Compreendendo o Papel do Sistema Imunológico no Câncer Papilífero da Tireoide: Um Guia do Paciente sobre o Microambiente Tumoral e Novas Possibilidades de Tratamento

Sumário

• Pontos-Chave
• Compreendendo o Câncer Papilífero da Tireoide
• O Microambiente Tumoral: Um Campo de Batalha Oculto
• Células Natural Killer: As Primeiras Respondedoras do Corpo
• Linfócitos T: Os Comandantes e Reguladores
• Mastócitos: Participantes Complexos com Papéis Duplos
• Macrófagos Associados ao Tumor: Ajudantes ou Prejudiciais?
• Células Dendríticas: A Ponte Entre os Sistemas Imunológicos
• Neutrófilos: Participantes Inesperados no Câncer
• Checkpoints Imunológicos: Os Freios do Seu Sistema Imunológico
• A Via PD-1/PD-L1: Um Alvo Principal
• CTLA-4: Outro Checkpoint Crítico
• IDO1: Um Obstáculo Metabólico
• Mutação BRAF V600E: Um Condutor Genético
• Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes
• Limitações Desta Pesquisa
• Recomendações para Pacientes
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• Em um estudo com 799 pacientes com CPT, níveis mais elevados de células imunes foram associados a estágio mais avançado e mais metástase em linfonodo.
• Mais de 10% dos pacientes com carcinoma papilífero da tireoide apresentam recorrência ou metástase após a cirurgia.
• A mutação BRAF V600E está associada a pontos de verificação imunológicos elevados e a um comportamento tumoral mais agressivo.
• A relação neutrófilo-linfócito, obtida em um exame de sangue padrão, está associada ao tamanho do tumor e ao risco de recorrência.
• O bloqueio de pontos de verificação imunológicos como PD-1/PD-L1 e CTLA-4 é uma abordagem terapêutica promissora para o câncer de tireoide agressivo.

Compreendendo o Carcinoma Papilífero da Tireoide

O câncer de tireoide é uma neoplasia maligna comum no sistema endócrino — a rede de glândulas que produzem hormônios. Afeta mais mulheres do que homens e aparece com mais frequência em pessoas entre 40 e 50 anos. A palavra "tireoide" se refere à glândula em forma de borboleta localizada na base do pescoço que controla o metabolismo.

Existem vários tipos de câncer de tireoide, classificados pela aparência das células ao microscópio e pelo local de origem. Estes incluem os carcinomas papilífero, medular e folicular. O carcinoma papilífero da tireoide (CPT) é o tipo mais comum, correspondendo à maioria dos casos primários de câncer de tireoide.

Nas últimas décadas, o número de pessoas diagnosticadas com CPT vem aumentando, e a doença tem sido cada vez mais identificada em faixas etárias mais jovens. Os tratamentos padrão atualmente incluem:

• Remoção cirúrgica da glândula tireoide (ressecção)
• Radioterapia
• Quimioterapia
• Terapia hormonal para suprimir os hormônios estimuladores da tireoide (inibição endócrina)

No entanto, cada um desses tratamentos tem limitações, e sua eficácia varia. Apesar de o CPT geralmente ter crescimento lento, baixa malignidade e estar associado a um prognóstico favorável, mais de 10% dos pacientes apresentam recorrência do tumor ou metástase (disseminação para outras partes do corpo) após a cirurgia. Alguns casos são altamente agressivos e podem progredir para uma forma de câncer de tireoide de difícil tratamento — conhecida como câncer refratário.

Os cientistas observaram que as células imunes frequentemente se acumulam próximas ou dentro do tecido primário do CPT. Essa observação levou a evidências crescentes de que o prognóstico do paciente pode estar ligado à resposta inflamatória circundante — em outras palavras, o próprio sistema imunológico pode influenciar o comportamento do tumor.

O Microambiente Tumoral: Um Campo de Batalha Oculto

Em 2002, o pesquisador Dunn propôs a hipótese da edição imunológica, que descreve a relação entre os tumores e o sistema imunológico em três fases:

1. Eliminação (também chamada de "vigilância"): O sistema imunológico detecta e elimina células tumorais antes que possam ser diagnosticadas como câncer.
2. Equilíbrio: As células tumorais mudam de maneiras que as tornam menos reconhecíveis (menor imunogenicidade), permitindo que evitem a detecção pela vigilância imunológica do corpo.
3. Escape: As células tumorais encontram maneiras de evadir ou suprimir o sistema imunológico, permitindo que cresçam e se espalhem.

As células tumorais podem se "camuflar" reduzindo a expressão de uma molécula chamada MHC I (complexo principal de histocompatibilidade de classe I) em sua superfície. Este é um achado importante porque o MHC I é a "etiqueta de identificação" que as células imunológicas usam para reconhecer e atacar células anormais. Quando as células tumorais reduzem seus níveis de MHC I, elas se tornam invisíveis ao ataque imunológico.

Um estudo analisou como o ambiente imunológico afeta os desfechos clínicos em pacientes com CPT. Os pesquisadores descobriram que as células imunológicas nas tireoides de pacientes com CPT diferem daquelas em pessoas saudáveis. Especificamente:

• As proporções de linfócitos B (células imunológicas produtoras de anticorpos)
• linfócitos T (principalmente linfócitos T CD8+ "citotóxicos")
• macrófagos M1 (células imunológicas pró-inflamatórias que combatem tumores)

...estavam todas significativamente reduzidas. Quanto maior a diferença entre os níveis dessas células imunológicas na tireoide de um paciente e aqueles encontrados no tecido tireoidiano saudável, maior a probabilidade de progressão e recorrência do CPT — e menor a taxa de sobrevida global do paciente.

O microambiente tumoral (TME) é o termo usado para descrever tudo que circunda um tumor: células imunológicas, células estruturais (células estromais) e vasos sanguíneos. Todos esses componentes interagem entre si e desempenham papéis cruciais em como um tumor se inicia e cresce.

Na maioria dos cânceres, uma alta proporção de macrófagos M2 para M1 está fortemente associada a um prognóstico clínico ruim. No câncer de tireoide, os macrófagos associados a tumor (TAMs) são principalmente do tipo M2, que na verdade criam um ambiente favorável para o crescimento tumoral, sobrevivência e formação de novos vasos sanguíneos (angiogênese). Pesquisas em múltiplos tipos de tumor — incluindo câncer de tireoide — mostram que uma alta densidade de TAMs está associada a desfechos ruins.

Várias moléculas de sinalização e vias importantes foram identificadas no CPT:

• A via IL-6/JAK2/STAT3 promove a proliferação (multiplicação) e migração de células de CPT
• IL-34 promove o crescimento de células de CPT
• A transição epitélio-estroma e a via de sinalização da quinase reguladora extracelular inibem a apoptose (morte celular programada)
• A superexpressão de IL-6 no microambiente tumoral do CPT estimula o crescimento tumoral
• A infiltração de plasmócitos (células produtoras de anticorpos) no ambiente tumoral está positivamente correlacionada com um melhor prognóstico

Um grande estudo de Xie Z e colaboradores investigou células relacionadas ao sistema imunológico no microambiente tumoral, com foco na ligação entre CPT e inflamação crônica. Este estudo incluiu 799 pacientes com CPT e 194 controles saudáveis. Os pesquisadores descobriram que, em comparação com o tecido tireoidiano normal, o tecido de CPT apresentava uma resposta imunológica geral mais forte, com níveis elevados de células como linfócitos T reguladores (Tregs) e macrófagos M0 (macrófagos que ainda não se especializaram). É importante notar que, quanto mais avançado o tumor, maior a proporção e abundância dessas células imunológicas acima dos níveis normais. Pacientes com níveis mais altos de células imunológicas apresentaram:

• Estágios mais avançados da doença
• Tumores de maior tamanho
• Mais metástase em linfonodo
• Uma frequência maior de mutações BRAF (uma alteração genética associada a um câncer mais agressivo)

Isso sugere que as alterações no estado imunológico dentro do microambiente tumoral estão intimamente ligadas à progressão do tumor, e que diferentes células imunológicas podem promover ou inibir a metástase e a recorrência do CPT em graus variados.

Células Natural Killer: As Primeiras Respondedoras do Corpo

As células natural killer (NK) são uma parte essencial do sistema imunológico inato (integrado) do corpo — a defesa de ação rápida que não precisa de exposição prévia a uma ameaça. As células NK carregam várias moléculas receptoras que as ajudam a distinguir entre o "próprio" e o "não próprio", permitindo que eliminem seletivamente células perigosas.

Quando as células NK são encontradas dentro dos tumores, isso geralmente está ligado ao início ou à progressão do câncer em estágios iniciais e metastáticos — e, em geral, sua presença prevê um prognóstico mais favorável.

No CPT, as células NK são encontradas em maior número no microambiente tumoral em comparação com o tecido tireoidiano normal, mas, notavelmente, seus níveis no sangue periférico (o sangue que circula pelo corpo) não estão aumentados. A abundância de células NK no tumor está significativamente associada de forma negativa à progressão do tumor — o que significa que mais células NK vêm acompanhadas de uma doença menos agressiva.

As células NK podem matar células cancerígenas diretamente e também são responsáveis pela vigilância imunológica (monitorar e destruir células anormais). No entanto, sua eficácia é limitada durante o processo antitumoral porque as células tumorais secretam fatores imunossupressores que:

• Reduzem os receptores de ativação nas células NK
• Aumentam os receptores inibitórios nas células NK
• Dificultam a ativação das células NK

Além disso, as células tumorais podem reduzir a expressão de suas moléculas MHC I para escapar da detecção pelas células NK. O número e a função das células NK no ambiente tumoral normalmente diminuem à medida que o tumor progride, e as células NK podem se tornar disfuncionais devido a distúrbios metabólicos dentro do tumor. Essas limitações precisam ser consideradas ao desenvolver abordagens baseadas em células NK para o diagnóstico, estadiamento e tratamento do CPT.

Linfócitos T: Os Comandantes e Reguladores

Os linfócitos T (células T) são peças centrais na imunidade celular do corpo — o ramo do sistema imunológico que ataca diretamente células infectadas ou anormais. Eles são classificados em três tipos principais com base em suas funções:

• Linfócitos T auxiliares (Th) — coordenam a resposta imunológica
• Linfócitos T citotóxicos (CTL) — matam células tumorais diretamente
• Linfócitos T reguladores (Treg) — suprimem ou atenuam as respostas imunológicas

As células T se desenvolvem a partir de células progenitoras linfoides no timo (um órgão localizado no tórax). Todos os linfócitos T auxiliares expressam um marcador de superfície chamado CD4. As células T CD4+ virgens (conhecidas como células Th0) podem se desenvolver em diferentes subtipos:

• As células Th1 aumentam e amplificam as respostas imunológicas celulares ao secretar moléculas sinalizadoras como a interleucina-2 (IL-2) e o interferon-gama (IFN-g), e ativam outras células imunológicas para combater tumores.
• As células Th2 inibem os efeitos antitumorais da imunidade celular ao secretar IL-4 e suprimir a ativação das células NK.

A proporção de células Th1 para Th2 serve como um indicador útil de quão ativamente o sistema imunológico está combatendo um tumor. Além disso, os níveis de células Th17 são mais altos no tecido de CPT do que no tecido tireoidiano saudável — e essa diferença também é visível no sangue periférico dos pacientes. Números mais altos de células Th17 no sangue tendem a prever um volume tumoral maior.

Os linfócitos T citotóxicos (CTLs) são as células "assassinas". Sua principal função é reconhecer complexos específicos de peptídeo antigênico-MHC I em células anormais e, em seguida, destruir essas células. A presença de CTLs é um marcador essencial para avaliar o prognóstico do tumor. Em pacientes com CPT:

• A maior expressão de CTLs CD8+ está associada a estágios tumorais mais baixos e maiores taxas de sobrevida
• A redução de células T CD8+ enfraquece a capacidade do sistema imunológico de eliminar células tumorais, tornando os tumores mais agressivos

Em um estudo de Modi J e colaboradores, pacientes com CPT com infiltração de células T CD8+ apresentaram progressão tumoral mais lenta, crescimento tumoral reduzido e menos recorrências.

Os linfócitos T reguladores (Tregs), comumente identificados como células T CD4+CD25+Foxp3+, são os "freios" do sistema imunológico. Eles enfraquecem as respostas imunológicas por meio do contato celular direto e da secreção de citocinas. Níveis elevados de Tregs no tecido canceroso geralmente indicam um prognóstico ruim. Os Tregs são encontrados em grande número nos locais do tumor e no sangue de pacientes com câncer, e seu efeito supressor sobre a função imunológica é mais forte em pacientes com câncer do que em indivíduos saudáveis.

Em pacientes com CPT, os níveis de Tregs no sangue periférico estão significativamente aumentados em comparação com pessoas que têm tecido tireoidiano normal ou adenomas de tireoide (tumores não cancerosos). Os Tregs enfraquecem a resposta imunológica do corpo aos tumores por meio de vários mecanismos:

• Afetando a secreção de citocinas
• Aumentando a imunossupressão mediada por cAMP (uma molécula de sinalização celular) via adenosina e prostaglandinas
• Regulando a transdução de sinal por meio da ligação receptor-ligante
• Mediando a imunossupressão pela via do exossomo (pequenos pacotes de moléculas liberados pelas células)

Um estudo de French JD e colaboradores utilizou análise imuno-histoquímica (uma técnica que usa anticorpos para detectar proteínas específicas em amostras de tecido) para contar linfócitos no microambiente tumoral de tecidos de CPT. Os principais achados incluíram:

• As células T no tecido de CPT eram principalmente células T CD4+
• A quantidade de linfócitos T reguladores Foxp3+ estava relacionada à metástase em linfonodo (coeficiente de correlação r = 0,858; P = 0,002 — uma relação forte e estatisticamente significativa)
• A proporção de CD8 para Treg estava fortemente associada negativamente ao tamanho do tumor — o que significa que quando havia mais células T assassinas em relação aos linfócitos T reguladores, os tumores eram menores

No futuro, a frequência de células Treg no microambiente tumoral provavelmente se tornará um fator importante para prever, diagnosticar e avaliar o prognóstico do CPT. Além disso, o efeito supressor dos Tregs deve ser levado em consideração ao projetar imunoterapia para CPT. Uma melhor compreensão das interações complexas entre diferentes tipos de células imunológicas no ambiente tumoral é essencial para o desenvolvimento de estratégias diagnósticas e terapêuticas mais eficazes para o CPT e outros tipos de câncer.

Mastócitos: Participantes Complexos com Papéis Duplos

Os mastócitos são células imunológicas encontradas em tecidos por todo o corpo. Seu papel no microambiente tumoral é complicado — eles podem ter efeitos pró-tumorais (ajudando o câncer a crescer) e antitumorais (combatendo o câncer).

Seus efeitos promotores de tumor envolvem:

• Secretar fatores de crescimento endotelial vascular (VEGF) para promover a formação de novos vasos sanguíneos que alimentam o tumor
• Liberação de metaloproteinases de matriz (MMPs) que ajudam o câncer a se disseminar ao degradar o tecido circundante
• Liberação de moléculas reguladoras que promovem a tolerância imunológica (fazendo o sistema imunológico aceitar o tumor)

Seus efeitos anticancerígenos incluem a inibição direta do crescimento tumoral, o estímulo imunológico e a redução da motilidade celular (a capacidade das células de se moverem e se disseminarem).

Embora os mastócitos geralmente atuem como promotores do câncer na maioria dos tumores, seu papel exato depende do estágio do tumor e de onde estão localizados dentro do tecido tumoral. Pesquisas limitadas investigaram a conexão entre mastócitos e o CPT especificamente. Um estudo constatou que o acúmulo de mastócitos estava presente em 95% das amostras de CPT, e a densidade dessas células foi positivamente correlacionada com a agressividade do câncer. Outras pesquisas demonstraram que os subprodutos dos mastócitos — como histamina e quimiocinas (moléculas sinalizadoras que atraem células imunológicas) — aceleraram a progressão do CPT e a metástase à distância em estudos laboratoriais. É importante notar que, quando inibidores de mastócitos foram aplicados, esse efeito foi revertido, sugerindo uma nova estratégia terapêutica potencial para o tratamento do CPT.

Macrófagos Associados ao Tumor: Ajudantes ou Prejudiciais?

Os macrófagos associados ao tumor (TAMs) são as células imunológicas mais abundantes no microambiente tumoral. Os macrófagos são "grandes comedores" que englobam e destroem células anormais. Eles podem se desenvolver em dois subtipos diferentes com efeitos opostos:

• Macrófagos M1 — combatem tumores produzindo citocinas como a IL-1 que suprimem o crescimento tumoral e a formação de novos vasos sanguíneos
• Macrófagos M2 — promovem o desenvolvimento tumoral gerando IL-13, IL-10 e outros fatores que aumentam as capacidades invasivas das células tumorais

Dentro do ambiente tumoral, as células cancerígenas liberam fatores de sinalização (transportados em exossomos — minúsculos pacotes envoltos por membrana) que levam os monócitos macrófagos (células imaturas) a se tornarem o subtipo M2. Isso cria um desequilíbrio entre as populações M1 e M2, promovendo, em última análise, a progressão do câncer.

No CPT, níveis elevados de TAMs estão intimamente relacionados ao comportamento do tumor. Estudos demonstraram:

• A taxa de infiltração de macrófagos no CPT é significativamente maior do que em tumores benignos (não cancerosos)
• A extensão da infiltração correlaciona-se positivamente com a metástase em linfonodo

O mecanismo exato por trás disso ainda não é totalmente compreendido, mas pode envolver os TAMs auxiliando as células do CPT a se disseminarem por meio de uma molécula sinalizadora chamada CXCL8 e sua interação com os receptores CXCR1/2 nas células tumorais. Compreender as diferenças funcionais entre os subtipos de TAM M1 e M2 na glândula tireoide pode abrir portas para novas abordagens de tratamento para tumores da tireoide.

Células Dendríticas: A Ponte Entre os Sistemas Imunológicos

As células dendríticas (DCs) são as células apresentadoras de antígenos (APCs) mais especializadas do sistema imunológico. Sua função é capturar fragmentos de material estranho ou anormal (antígenos), processá-los e apresentá-los aos linfócitos T — essencialmente mostrando o "cartaz de procurado" que desencadeia a resposta imunológica adaptativa. Elas servem como a ponte que conecta os sistemas imunológicos inato (rápido, não específico) e adaptativo (lento, direcionado).

Normalmente, as células dendríticas estão quase ausentes no tecido tireoidiano. No entanto, seu número aumenta no tecido do carcinoma papilífero da tireoide humano. As células dendríticas imaturas têm fortes capacidades de processamento de antígenos, mas são menos eficazes na promoção de respostas imunológicas — e podem, na verdade, enfraquecer as respostas imunológicas ao secretar citocinas inibitórias, incluindo IL-10 e TGF-b.

As células dendríticas e os linfócitos T reguladores interagem no ambiente tumoral. Nos tecidos do CPT, os Tregs podem:

• Inibir a função das células dendríticas
• Suprimir a expressão de moléculas coestimuladoras (o "segundo sinal" necessário para ativar os linfócitos T)
• Bloquear a ativação dos linfócitos T CD8+

As células dendríticas podem restaurar sua função quando as vias PD-1 são bloqueadas e quando a secreção de IL-10 e a produção de ácido lático são interrompidas. Portanto, interromper a interação entre os linfócitos T reguladores e as células dendríticas no carcinoma papilífero da tireoide pode oferecer novas possibilidades para a imunoterapia.

Neutrófilos: Participantes Inesperados no Câncer

Os neutrófilos são glóbulos brancos classicamente conhecidos por seu papel na fase aguda da inflamação — normalmente são as primeiras células a chegar ao local de uma infecção. Mas, recentemente, tornaram-se um novo objeto de interesse na pesquisa do câncer.

Evidências acumuladas sugerem que os neutrófilos podem exercer efeitos tanto antitumorais quanto pró-tumorais dentro do microambiente tumoral. No carcinoma papilífero da tireoide, eles desempenham um papel duplo:

• Efeitos pró-tumorais: Os neutrófilos promovem instabilidade genética, proliferação (divisão celular rápida), invasão e remodelação vascular (alterações nos vasos sanguíneos) nas células cancerosas ao liberar uma enzima chamada elastase neutrofílica.
• Efeitos antitumorais: Os neutrófilos também podem "eliminar" células tumorais por meio de um processo chamado citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), no qual os anticorpos revestem as células tumorais e os neutrófilos as destroem.

A pesquisa de Maria e colaboradores descobriu que o tecido do carcinoma papilífero da tireoide prolonga a sobrevivência dos neutrófilos humanos e aumenta sua atividade e a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) — sugerindo que os neutrófilos podem desenvolver um fenótipo antitumoral citotóxico (que mata células) sob a influência do ambiente tumoral da tireoide.

Notavelmente, durante a progressão tumoral, a população de neutrófilos aumenta e seu comportamento muda. Vários subgrupos de neutrófilos circulantes com diferentes níveis de maturidade e propriedades imunológicas podem ser identificados no câncer avançado, cada um desempenhando um papel único na imunidade tumoral.

Nos tecidos do carcinoma papilífero da tireoide, as células tumorais atraem neutrófilos ao liberar CXCL8/IL-8 e reduzem a morte celular dos neutrófilos (apoptose) por meio da secreção do fator estimulador de colônias de granulócitos (GM-CSF).

Uma medida simples de exame de sangue — a relação neutrófilo-linfócito (NLR) — tem sido associada ao desenvolvimento e à progressão tumoral. Uma NLR mais alta está associada a maior volume tumoral e maior risco de recorrência em pacientes com câncer de tireoide. Este é um marcador facilmente obtido que pode ajudar os médicos a avaliar o risco.

Pontos de Verificação Imunológica: Os Freios do Seu Sistema Imunológico

A ativação dos linfócitos (o processo de ativar as células imunológicas) depende do reconhecimento específico de antígenos pelos receptores de antígenos na superfície celular. A força, a duração e a natureza do sinal de ativação são reguladas por moléculas da superfície celular. Os pontos de verificação imunológica atuam como componentes reguladores que controlam quando e com que intensidade as respostas imunológicas ocorrem. Sua função normal é manter a autotolerância (impedindo que o sistema imunológico ataque o próprio corpo) e prevenir a hiperatividade imunológica.

No entanto, no ambiente tumoral, esses reguladores podem ser sequestrados para inibir as respostas imunológicas — tornando o corpo incapaz de montar um ataque eficaz contra o câncer e facilitando a evasão imunológica. Os pontos de verificação imunológica comuns no carcinoma papilífero da tireoide incluem:

• PD-1 (proteína de morte celular programada 1)
• PD-L1 (ligante de morte celular programada 1)
• CTLA-4 (antígeno 4 de linfócito T citotóxico)
• IDO (indoleamina 2,3-dioxigenase)

Um estudo recente revelou algo surpreendente: vários pontos de verificação imunológica importantes, incluindo LAG3, PD-1 e IDO1, estão na verdade inibidos no carcinoma papilífero da tireoide inicial em comparação com o tecido tireoidiano normal. Essa pode ser a forma do corpo de impedir que as células imunológicas danifiquem o tecido tireoidiano saudável. No entanto, durante o estágio patológico (da doença) — particularmente quando os linfonodos estão envolvidos (estágio N avançado) — a maioria desses pontos de verificação imunológica torna-se regulada positivamente (aumentada). Da mesma forma, a mutação BRAF V600E tem sido associada a níveis elevados da maioria dos pontos de verificação, tornando o tumor ainda melhor em evadir o ataque imunológico.

A Via PD-1/PD-L1: Um Alvo Principal

A via PD-1/PD-L1 emergiu como um regulador supressor crucial no câncer. Quando o PD-L1 é superexpresso (produzido em excesso) nas células tumorais, ele compromete a vigilância do sistema imunológico sobre o tumor. Como o PD-L1 é distribuído de forma diferente entre várias células e tecidos, o PD-1 desempenha seu papel em estágios distintos da ativação dos linfócitos T, atuando essencialmente como um "reostato" (um interruptor de intensidade) para as respostas imunológicas.

Veja como isso funciona em termos simples:

1. Os linfócitos T reconhecem células tumorais que apresentam antígenos (proteínas anormais).
2. Quando os linfócitos T encontram células tumorais positivas para PD-L1, as células tumorais podem causar morte celular programada dos linfócitos T.
3. As células tumorais também produzem citocinas como a IL-10, que as ajudam a escapar da destruição pelos CTLs.
4. A ligação do PD-1 aos seus ligantes recruta uma molécula chamada SHP-2 (uma tirosina fosfatase), que desativa moléculas de sinalização importantes na superfície dos linfócitos — como a desativação da Zap70 nos linfócitos T (inibindo a sinalização do receptor de linfócitos T) ou a desativação da Syk nos linfócitos B (inibindo a sinalização do receptor de linfócitos B).

O PD-1 também promove a conversão de linfócitos T virgens em linfócitos T reguladores induzidos (iTregs) por meio de três mecanismos:

1. Aumento da expressão de Foxp3 pela inibição da ativação de Akt (Foxp3 é o regulador mestre dos linfócitos T reguladores)
2. Amplificação da sinalização mediada por Smad3 pela inibição da quinase dependente de ciclina 2 (Cdk2), o que promove a transcrição de Foxp3
3. Reprogramação metabólica: o PD-1 inibe o metabolismo da glicose e promove a oxidação de ácidos graxos, ativando programas metabólicos que apoiam a geração de células Treg, ao mesmo tempo que impede que as células Th0 se tornem células Th1 ou Th17

Dados esses efeitos poderosos, direcionar o PD-1 e suas vias de sinalização a jusante é uma forma eficaz de melhorar a imunidade em cânceres. A via do PD-1 é um dos principais fatores no escape imunológico. Os agentes bloqueadores de PD-1 (chamados inibidores de checkpoint) demonstraram considerável promessa na imunoterapia do câncer e já são amplamente utilizados na prática clínica para diagnosticar e tratar várias doenças. Esses medicamentos mostram alto valor clínico para cânceres avançados, e os pesquisadores acreditam que também podem ajudar a controlar outras doenças imunológicas por meio da sinalização do PD-1.

CTLA-4: Outro Checkpoint Crítico

CTLA-4 (antígeno 4 de linfócito T citotóxico) é uma proteína transmembrana envolvida na regulação imunológica. Normalmente aparece em linfócitos T ativados e atua enfraquecendo a ativação dos linfócitos T — principalmente ao bloquear o sinal coestimulatório CD28.

Veja como funciona: para ser totalmente ativado, um linfócito T precisa de dois sinais — um do reconhecimento do antígeno (sinal 1) e um sinal "coestimulatório" da ligação do CD28 às proteínas CD80/CD86 nas células apresentadoras de antígenos (sinal 2). O CTLA-4 compete com o CD28 pela ligação ao CD80 e ao CD86. Ao bloquear esses sinais coestimulatórios, o CTLA-4 impede os sinais a jusante que normalmente ativariam e proliferariam os linfócitos T. Quando o CTLA-4 é ativado, a ativação dos linfócitos T e a secreção de IL-2 são diminuídas, exercendo um efeito regulador negativo sobre a imunidade tumoral.

Diferença fundamental entre PD-1 e CTLA-4:

• PD-1 interfere indiretamente nas respostas do TCR ou BCR aos antígenos por meio de sinalização intracelular
• CTLA-4 bloqueia completamente a coestimulação CD28 por inibição competitiva — atua de forma mais abrangente e rápida

Estudos recentes também descobriram que linfócitos T CD8+ PD-1+Tim-3+ (uma população específica de linfócitos T citotóxicos exaustos) apresentam graus variados de comprometimento funcional em pacientes com CPT com metástase regional. Essa exaustão dos linfócitos T é um fator importante para a falha do sistema imunológico em controlar doenças mais avançadas.

IDO1: Um Obstáculo Metabólico

Indoleamina 2,3-dioxigenase 1 (IDO1) é uma enzima (oxidorredutase) que catalisa a degradação do triptofano — um aminoácido essencial para a função dos linfócitos T. Ao esgotar o triptofano, a IDO1 cria um ambiente metabólico hostil para as células imunológicas.

No microcarcinoma papilífero da tireoide (MCPT) — um tumor CPT muito pequeno — 31% das células foram positivas para IDO, e isso foi associado à metástase tumoral. No câncer, a IDO1 exerce uma função imunossupressora, e sua expressão está significativamente correlacionada com FoxP3 (o marcador de células reguladoras). Essa relação promove a evasão imunológica do tumor ao impulsionar o fenótipo FoxP3, que suprime o microambiente imunológico.

Mutação BRAF V600E: Um Fator Genético Determinante

O gene BRAF é um ativador da via da serina-treonina quinase regulada por RAS — uma cadeia de sinais moleculares envolvidos no crescimento e na divisão celular. A mutação V600E (uma alteração específica em que o aminoácido valina é substituído pelo ácido glutâmico na posição 600) é a mutação mais comum no CPT.

No CPT, a mutação BRAF V600E está associada a:

• Elevação da maioria dos pontos de verificação imunológicos (tornando os tumores mais capazes de escapar do ataque imunológico)
• Maior frequência em pacientes com infiltração imunológica mais intensa (conforme constatado no estudo de Xie Z)
• Comportamento tumoral mais agressivo

Essa conexão entre uma mutação genética específica e o ambiente imunológico sugere que o teste genético para o status do BRAF pode ajudar a prever não apenas o quão agressivo um tumor pode ser, mas também como ele pode responder à imunoterapia.

Implicações Clínicas: O Que Isso Significa para os Pacientes

Esta revisão destaca vários pontos importantes para pacientes com carcinoma papilífero da tireoide:

1. Seu sistema imunológico está ativamente envolvido no comportamento do seu câncer. As células imunológicas ao redor do seu tumor — não apenas o tumor em si — influenciam se o câncer cresce lentamente ou de forma agressiva. Isso significa que seu sistema imunológico não é um espectador passivo; é um participante ativo.

2. A imunoterapia é uma via promissora. Como pontos de verificação imunológicos como PD-1/PD-L1 e CTLA-4 desempenham papéis tão importantes no escape imunológico do CPT, medicamentos que bloqueiam esses pontos de verificação (inibidores de checkpoint) podem ser particularmente promissores para pacientes com CPT agressivo ou refratário. Esses são os mesmos tipos de medicamentos que tiveram sucesso em outros cânceres, como melanoma e câncer de pulmão.

3. Exames de sangue simples podem ajudar a avaliar o risco. A relação neutrófilo-linfócito (RNL), calculada a partir de um hemograma completo padrão, está associada ao tamanho do tumor e ao risco de recorrência no câncer de tireoide. Este exame de baixo custo pode ajudar os médicos a avaliar o quão agressivo o câncer de um paciente pode ser.

4. O perfil genético é importante. O status da mutação BRAF V600E não é apenas um detalhe genético — está conectado ao ambiente imunológico e à forma como o tumor escapa do sistema imunológico. Isso pode orientar as decisões de tratamento.

5. Abordagens combinadas podem ser o futuro. Como diferentes pontos de verificação imunológicos funcionam por meio de mecanismos diferentes (PD-1 na sinalização intracelular, CTLA-4 na competição da superfície celular), o uso de múltiplos inibidores de checkpoint em conjunto — ou a combinação de imunoterapia com tratamentos existentes — pode ser mais eficaz do que qualquer abordagem isolada.

Limitações Desta Pesquisa

É importante compreender as limitações desta revisão:

• Este é um artigo de revisão, o que significa que resume e interpreta pesquisas publicadas anteriormente, em vez de apresentar novos dados experimentais de um único estudo.
• Muitos dos estudos discutidos utilizaram metodologias diferentes — alguns analisaram amostras de tecido, outros usaram amostras de sangue e alguns usaram experimentos de laboratório (in vitro). Isso torna as comparações diretas entre os estudos desafiadoras.
• Vários achados são correlacionais — por exemplo, níveis mais elevados de Treg estão associados à metástase em linfonodo — mas correlação não prova causalidade.
• O papel das células imunológicas no CPT é complexo e dependente do contexto; células como mastócitos e neutrófilos podem ter efeitos tanto pró-tumorais quanto antitumorais, dependendo do estágio e da localização, dificultando o desenvolvimento de conclusões universais.
• A maioria dos dados de imunoterapia referenciados provém de outros tipos de câncer, e sua aplicação direta ao CPT necessita de mais estudos especificamente em pacientes com câncer de tireoide.
• O texto do artigo disponível para esta revisão está incompleto — as seções sobre os efeitos reguladores da mutação BRAF V600E continuam além do que é mostrado aqui, e a seção de discussão completa pode conter achados adicionais.

Recomendações para Pacientes

Com base nesta pesquisa, aqui estão algumas conclusões práticas para pacientes afetados pelo carcinoma papilífero da tireoide:

1. Pergunte sobre o perfil genético do seu tumor. Converse com seu médico sobre o teste de mutação BRAF. Entender se o seu tumor possui a mutação BRAF V600E pode fornecer informações úteis sobre o comportamento do seu câncer e possíveis opções de tratamento.
2. Pergunte sobre as informações imunológicas do seu laudo anatomopatológico. Se o seu laudo mencionar envolvimento de linfonodos, altas contagens de Treg ou outros marcadores imunológicos, estes podem ser relevantes para o seu prognóstico e plano de acompanhamento.
3. Mantenha-se informado sobre ensaios clínicos de imunoterapia. Se o seu CPT for agressivo, recorrente ou refratário aos tratamentos padrão, pergunte ao seu oncologista sobre ensaios clínicos envolvendo inibidores de checkpoint (bloqueadores de PD-1/PD-L1, CTLA-4) para câncer de tireoide.
4. Saiba que alguma atividade imunológica é normal. A presença de células imunológicas perto do seu tumor não é automaticamente ruim — algumas células imunológicas combatem o câncer (linfócitos T CD8+, células NK), enquanto outras podem ajudar o câncer a crescer (macrófagos M2, Tregs). É o equilíbrio que importa.
5. Mantenha acompanhamentos regulares. Mesmo com um prognóstico geralmente bom, mais de 10% dos pacientes com CPT apresentam recorrência ou metástase após a cirurgia. O monitoramento regular é essencial para detectar qualquer recorrência precocemente.
6. Discuta todas as opções de tratamento. Os tratamentos tradicionais (cirurgia, radiação, quimioterapia, supressão hormonal) têm limitações, mas novas abordagens direcionadas ao sistema imunológico estão evoluindo rapidamente e podem oferecer opções adicionais em um futuro próximo.

Perguntas Frequentes

O que é o microambiente tumoral e por que ele é importante no carcinoma papilífero da tireoide?

O microambiente tumoral inclui células imunológicas, células estruturais e vasos sanguíneos ao redor de um tumor. No carcinoma papilífero da tireoide, essas células imunológicas podem ajudar a combater o tumor ou ajudar no seu crescimento. O equilíbrio entre elas influencia se o câncer permanece contido ou se torna agressivo, e pode afetar o seu prognóstico.

Como as células imunológicas afetam o risco de recorrência do carcinoma papilífero da tireoide?

Em um estudo com 799 pacientes com CPT e 194 controles saudáveis, níveis mais altos de certas células imunológicas, como linfócitos T reguladores e macrófagos M0, foram associados a estágios mais avançados da doença, tumores maiores, mais metástase em linfonodo e mutações BRAF. Mais de 10% dos pacientes apresentam recorrência ou metástase após a cirurgia.

O que são checkpoints imunológicos e por que são importantes no câncer de tireoide?

Checkpoints imunológicos são moléculas que atuam como freios no seu sistema imunológico. No carcinoma papilífero da tireoide, as células tumorais podem sequestrar checkpoints como PD-1, PD-L1 e CTLA-4 para evitar serem atacadas. O bloqueio desses checkpoints com medicamentos, chamados inibidores de checkpoint, é uma abordagem de tratamento promissora para o câncer de tireoide agressivo ou refratário.

O que a mutação BRAF V600E significa para o meu câncer de tireoide?

A mutação BRAF V600E é a mutação mais comum no carcinoma papilífero da tireoide. Ela está associada a níveis mais altos da maioria dos checkpoints imunológicos, tornando os tumores melhores em evadir o ataque imunológico, e a um comportamento tumoral mais agressivo. Pergunte ao seu médico sobre o teste de mutação BRAF para entender melhor o comportamento do seu câncer.

Um simples exame de sangue pode ajudar a avaliar meu risco de recorrência do câncer de tireoide?

Sim. A relação neutrófilo-linfócito (RNL), calculada a partir de um hemograma completo padrão, está ligada ao desenvolvimento e à progressão do tumor. Uma RNL mais elevada está associada a um maior volume tumoral e a um maior risco de recorrência em pacientes com câncer de tireoide, de acordo com a pesquisa revisada.

Como as diferentes células imunológicas no meu tumor combatem ou ajudam o câncer?

Os linfócitos T citotóxicos CD8+ e as células natural killer ajudam a combater o câncer, e níveis mais elevados estão ligados a melhores desfechos. Os linfócitos T reguladores e os macrófagos M2 podem ajudar o câncer a crescer, e níveis elevados estão ligados a piores desfechos. Os mastócitos e os neutrófilos podem ter efeitos tanto pró-tumorais quanto antitumorais, dependendo da situação.

A imunoterapia está atualmente disponível para o carcinoma papilífero da tireoide?

Os medicamentos de imunoterapia que bloqueiam pontos de verificação como PD-1 e CTLA-4 mostraram-se promissores em outros tipos de câncer, como melanoma e câncer de pulmão. Os pesquisadores acreditam que eles podem ajudar a controlar o câncer de tireoide agressivo ou refratário, mas são necessários mais estudos especificamente em pacientes com câncer de tireoide. Pergunte ao seu oncologista sobre ensaios clínicos.

Quando um paciente com carcinoma papilífero da tireoide deve buscar uma segunda opinião sobre seu plano de tratamento?

Uma segunda opinião é particularmente valiosa se o seu carcinoma papilífero da tireoide for agressivo, recorrente ou refratário aos tratamentos padrão, uma vez que a imunoterapia direcionada a PD-1/PD-L1 ou CTLA-4 é uma opção promissora discutida em pesquisas recentes. Também é útil se o seu tumor tiver a mutação BRAF V600E, que está ligada a um comportamento mais agressivo e a níveis mais elevados de pontos de verificação imunológicos. Uma segunda opinião pode ajudar a confirmar seu diagnóstico, revisar sua patologia e explorar se ensaios clínicos ou abordagens imunológicas mais recentes podem ser apropriados para a sua situação. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original Article Title: Immune microenvironment in papillary thyroid carcinoma

DOI: 10.3389/fimmu.2024.1438235

Authors: Xun Zheng¹, Ruonan Sun¹,², and Tao Wei¹* (*Corresponding author)

Author Affiliations: ¹Department of Thyroid and Parathyroid Surgery, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu, China; ²West China School of Medicine, Sichuan University, Chengdu, China

Journal: Frontiers in Immunology

Publication Date: September 3, 2024

DOI: 10.3389/fimmu.2024.1438235

Received: May 25, 2024 | Accepted: August 14, 2024 | Published: September 3, 2024

Editor: Lei Cai, Chongqing General Hospital, China

Reviewers: S. Peter Goedegebuure, Washington University in St. Louis, United States; Mingjian Zhao, Dalian Medical University, China

Copyright: © 2024 Zheng, Sun and Wei. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY).

Este artigo voltado para o paciente é baseado em pesquisas revisadas por pares. Destina-se a fins educacionais e não deve substituir o aconselhamento médico profissional. Consulte sempre o seu médico sobre a sua condição específica e as opções de tratamento.