la mutation la plus fréquente dans le cancer papillaire de la thyroïde. Elle est associée à des niveaux plus élevés de la plupart des points de contrôle immunitaires, ce qui permet aux tumeurs d’éviter plus efficacement l’attaque immunitaire, et à un comportement tumoral plus agressif. Demandez à votre médecin un test de détection des mutations BRAF afin de mieux comprendre le comportement de votre cancer.

Un simple test sanguin peut-il aider à évaluer mon risque de récidive du cancer de la thyroïde ?

Oui. Le rapport neutrophiles/lymphocytes (NLR), calculé à partir d'une numération formule sanguine standard, est lié au développement et à la progression tumorale. Selon les recherches examinées, un NLR plus élevé est associé à un volume tumoral plus important et à un risque plus élevé de récidive chez les patients atteints de cancer de la thyroïde.

Comment les différents types de cellules immunitaires présentes dans ma tumeur combattent-elles ou favorisent-elles le cancer ?

Les lymphocytes T tueurs CD8+ et les cellules tueuses naturelles (cellules NK) aident à combattre le cancer, et des niveaux plus élevés sont associés à de meilleurs résultats. Les lymphocytes T régulateurs et les macrophages de type M2 peuvent favoriser la croissance du cancer, et des niveaux élevés sont associés à de moins bons résultats. Les mastocytes et les neutrophiles peuvent avoir à la fois des effets pro-tumoraux et anti-tumoraux selon la situation.

L'immunothérapie est-elle actuellement disponible pour le cancer papillaire de la thyroïde ?

Les médicaments d'immunothérapie qui bloquent des points de contrôle immunitaire tels que PD-1 et CTLA-4 ont montré des résultats prometteurs dans d'autres cancers, comme le mélanome et le cancer du poumon. Les chercheurs estiment qu'ils pourraient aider à contrôler les cancers thyroïdiens agressifs ou réfractaires, mais davantage d'études spécifiquement menées chez des patients atteints de cancer de la thyroïde sont nécessaires. Demandez à votre oncologue s'il existe des essais cliniques appropriés.

Quand un patient atteint de cancer papillaire de la thyroïde devrait-il chercher un deuxième avis concernant son plan de traitement ?

Un deuxième avis est particulièrement précieux si votre cancer papillaire de la thyroïde est agressif, récurrent ou réfractaire aux traitements standards, car l'immunothérapie ciblant PD-1/PD-L1 ou CTLA-4 est une option prometteuse discutée dans les recherches récentes. Il est également utile si votre tumeur présente la mutation BRAF V600E, qui est associée à un comportement plus agressif et à des niveaux plus élevés de points de contrôle immunitaires. Un deuxième avis peut aider à confirmer votre diagnostic, à examiner votre anatomopathologie et à explorer si des essais cliniques ou des approches immunothérapeutiques plus récentes pourraient être appropriés pour votre situation. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original Article Title: Immune microenvironment in papillary thyroid carcinoma

DOI: 10.3389/fimmu.2024.1438235

Authors: Xun Zheng¹, Ruonan Sun¹,², and Tao Wei¹* (*Corresponding author)

Author Affiliations: ¹Department of Thyroid and Parathyroid Surgery, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China; ²West China School of Medicine, Sichuan University, Chengdu, China

Journal: Frontiers in Immunology

Publication Date: September 3, 2024

DOI: 10.3389/fimmu.2024.1438235

Received: May 25, 2024 | Accepted: August 14, 2024 | Published: September 3, 2024

Editor: Lei Cai, Chongqing General Hospital, China

Reviewers: S. Peter Goedegebuure, Washington University in St. Louis, United States; Mingjian Zhao, Dalian Medical University, China

Copyright: © 2024 Zheng, Sun and Wei. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY).

Cet article adapté aux patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs. Il est destiné à des fins éducatives et ne doit pas remplacer les conseils médicaux professionnels. Consultez toujours votre fournisseur de soins de santé concernant votre état spécifique et vos options de traitement.