Ein Patientenratgeber zur RET-zielgerichteten Behandlung des Schilddrüsenkarzinoms – Was die neueste Forschung für Sie bedeutet

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Erkenntnisse
• Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist
• Was ist das RET-Gen und welche Funktion hat es normalerweise?
• Wie RET Schilddrüsentumore vorantreibt
• Erbliche Schilddrüsenkrebs-Syndrome: MEN2A und MEN2B
• Sporadisches MTC und RET-Fusionen beim papillären Schilddrüsenkarzinom
• Wie Ärzte auf RET-Veränderungen testen
• Erste Behandlungsgeneration: Multikinase-Inhibitoren
• Cabozantinib und die EXAM-Studie
• Vandetanib und die ZETA-Studie
• Warum Multikinase-Inhibitoren nicht ausreichen
• Selektive RET-Inhibitoren: Ein präziserer Ansatz
• Vergleich der Arzneimittelwirksamkeit im Labor
• Selpercatinib: Studienergebnisse und Zulassung
• Pralsetinib: Studienergebnisse und Zulassung
• Wirksamkeitsdaten im direkten Vergleich
• Nebenwirkungen und Verträglichkeit
• Resistenz: Warum diese Medikamente ihre Wirkung verlieren
• Was bedeutet das für Patientinnen und Patienten?
• Einschränkungen der Evidenz
• Praktische Empfehlungen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Leitlinien empfehlen die Keimbahn-RET-Testung für alle Patientinnen und Patienten mit einer neuen Diagnose eines medullären Schilddrüsenkarzinoms, da 1 % bis 7 % der scheinbar sporadischen Fälle tatsächlich erblich bedingt sind.
• In einer Phase-III-Studie verdoppelte selpercatinib in der Erstlinientherapie das progressionsfreie Überleben nach 24 Monaten im Vergleich zu cabozantinib oder vandetanib (76,4 % vs. 37,2 %).
• Selektive RET-Inhibitoren verursachten weniger behandungsbedingte Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, als Multikinase-Inhibitoren: In der Phase-III-Vergleichsstudie betrugen die Raten des Therapieabbruchs 5 % vs. 27 %.
• Kein RET-Inhibitor heilt ein fortgeschrittenes, RET-verändertes Schilddrüsenkarzinom; im Laufe der Zeit treten Resistenzmutationen auf, und das Krebsleiden schreitet voran.
• Die Testung hat Grenzen: DNA-basiertes NGS kann Fusionsereignisse übersehen, Flüssigbiopsien können falsch-negative Ergebnisse liefern, und Immunhistochemie ist für Screening-Zwecke unzuverlässig.

Hintergrund: Warum diese Forschung relevant ist

Das RET-Gen (abgeleitet von „REarranged during Transfection“) wirkt als onkogener Treiber — eine Genveränderung, die Zellen dazu antreibt, bösartig zu werden — bei verschiedenen Krebsarten. Die beiden häufigsten sind medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC, ein Krebs der hormonproduzierenden C-Zellen der Schilddrüse) und papilläres Schilddrüsenkarzinom (PTC, die häufigste Form des Schilddrüsenkrebses).

RET wurde erstmals 1985 identifiziert und kloniert. In den folgenden Jahren hatten Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenen RET-veränderten Tumoren nur wenige gute Behandlungsoptionen. Dies änderte sich in den letzten zwei Jahrzehnten. Forschende erlangten detaillierte Erkenntnisse über die Struktur der RET-Kinasedomäne (den Teil des Proteins, der Wachstumssignale übermittelt) und darüber, wie es überaktiv wird.

Ein wichtiger Wendepunkt ereignete sich 2012, als RET-Fusionen bei Lungenadenokarzinom (einer Form des Lungenkrebses) entdeckt wurden. Diese Entdeckung beschleunigte die Arzneimittelentwicklung. Seitdem haben mehrere unspezifische Multikinase-Inhibitoren und RET-spezifische Kinase-Inhibitoren einen klaren klinischen Nutzen bei RET-veränderten Schilddrüsenkarzinomen gezeigt.

Dennoch heilt keines dieser Medikamente die Erkrankung. Das Ansprechen auf die Behandlung hält nur begrenzt an, Resistenz entwickelt sich schließlich, und das Krebsleiden schreitet voran. Dieser Übersichtsartikel, der 30 Jahre nach der ersten Verknüpfung von Keimbahn-RET-Mutationen mit den Syndromen der multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ 2 veröffentlicht wurde, fasst zusammen, wo die Behandlung heute steht und was als Nächstes zu erwarten ist.

Was ist das RET-Gen und welche Funktion hat es normalerweise?

RET ist ein transmembränäres Glykoprotein-Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK) — ein Protein, das in der Zellmembran sitzt und Wachstumssignale in die Zelle weiterleitet. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung von normalem neuralen, hämatopoetischem (blutbildendem) und neuroendokrinem Gewebe.

Der Rezeptor besteht aus zwei Hauptbereichen. Der extrazelluläre Bereich (der Teil außerhalb der Zelle) enthält vier Cadherin-ähnliche Wiederholungen, eine Calcium-Bindungsstelle und einen cysteinreichen Bereich. Der intrazelluläre Bereich (innerhalb der Zelle) enthält Tyrosinkinase-Reste — die Schalter, die die Signalübertragung auslösen.

RET funktioniert anders als die meisten Rezeptoren. Es bindet nicht direkt an sein Signal molekül (Ligand). Stattdessen binden Proteine, sogenannte GDNF-Familien-Liganden, zunächst an GFRα-Co-Rezeptoren. Dieser kombinierte Komplex zwingt dann zwei RET-Moleküle zusammen, ein Prozess, der als Homodimerisierung bezeichnet wird.

Sobald sie gepaart sind, fügt RET Phosphatgruppen an sich selbst (trans-Autophosphorylierung) an Tyrosinresten an. Dies schaltet Signalwege ein, die am Zellwachstum und -überleben beteiligt sind, insbesondere den MAPK-Signalweg und den PI3K-Signalweg. Bei Krebs bleibt diese Signalaktivität in der "Ein"-Position stecken.

Forscher haben auch einen indirekten Weg zur Krebsentstehung beschrieben. Die RET-vermittelte Aktivierung des MAPK-Signalwegs kann die Expression des Haupt-Histokompatibilitätskomplexes Klasse I auf Krebszellen unterdrücken. Das ist wichtig, da MHC-Klasse-I für zytotoxische CD8+-T-Zellen unerlässlich ist, um Tumorzellen zu erkennen und anzugreifen.

Wie RET Schilddrüsentumore vorantreibt

Die onkogene Aktivierung von RET erfolgt über drei Hauptmechanismen:

1. Mutationen, die eine Ligand-unabhängige Dimerisierung verursachen — der Rezeptor paart sich und schaltet sich ohne jegliches Signal ein.
2. Mutationen, die die Kinasedomäne direkt und abnormal aktivieren — der Wachstumsschalter wird dauerhaft umgelegt.
3. Chromosomale Rearrangements, die chimäre (Fusions-)Proteine mit einer ständig aktiven RET-Kinasedomäne erzeugen.

Alle drei führen zu einer Ligand-unabhängigen Aktivierung nachgeschalteter Signalwege, die letztlich die Tumorbildung fördert.

Hereditäre Schilddrüsenkrebs-Syndrome: MEN2A und MEN2B

Etwa ein Viertel der MTC-Fälle ist erblich. Sie entstehen durch Keimbahn-Gain-of-Function-Mutationen (vererbt, in jeder Zelle vorhanden) im RET-Proto-Onkogen und sind Teil der MEN2A- und MEN2B-Syndrome.

MEN2A verursacht MTC bei praktisch allen Patienten. Andere Merkmale variieren. Weitere Merkmale können ein Phäochromozytom (ein Tumor der Nebenniere) umfassen. Weitere Merkmale können eine primäre Hyperparathyreose (überaktive Nebenschilddrüsen) umfassen. Gelegentlich können weitere Merkmale kutane Lichen-Amyloidose (eine juckende Hauterkrankung) umfassen. Gelegentlich können weitere Merkmale die Hirschsprung-Krankheit (eine Darmmotilitätsstörung) umfassen. Wie schwerwiegend die Erkrankung ist, hängt vom spezifischen Genotyp ab, sowohl in Bezug auf die Penetranz (wie wahrscheinlich das Auftreten der Erkrankung ist) als auch darauf, wie aggressiv das MTC wird.

Die meisten Keimbahn-Mutationen, die MEN2A verursachen, befinden sich in der extrazellulären cysteinreichen Domäne (CRD), am häufigsten an Cystein C634 im Exon 11. Diese Mutationen bilden abnorme intermolekulare Disulfidbrücken zwischen freien Cysteinresten. Dies ermöglicht es den Rezeptoren, sich ohne Ligand zu paaren und die RET-Kinase zu aktivieren.

MEN2B ist seltener und macht nur 5 % der erblichen MTC-Fälle aus. Bei diesen Patienten tritt das MTC jedoch oft im Säuglingsalter auf und ist hochaggressiv. MEN2B wird fast immer durch eine Keimbahn-RET-M918T-Mutation im Exon 16 verursacht, die die Aminosäure Methionin in der Kinasedomäne gegen Threonin austauscht. Dies erhöht die ATP-Bindung und die Autophosphorylierung, wodurch eine Aktivierung ohne Dimerisierung ermöglicht wird. Weniger als 5 % der MEN2B-Patienten tragen eine A883F-Mutation im Exon 15 oder Doppelmutationen, die V804M umfassen.

Neben MTC umfassen die Merkmale von MEN2B ein Phäochromozytom, eine generalisierte Ganglioneuromatose des aerodigestiven Trakts (Nervengewebsüberwucherung in den Atem- und Verdauungswegen), Augenfehlbildungen und Skelettfehlbildungen wie einen marfanoiden Körperbau (ungewöhnlich großer, schlanker Körperbau mit langen Gliedmaßen).

Sporadisches MTC und RET-Fusionen beim papillärem Schilddrüsenkarzinom

RET-Mutationen sind ebenfalls das Merkmal des sporadischen MTC (Krebs ohne vererbte Mutation), gefunden in etwa 55 % bis 65 % der Fälle. RET M918T ist die häufigste somatische Mutation (eine im Laufe des Lebens erworbene, nicht vererbte Mutation). Weniger häufige Punktmutationen treten an den Resten C634, A883 und C630 auf. Deletionen und kleine Insertionen werden ebenfalls gelegentlich berichtet.

PTC verhält sich anders. Hier wirken RET-Fusionen — nicht Mutationen — als onkogener Treiber, insbesondere bei Kindern und nach Strahlenexposition. RET-Fusionen treten in 5 % bis 10 % der PTCs auf. Die häufigsten Partner sind CCDC6-RET und NCOA4-RET, die entstehen, wenn ein DNA-Doppelstrangbruch fehlerhaft repariert wird.

Fusionen aktivieren nachgeschaltete Signalwege auf eine von zwei Arten. Entweder trägt das Partnergen eine Dimerisierungsdomäne bei, die RET zwingt, sich zu paaren und ohne Ligand zu aktivieren. Oder das Partnergen wird im gesamten Körper exprimiert, wodurch RET in Zellen produziert wird, in denen es normalerweise nicht vorkommen würde.

Wie Ärzte auf RET-Veränderungen testen

Das Testen ist wichtig, da zwischen 1 % und 7 % der Patienten, bei denen ein sporadisches medulläres Schilddrüsenkarzinom (MTC) angenommen wird, tatsächlich eine erbliche Erkrankung aufweisen. Aus diesem Grund empfehlen Leitlinienexperten für jeden Patienten mit einer neuen MTC-Diagnose eine Keimbahn-RET-Mutationstestung. Wenn keine Keimbahnmutation gefunden wird, ist bei fortgeschrittenem medullärem und differenziertem Schilddrüsenkrebs, wenn eine systemische Therapie erwogen wird, das Testen auf somatische RET-Veränderungen empfohlen.

Es gibt verschiedene Testmethoden, und die beste Wahl hängt davon ab, wonach gesucht wird sowie von der Qualität und Menge des verfügbaren Gewebes:

• Immunhistochemie — unzuverlässig für das Screening, da eine Überproduktion des RET-Proteins auch in gutartigen (nicht-krebsartigen) Läsionen auftritt.
• Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) — erkennt RET-Fusionen mit guter Sensitivität und Spezifität, kann den Fusionspartner jedoch nicht identifizieren, und der Erfolg hängt stark von der Gewebequalität ab.
• DNA-basierte quantitative PCR (Q-PCR) — screenet auf ausgewählte Hotspot-Mutationen, ist jedoch durch die Anzahl der verfügbaren Primer begrenzt und kann keine Fusionen nachweisen.
• RNA-basierte Reverse-Transkriptase-PCR (RT-PCR) — kann Fusionen nachweisen, jedoch nur bei bekannten Partnern, für die spezifische Primer vorhanden sind.
• Next-Generation Sequencing (NGS) — testet viele Genveränderungen gleichzeitig mit relativ hoher Sensitivität und Spezifität. DNA-basiertes NGS erkennt Mutationen auch in Proben mit wenigen Tumorzellen gut. DNA-basiertes NGS hat jedoch eine begrenzte Sensitivität für Fusionen. DNA-basiertes NGS liefert keine Informationen darüber, ob ein umgelagertes RET-Gen tatsächlich in Protein transkribiert wird. Dies liegt teilweise daran, dass Breakpoints innerhalb von Intron 11 und gelegentlich auch in den Introns 7 und 10 liegen können, die große Regionen sind, die abgedeckt werden müssen.
• RNA-basiertes NGS — spezifischer und sensitiver für Fusionen, da Introns aus der RNA gespleißt werden, wodurch das Abdeckungsproblem entfällt. Es kann auch bestätigen, ob die Fusion "im Rahmen" (in frame) liegt, was bedeutet, dass sie ein funktionierendes Protein erzeugt. Der Nachteil ist, dass RNA zerbrechlich ist.
• Flüssigbiopsie (zirkulierende zellfreie DNA) — eine Option, wenn kein Tumorgewebe verfügbar ist. Sie ist sehr sensitiv, unterliegt jedoch biologischen und technischen Einschränkungen, sodass ein negatives Ergebnis mit einer Testung an Tumorgewebe bestätigt werden sollte.

Im Jahr 2021 hat die European Society of Medical Oncology (ESMO) Empfehlungen herausgegeben. Für MTC sollte zunächst eine Keimbahn-Testung mittels Q-PCR oder NGS an Blut oder Sputum durchgeführt werden. Wenn bereits eine familiäre RET-Mutation bekannt ist, kann eine DNA-Sanger-Sequenzierung an zirkulierenden weißen Blutkörperchen durchgeführt werden. Wenn keine Keimbahn-RET-Mutation gefunden wird, ist NGS an einem formalinfixierten und in Paraffin eingebetteten (FFPE) Gewebeproben die Testmethode der Wahl. Dieser Test dient zur Untersuchung von sporadischem MTC und anderen Krebsarten, die RET-Veränderungen aufweisen können.

Behandlungen der ersten Generation: Multikinase-Inhibitoren

Da RET ein Tyrosinkinase-Rezeptor ist, ähnelt seine Kinasedomäne denen anderer Tyrosinkinasen. Infolgedessen haben mehrere Multikinase-Inhibitoren (MKIs) — Medikamente, die gleichzeitig mehrere Ziele blockieren — eine anti-RET-Aktivität, wenn auch mit unterschiedlicher Stärke.

Nur zwei MKIs sind derzeit von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für fortgeschrittenes metastasiertes MTC zugelassen, unabhängig vom RET-Mutationsstatus: cabozantinib und vandetanib. Lenvatinib, cabozantinib und sorafenib sind für fortgeschrittene, radiojod-refraktäre differenzierte Schilddrüsenkarzinome (RR-DTCs) zugelassen, also Krebsarten, die nicht mehr auf radioaktives Jod ansprechen — einschließlich solcher mit RET-Veränderungen.

Cabozantinib und die EXAM-Studie

Cabozantinib blockiert MET (Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor) und VEGFR-2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2) zusätzlich zu RET. Sowohl MET als auch VEGFR-2/VEGFR-3 sind bei MTC überaktiv und tragen zu dessen Wachstum bei, weshalb das Medikament in dieser Krebsart untersucht wurde.

Eine frühe Phase-I-Studie zeigte ermutigende Ergebnisse, was zu einer phase-III-placebokontrollierten Studie führte. Die EXAM-Studie randomisierte 330 Patienten mit progressivem metastasiertem MTC im Verhältnis 2:1 auf Cabozantinib oder Placebo.

• Das progressionsfreie Überleben (PFS, Zeit bis zur Verschlechterung des Krebses) betrug 11,2 Monate mit Cabozantinib versus 4,0 Monate mit Placebo (Hazard Ratio [HR] 0,28; 95-%-Konfidenzintervall [KI], 0,19–0,40; P<0,001).
• Der PFS-Vorteil zeigte sich unabhängig von der Tumorbürde, dem Tumorort, einer vorangegangenen TKI-Behandlung oder dem RET-Mutationsstatus.
• Eine geplante intermediäre Analyse fand keinen statistisch signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben (OS, Zeit bis zum Tod aus irgendeiner Ursache) zwischen den beiden Gruppen (HR 0,98; 95-%-KI, 0,63–1,52).
• Eine Überlebens-Subanalyse basierend auf dem Tumor-Genotyp fand jedoch einen signifikanten Vorteil bei Patienten, deren MTC die RET-Mutation M918T trug: 44,3 Monate versus 18,9 Monate mit Placebo (HR 0,60; 95-%-KI, 0,38–0,94; P=0,03).

Bei mehr als 40 % der mit Cabozantinib behandelten Patienten wurden folgende Nebenwirkungen berichtet: Durchfall, palmoplantare Erythrodysästhesie (Hand-Fuß-Syndrom), Gewichts- und Appetitverlust, Übelkeit sowie Müdigkeit. Schwere unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder 4 (die schwerwiegend genug waren, um eine medizinische Behandlung zu erfordern), traten bei 69 % der Patienten auf. Die häufigsten davon waren Durchfall (16 %), palmoplantare Erythrodysästhesie (13 %) und Müdigkeit (9 %).

Aufgrund seiner antiangiogenen Aktivität (seiner Fähigkeit, das Wachstum von Blutgefäßen zu blockieren) wurde Cabozantinib auch mit arterieller Hypertonie (33 %), Blutungen oder Hämatomen (25 %), gastrointestinaler Perforation (3 %) und Fistelbildung (5 %) in Verbindung gebracht.

Vandetanib und die ZETA-Studie

Vandetanib blockiert EGFR (Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor), VEGFR-2/3 und RET. Wie Cabozantinib wirkt es der übermäßigen Stimulation des Blutgefäßwachstums und von Wachstumswegen beim MTC entgegen, doch seine antiangiogene Wirkung ist schwächer als die von Cabozantinib.

Zwei Phase-II-Studien zeigten ein akzeptables Toxizitätsprofil und eine antitumorale Wirksamkeit. Dies führte zur Phase-III-ZETA-Studie, die Vandetanib mit einem Placebo bei 333 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem MTC verglich, die im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten:

• Das progressionsfreie Überleben war mit Vandetanib signifikant länger: 30,5 Monate versus 19,3 Monate (HR 0,46; 95 %-KI, 0,31–0,69; P<0,001).
• Das objektive Ansprechen (ORR, der Prozentsatz der Patienten, bei denen die Tumoren messbar schrumpften) war signifikant besser: 45 % versus 13 % (P<0,001).
• Das Gesamtüberleben konnte nicht angemessen bewertet werden, da Patienten mit einem Fortschreiten der Erkrankung unter Placebo die Möglichkeit erhielten, auf Vandetanib umzusteigen.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Durchfall, Hautausschlag und Übelkeit. Vierundzwanzig Prozent der Patienten erlebten Ereignisse vom Grad 3 oder höher, darunter Durchfall (11 %) und arterielle Hypertonie (9 %). Die besorgniserregendste Nebenwirkung war eine QTc-Verlängerung (eine abnorme Herzrhythmusmessung im EKG), die bei 19 Patienten (8 %) auftrat. Es traten keine Fälle von Torsades de pointes (eine gefährliche Herzrhythmusstörung) auf.

Ein wichtiger Unterschied im Studiendesign: Für die Aufnahme in die ZETA-Studie musste bei den Patienten kein fortschreitender Krankheitsverlauf vorliegen, während für die EXAM-Studie ein Fortschreiten innerhalb der vorherigen 14 Monate erforderlich war. Dies wirft die Frage auf, ob das längere progressionsfreie Überleben unter Vandetanib teilweise auf eine weniger aggressive Patientengruppe zurückzuführen war. Eine post-hoc-Analyse der ZETA-Studie untersuchte speziell die 184 Patienten mit fortschreitender und symptomatischer Erkrankung und fand in dieser Untergruppe ähnliche Vorteile beim progressionsfreien Überleben (HR 0,43; 95 %-KI, 0,28–0,64; P<0,0001).

Warum Multikinase-Inhibitoren an ihre Grenzen stoßen

Trotz ihrer Wirksamkeit haben MKIs schwerwiegende Nachteile.

Erstens üben sie bei den im Patienten sicher erreichbaren Arzneimittelkonzentrationen zwar eine Wirkung auf RET aus, doch dominiert ihre anti-VEGFR-Aktivität. In der Praxis treffen diese Medikamente VEGFR-2 weit häufiger als RET.

Zweitens variiert die anti-RET-Aktivität je nach Mutation. Cabozantinib und Vandetanib hemmen RET M918T effektiv, weisen jedoch eine begrenzte Aktivität gegen RET V804-Gatekeeper-Mutationen auf, wobei die IC50-Werte 100- bis 10.000-mal höher sind als die gegen normales (Wildtyp-)RET. (IC50 ist die Konzentration, die benötigt wird, um das Wachstum im Labor um 50 % zu hemmen — ein niedrigerer Wert bedeutet eine potenteres Medikament.)

Drittens verursacht die Wirkung auf unerwünschte Zielstrukturen (off-target activity) — insbesondere gegen VEGFR — dosislimitierende Nebenwirkungen, die die Wirksamkeit dieser Medikamente weiter verringern.

Viertens erzielen keine dieser Substanzen vollständige Remissionen, und ihr Nutzen ist zeitlich begrenzt. Die meisten Patienten entwickeln im Laufe der Zeit eine Resistenz, und ihre Erkrankung schreitet fort. Zu den bekannten Resistenzmechanismen gehören erworbene RET V804L/M-Gatekeeper-Mutationen, die verhindern, dass Medikamente die hydrophobe ATP-Bindetasche von RET erreichen. Zu den bekannten Resistenzmechanismen zählen auch S904F-Missense-Mutationen, die die Autophosphorylierungsaktivität der Kinase erhöhen.

Lenvatinib und Sorafenib wurden ebenfalls in kleinen Patientengruppen mit fortgeschrittenem RET-mutiertem MTC untersucht, beide zeigten nur eine moderate Wirksamkeit.

Für RET-veränderte rezidivierte oder metastasierte differenzierte Schilddrüsenkarzinome (RR-DTC) untersuchten keine der Studien, die zur Zulassung von Lenvatinib, Cabozantinib oder Sorafenib führten, spezifisch die Untergruppe der Patienten mit RET-Fusionen. Auch die Studien, die Sunitinib oder Vandetanib untersuchten, betrachteten die Untergruppe der Patienten mit RET-Fusionen nicht speziell. Extrapolationen aus RET-rearrangiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) zeigen, dass MKIs eine begrenzte Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und niedrigere Ansprechraten aufwiesen als die zielgerichtete Therapie beim NSCLC mit ALK-Fusionen oder EGFR-Mutationen. Dies deutet darauf hin, dass die Wirkung auf unerwünschte Zielstrukturen die Wirksamkeit von MKIs in RET-Fusions-positiven Tumoren im Vergleich zu spezifischeren Medikamenten begrenzt.

Selektive RET-Inhibitoren: Ein präziserer Ansatz

Um diese Einschränkungen zu überwinden, entwickelten Forscher zwei Medikamente mit starker und hochselektiver anti-RET-Aktivität: Selpercatinib und Pralsetinib.

Selpercatinib, früher bekannt als LOXO-292, ist ein ATP-kompetitiver, hochselektiver Small-Molecule-Inhibitor von RET-alterierten Kinasen. Laborstudien zeigten eine potente antitumorale Aktivität in Maus-Tumormodellen mit RET-Alterationen, eine hohe Selektivität für RET, Wirksamkeit gegen V804-Gatekeeper-Mutationen und eine gewisse intrazerebrale Aktivität.

Pralsetinib, früher bekannt als BLU-667, wurde ebenfalls als potenter, hochselektiver Inhibitor von aktivierenden RET-Alterationen entwickelt. Laborstudien zeigten eine Subnanomolare Potenz (IC50 0,4 nmol/L) gegen häufige onkogene RET-Alterationen, einschließlich V804M/L-Gatekeeper-Mutationen und verschiedener Fusionen. Es ist mindestens 100-fach selektiver für RET als für andere Kinasen, mit einer begrenzten Hemmung von VEGFR-2.

Vergleich der Arzneimittelwirksamkeit im Labor

Die folgende Tabelle zeigt, wie viel Arzneimittel (in Nanomol pro Liter, nM) benötigt wird, um das Wachstum um 50 % zu hemmen (der IC50). Niedrigere Zahlen bedeuten eine höhere Potenz. Beachten Sie zwei Muster: Selektive RET-Inhibitoren benötigen deutlich niedrigere Konzentrationen als MKIs gegen RET-Alterationen. Selektive RET-Inhibitoren benötigen viel höhere Konzentrationen, um VEGFR-2 zu hemmen, was ihre besseren Nebenwirkungsprofile erklärt.

Selpercatinib: Studienergebnisse und Zulassung

Die LIBRETTO-001 Phase-I/II-Studie bestätigte die klinische Wirksamkeit von Selpercatinib bei fortgeschrittenen RET-veränderten Schilddrüsenkrebsarten. Aktualisierte Ergebnisse, die auf dem ESMO-Kongress 2022 vorgestellt wurden, umfassten 142 Patienten, die zuvor keine MKI erhalten hatten, und 151 Patienten, die vorher mit Vandetanib und/oder Cabozantinib behandelt worden waren. Frühere Ergebnisse, die auf der ASCO-Jahrestagung 2021 präsentiert wurden, schlossen ebenfalls 22 Patienten mit RET-Fusion-positivem Schilddrüsenkrebs ein.

• Objektive Ansprechrate: 81,0 % (95 %-KI, 73,6–87,1) bei therapienaiven MTC
• Objektive Ansprechrate: 73,5 % (95 %-KI, 65,7–80,4) bei vorbehandeltem MTC
• Objektive Ansprechrate: 77,3 % (95 %-KI, 54,6–92,2) bei RET-Fusion-positivem Schilddrüsenkrebs
• Die Ansprechen waren dauerhaft: Bei therapienaiven und vorbehandelten MTC-Patienten waren nach zwei Jahren noch 84 % bzw. 65 % der Ansprechen andauernd.
• Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 18,4 Monate in der Gruppe mit RET-Fusion-positivem Schilddrüsenkrebs.

Das Medikament war insgesamt gut verträglich. Nur 7 % der Patienten (23 von 319) brachen die Behandlung wegen medikamentenbedingter Nebenwirkungen ab. Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher waren arterielle Hypertonie (bei 22 % der Patienten) und erhöhte Leberenzyme, die auf Zellschäden hinweisen (Alanin-Aminotransferase bei 8 %, Aspartat-Aminotransferase bei 7 % erhöht).

Diese Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse führten zur FDA-Zulassung im Jahr 2020 für Patienten mit RET-Fusion-positivem differenziertem Schilddrüsenkrebs und RET-mutantem MTC, die eine systemische Therapie benötigen.

Dann folgten die direkten Vergleichsdaten. Die multizentrische randomisierte Phase-III-Studie LIBRETTO-531 vergab Selpercatinib in der Erstlinientherapie mit der Wahl des Arztes zwischen Cabozantinib oder Vandetanib bei fortgeschrittenem, MKI-naivem, RET-mutantem MTC. Nach 24 Monaten betrug das progressionsfreie Überleben (PFS) 76,4 % (95 %-KI, 66,5–83,8) mit Selpercatinib versus 37,2 % (95 %-KI, 21,9–52,6) mit den MKIs (Hazard Ratio für Krankheitsprogression oder Tod: 0,28; 95 %-KI, 0,16–0,48; P<0,001). Selpercatinib war auch besser verträglich: 5 % versus 27 % der Patienten brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab, und 39 % versus 77 % benötigten Dosisreduktionen. Diese Studie etablierte Selpercatinib als bevorzugte Erstlinientherapie für fortgeschrittenes und/oder metastasiertes RET-mutantem MTC und wird Zulassungs- und Erstattungsentscheidungen in vielen Ländern beeinflussen.

Pralsetinib: Studienergebnisse und Zulassung

Die Phase-I/II-Studie ARROW bestätigte die klinische Wirksamkeit und das günstige Toxizitätsprofil von Pralsetinib bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-verändertem Schilddrüsenkrebs, einschließlich 134 RET-mutantem MTC und 25 vorbehandelten RET-Fusion-positiven Schilddrüsenkrebsfällen.

In der Intention-to-Treat (ITT)-MTC-Population, die jeden eingeschlossenen Patienten zählt, zeigten aktualisierte Ergebnisse:

• Objektive Ansprechrate 52,2 % (95 %-KI, 39,7–64,6) bei Patienten, die zuvor mit Cabozantinib und/oder Vandetanib behandelt wurden (n=67)
• Objektive Ansprechrate 71,6 % (95 %-KI, 59,3–82,0) bei therapienaiven Patienten (n=67)

Unter den Patienten mit vorbehandeltem RET-Fusion-positivem Schilddrüsenkrebs betrug die objektive Ansprechrate (ORR) 84,0 % (95 %-KI, 63,9–95,5), einschließlich 4 kompletter Remissionen (kein nachweisbarer Krebs) und 17 partieller Remissionen (Tumorverkleinerung).

Die Ansprechen waren dauerhaft. Das mediane PFS betrug 25,8 Monate (95 %-KI, 19,7–35,0) bei vorbehandeltem MTC und 25,4 Monate (95 %-KI, 17,0–nicht erreicht) bei RET-Fusion-positivem Schilddrüsenkrebs. Das mediane PFS wurde in der Gruppe der therapienaiven MTC-Patienten nicht erreicht, aber die PFS-Rate nach 18 Monaten betrug 79,4 % (95 %-KI, 69,4–89,5).

Pralsetinib war im Allgemeinen gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3 waren arterielle Hypertonie (bei 17 % der Patienten) und niedrige Blutkörperchenwerte — Neutropenie (niedrige Neutrophile, 13 %), Lymphopenie (niedrige Lymphozyten, 11 %) und Anämie (niedrige rote Blutkörperchen, 10 %). Die häufigste schwere behandlungsbedingte Nebenwirkung war eine Pneumonitis (Lungenentzündung), die bei 5 Patienten auftrat (3 %). Ein Fall einer Grad-5-(tödlichen) Pneumocystis jirovecii-Pneumonie trat nach 44 Tagen Therapie auf. Die Raten der Dosisreduktion und des Behandlungsabbruchs waren niedrig: Nur 10 von 175 Patienten (6 %) brachen die Therapie wegen Medikamententoxizität ab.

Pralsetinib erhielt 2020 die beschleunigte FDA-Zulassung für fortgeschrittenen RET-veränderten Schilddrüsenkrebs. Die Indikation für RET-mutantem MTC wurde jedoch vom Sponsor des Arzneimittels Ende Juni 2023 freiwillig zurückgezogen.

Wirksame Daten im Vergleich

Die folgende Tabelle fasst die oben beschriebenen wichtigsten Studienergebnisse zusammen. „Medianer Follow-up“ gibt an, wie lange Patienten durchschnittlich nachverfolgt wurden. Die PFS-Werte sind Momentaufnahme-Raten – der Prozentsatz der Patienten, die zu diesem Zeitpunkt noch fortschrittsfrei waren.

Nebenwirkungen und Verträglichkeit

Der Wechsel von MKIs zu selektiven RET-Inhibitoren hat das Nebenwirkungsspektrum erheblich verändert. Um die Zahlen einzuordnen: 69 % der mit Cabozantinib behandelten Patienten hatten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4. Und 27 % der Patienten, die Cabozantinib oder Vandetanib erhielten, brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen in der phase-III-Vergleichsstudie ab. Bei Selpercatinib lag diese Abbruchrate bei 5 %.

Dennoch sind selektive RET-Inhibitoren nicht frei von Nebenwirkungen. Die häufigsten Probleme sind:

• Arterielle Hypertonie — 22 % Grad 3 oder höher mit Selpercatinib; 17 % mit Pralsetinib
• Anstieg der Leberenzyme — 8 % (ALT) und 7 % (AST) Grad 3 oder höher mit Selpercatinib
• Niedrige Blutwerte — Neutropenie 13 %, Lymphopenie 11 %, Anämie 10 % bei Pralsetinib
• Pneumonitis (Lungenentzündung) — 3 % bei Pralsetinib, einschließlich eines tödlichen Falls einer Pneumocystis jirovecii-Pneumonie nach 44 Tagen Behandlung

Regelmäßige Blutdruckmessungen, Blutuntersuchungen und die schnelle Meldung neuer Atemnot oder Husten sind wichtige Bestandteile der Betreuung bei der Einnahme dieser Medikamente.

Resistenz: Warum diese Medikamente ihre Wirkung verlieren

Kein RET-Inhibitor heilt derzeit das fortgeschrittene, RET-veränderte Schilddrüsenkarzinom. Das Ansprechen auf die Therapie ist zeitlich begrenzt, und es kommt schließlich zu einem Fortschreiten der Erkrankung.

Die Resistenz äußert sich in verschiedenen Formen. Wenn Patienten unter der Therapie fortschreiten, können sie neue Mutationen erwerben, die die Bindung des Medikaments an RET blockieren. Erworbene RET-V804L/M-Gatekeeper-Mutationen behindern den Zugang des Medikaments zur ATP-Bindetasche. S904F-Missense-Mutationen erhöhen die Autophosphorylierung der Kinase und treiben die Resistenz gegen Cabozantinib und Vandetanib voran.

Die oben gezeigte Potenz-Tabelle zeigt, warum dies klinisch relevant ist. Pralsetinib und Selpercatinib bleiben gegenüber V804L (IC50 von 1,8 und 17 nM) und V804M (17 und 56 nM) relativ aktiv, während Vandetanib jeweils 3597 nM und 726 nM benötigt. Gegen spätere Mutationen wie G810C und G810R benötigen jedoch alle vier Medikamente Hunderte- bis Tausendfach höhere Konzentrationen, was bedeutet, dass diese Mutationen die aktuellen Therapien überwinden können.

Der Review hebt auch zukünftige therapeutische Ansätze hervor, einschließlich der Möglichkeit, RET-Inhibitoren vor der Operation (neoadjuvante Behandlung) einzusetzen und nächste Generation von Wirkstoffen zu entwickeln, die der Resistenz trotzen. Dies bleibt ein aktives Forschungsgebiet.

Was bedeutet das für Patienten?

Wenn Sie ein fortgeschrittenes MTC oder einen RET-Fusion-positiven Schilddrüsenkrebs haben, ist die RET-Testung nicht mehr optional — sie lenkt die Behandlung. Da 1 % bis 7 % der scheinbar sporadischen MTC-Fälle tatsächlich erblich sind, sollte bei jeder neuen MTC-Diagnose eine Keimbahnuntersuchung durchgeführt werden. Ein positives Ergebnis betrifft nicht nur die Behandlung, sondern auch das Screening für Familienangehörige.

Bei fortgeschrittenem, MKI-naivem RET-mutiertem MTC ist selpercatinib jetzt die bevorzugte Erstlinientherapie. Dies basiert auf Daten aus Phase-III-Studien, die eine PFS von 76,4 % versus 37,2 % nach 24 Monaten, weniger Behandlungsabbrüche (5 % versus 27 %) und weniger Dosisreduktionen (39 % versus 77 %) zeigten.

Für Patienten, die bereits cabozantinib oder vandetanib erhalten haben, produzieren selektive RET-Inhibitoren immer noch bedeutsame Ansprechraten: 73,5 % Ansprechrate für selpercatinib bei zuvor behandeltem MTC und 52,2 % für pralsetinib. Für RET-Fusion-positive Schilddrüsenkrebsarten lagen die Ansprechraten zwischen 77,3 % und 84,0 %.

Die Therapieauswahl muss auch den aktuellen regulatorischen Status berücksichtigen. Selpercatinib hat die volle Zulassung für RET-Fusion-positive DTCs und RET-mutierte MTCs, die eine systemische Therapie benötigen. Die Indikation von pralsetinib für RET-mutierte MTCs wurde im Juni 2023 freiwillig zurückgezogen, sodass die Verfügbarkeit je nach Land und Indikation unterschiedlich sein kann.

Einschränkungen der Evidenz

Das Verständnis dessen, was die Daten zeigen können und nicht können, hilft Patienten, informierte Entscheidungen zu treffen.

• Keine Heilungen. Jedes besprochene Medikament ist nicht heilend. Selbst bei den besten Ansprechraten entwickelt sich schließlich eine Resistenz, und der Krebs schreitet fort.
• Vergleiche zwischen verschiedenen Studien sind unvollkommen. Die Einschlusskriterien unterschieden sich zwischen den Studien. ZETA forderte kein fortschreitendes Krankheitsstadium, während EXAM ein Fortschreiten innerhalb von 14 Monaten erforderte; daher ist der direkte Vergleich der PFS von vandetanib mit 30,5 Monaten mit der PFS von cabozantinib mit 11,2 Monaten irreführend.
• Die Daten zum Gesamtüberleben sind unvollständig. In EXAM zeigte die interimistische OS-Analyse keinen signifikanten Unterschied zwischen den Armen (HR 0,98), obwohl die Untergruppe RET M918T einen Nutzen zeigte (44,3 versus 18,9 Monate). In ZETA konnte das OS nicht ordnungsgemäß bewertet werden, da Patienten vom Placebo in die aktive Behandlung wechselten.
• Kleine Kohorten für Fusion-positive Erkrankungen. Die Gruppen der RET-Fusion-positiven Schilddrüsenkrebsarten in den Studien zu selektiven Inhibitoren umfassten nur 22 bzw. 25 Patienten, sodass die Schätzungen breite Konfidenzintervalle aufweisen.
• Keine dedizierten RET-Fusionsstudien für ältere Medikamente. Keine der Registrierungsstudien für lenvatinib, cabozantinib, sorafenib, sunitinib oder vandetanib bei differenziertem Schilddrüsenkrebs analysierte die Untergruppe der RET-Fusion. Daher beruhen die Schlussfolgerungen dort auf Extrapolationen aus Daten zu Lungenkrebs.
• Testverfahren haben blinde Flecken. DNA-basiertes NGS kann Fusionen übersehen, Flüssigbiopsien können falsch-negative Ergebnisse liefern, und Immunhistochemie ist unzuverlässig. Ein negatives Testergebnis auf einer Plattform schließt eine RET-Alteration nicht immer aus.

Praktische Empfehlungen

1. Fordern Sie bei der Diagnose eine Keimbahnuntersuchung auf RET an. Jeder mit einer neuen MTC-Diagnose sollte getestet werden, da 1 % bis 7 % der scheinbar sporadischen Fälle erblich sind und die Ergebnisse das Screening für Familienangehörige lenken.
2. Sorgen Sie vor Beginn der systemischen Therapie für eine somatische Testung. Wenn die Behandlung eines fortgeschrittenen medullären oder differenzierten Schilddrüsenkarzinoms geplant wird, sollte eine Tumortestung (idealweise RNA-basiertes NGS auf Fusionen oder NGS an einem FFPE-Präparat) durchgeführt werden.
3. Bestätigen Sie ein negatives Ergebnis einer Flüssigbiopsie mit einer Gewebetestung. Die Untersuchung von zellfreier DNA ist sensitiv, weist jedoch technische Grenzen auf.
4. Erörtern Sie selpercatinib als Erstlinientherapie für fortgeschrittenes RET-mutiertes MTC, wenn Sie zuvor keinen Multikinase-Inhibitor erhalten haben, basierend auf den Ergebnissen der Phase-III-Studie LIBRETTO-531.
5. Planen Sie die Überwachung ein. Blutdruckkontrollen, Leberenzymtests und Blutbildkontrollen sind bei beiden selektiven RET-Inhibitoren erforderlich. Melden Sie neuen Husten oder Atemnot umgehend, da es bei 3 % der mit pralsetinib behandelten Patienten zu einer Pneumonitis kam.
6. Fragen Sie nach klinischen Studien. Da Resistenzmutationen wie G810C, G810R und S904F aktuelle Medikamente unwirksam machen können, bieten Studien zu Inhibitoren der nächsten Generation und zu neoadjuvanten (voroperativen) Ansätzen möglicherweise zusätzliche Optionen.

Häufig gestellte Fragen

Bei mir wurde gerade ein medulläres Schilddrüsenkarzinom diagnostiziert. Muss ich mich genetisch testen lassen?

Ja. Die Leitlinien empfehlen eine Keimbahn-RET-Testung für alle Patienten mit einer neuen MTC-Diagnose, da 1 % bis 7 % der Patienten, bei denen scheinbar eine sporadische Erkrankung vorliegt, tatsächlich eine vererbte Mutation aufweisen. Ein positives Ergebnis lenkt Ihre Behandlung und zeigt Ihnen, ob auch Familienmitglieder getestet werden sollten.

Was bedeutet es, wenn mein Tumor eine RET-Mutation hat?

Eine RET-Mutation ist eine Genveränderung, die das Wachstum von Schilddrüsenkrebs antreiben kann. Beim medullären Schilddrüsenkarzinom finden sich RET-Mutationen bei etwa 55 % bis 65 % der sporadischen Fälle und bei vererbten MEN2-Syndromen. Die Kenntnis Ihres RET-Status hilft Ihrem Arzt, Behandlungen auszuwählen, die auf diese spezifische Veränderung abzielen.

Was ist der Unterschied zwischen einem Multikinase-Inhibitor und einem selektiven RET-Inhibitor?

Multikinase-Inhibitoren wie cabozantinib und vandetanib blockieren RET sowie andere Proteine wie VEGFR, was zu mehr Nebenwirkungen führt. Selektive RET-Inhibitoren wie selpercatinib und pralsetinib zielen viel präziser auf RET ab. In Studien führten selektive Inhibitoren zu höheren Ansprechraten und deutlich weniger Patienten brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab.

Wie gut wirkt selpercatinib bei fortgeschrittenem medullärem Schilddrüsenkarzinom?

In einer Phase-III-Studie an Patienten, die keinen Multikinase-Inhibitor erhalten hatten, waren 76,4 % der mit selpercatinib behandelten Patienten nach 24 Monaten progressionsfrei im Vergleich zu 37,2 % der mit cabozantinib oder vandetanib behandelten Patienten. Die Ansprechraten lagen bei 81 % bei therapieerfahrenen und 73,5 % bei zuvor behandelten MTC-Patienten. Es heilt die Erkrankung nicht, und im Laufe der Zeit entwickelt sich eine Resistenz.

Welche Nebenwirkungen sollte ich bei einem selektiven RET-Inhibitor beobachten?

Häufige Nebenwirkungen sind arterielle Hypertonie (22 % Grad 3 oder höher mit selpercatinib, 17 % mit pralsetinib), Anstieg der Leberenzyme und niedrige Blutwerte. Pralsetinib verursachte bei 3 % der Patienten eine Lungenentzündung, darunter ein tödlicher Fall. Melden Sie neu auftretenden Husten oder Kurzatmigkeit umgehend und halten Sie Ihre Kontrolltermine ein.

Wenn mein erster RET-Inhibitor nicht mehr wirkt, gibt es dann andere Optionen?

Ja. Nach cabozantinib oder vandetanib führten selektive RET-Inhibitoren weiterhin zu Ansprechen: 73,5 % für selpercatinib und 52,2 % für pralsetinib bei zuvor behandeltem MTC. Bei RET-Fusion-positiven Schilddrüsenkrebsarten lagen die Ansprechraten zwischen 77,3 % und 84,0 %. Fragen Sie Ihren Arzt nach klinischen Studien, da Resistenzmutationen die aktuellen Medikamente einschränken können.

Ich habe ein fortgeschrittenes RET-mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom, und mein Arzt empfiehlt zunächst cabozantinib oder vandetanib — wann sollte ich eine zweite Meinung zu dieser Behandlungsentscheidung einholen?

Bei fortgeschrittenem, multikinase-inhibitor-naiïvem RET-mutiertem MTC verdoppelt first-line selpercatinib das 24-Monats-progressionsfreie Überleben im Vergleich zu cabozantinib oder vandetanib (76,4 % versus 37,2 %), mit weniger Behandlungsabbrüchen (5 % versus 27 %) und weniger Dosisreduktionen (39 % versus 77 %). Eine zweite Meinung kann bestätigen, dass Ihre RET-Testung ausreichend war, da DNA-basiertes NGS Fusionen übersehen kann und ein negatives Ergebnis einer Flüssigbiopsie durch Gewebetestung bestätigt werden sollte. Eine zweite Meinung kann auch prüfen, ob ein selektiver RET-Inhibitor oder eine klinische Studie zu Ihrer Situation passt. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: RET kinase inhibitors for the treatment of RET-altered thyroid cancers

Authors: Sarah Hamidi and Mimi I. Hu, Department of Endocrine Neoplasia and Hormonal Disorders, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, 77030, USA

Publication: Annales d'Endocrinologie, volume 85 (2024), pages 118–126. Published by Elsevier Masson SAS as an open-access article under a CC BY-NC license.

Article type: Review article, published in 2024 to mark the 30th anniversary of the discovery linking germline RET proto-oncogene mutations to the multiple endocrine neoplasia (MEN) type 2 syndromes.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und ersetzt keine persönliche medizinische Beratung durch Ihren behandelnden Arzt.