Behandlung von Brustkrebs, der in die Leber gestreut hat: Ein vollständiger Leitfaden zu Chirurgie und Radiofrequenzablation

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Erkenntnisse
• Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist
• Wie diese Übersichtsstudie durchgeführt wurde
• Die Patientinnen und ihre Tumoren
• Ergebnisse der Leberchirurgie
• Welche Faktoren sagen ein besseres Ergebnis voraus?
• Oligometastasen und wiederholte Operationen
• Operation plus medikamentöse Therapie versus nur medikamentöse Therapie
• Risiken, Komplikationen und Krankenhausaufenthalt nach der Operation
• Radiofrequenzablation und andere lokale Behandlungen
• Kostenwirksamkeit der Leberchirurgie
• Zukünftige Entwicklungen: Kombination von Behandlungen
• Was bedeutet dies für Patientinnen?
• Einschränkungen: Was diese Übersichtsstudie nicht nachweisen kann
• Praktische Empfehlungen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• In gepoolten Studien mit 605 Frauen betrug die mittlere Überlebenszeit nach Leberoperation bei Metastasen eines Mammakarzinoms 39,5 Monate, und 38 % lebten noch nach 5 Jahren.
• Die Radiofrequenzablation ergab eine mittlere Überlebenszeit von 32 Monaten und eine 5-Jahres-Überlebensrate von 27 %, bei einer durchschnittlichen Krankenhausverweildauer von etwa 2 Tagen und niedrigeren Komplikationsraten.
• Günstige Merkmale waren hormonrezeptor-positive Primärtumoren, vollständige Entfernung (R0), kein Krebs außerhalb der Leber sowie kleine oder einzelne Lebertumoren.
• Keine randomisierte Studie hat eine Leberoperation mit einer alleinigen medikamentösen Therapie verglichen; Patientinnen, die für eine Operation ausgewählt wurden, sind tendenziell gesünder, sodass die Ergebnisse sorgfältig interpretiert werden müssen.
• Die postoperative Sterblichkeit nach Leberoperationen lag bei 0 % bis 5 %; Komplikationen traten bei etwa 28 % auf, und die mittlere Krankenhausverweildauer betrug 8,5 Tage.

Hintergrund: Warum diese Forschung wichtig ist

Brustkrebs ist weltweit der am häufigsten diagnostizierte Krebs bei Frauen. In Japan wurden im Jahr 2014 laut dem Cancer Information Service des National Cancer Center of Japan 76.257 Fälle von Brustkrebs diagnostiziert. In den Vereinigten Staaten wurden im Jahr 2018 266.120 Fälle von Brustkrebs diagnostiziert, und 40.920 Frauen starben in jenem Jahr an der Erkrankung.

Wenn Brustkrebs frühzeitig erkannt wird, haben Patientinnen im Allgemeinen gute Aussichten. Etwa 20 % bis 30 % aller mit Brustkrebs diagnostizierten Frauen — etwa jede Fünfte bis jede Dritte — entwickeln jedoch eine metastasierte Erkrankung (Krebs, der sich auf entfernte Organe ausgebreitet hat). Die häufigsten Orte der Fernmetastasierung sind Knochen (41,1 %), Lunge (22,4 %), Leber (7,3 %) und Gehirn (7,3 %).

Die Leber ist nicht die häufigste erste Metastasenstelle, aber sie ist eine wichtige. BCLM (Lebermetastasen bei Brustkrebs) ist die erste Stelle der metastasierten Erkrankung bei 5 % bis 20 % der Patientinnen. Etwa die Hälfte aller Patientinnen entwickelt im Verlauf ihrer Erkrankung Lebermetastasen.

Metastasiertes Mammakarzinom gilt neben lokalen Rezidiven (Krebs, der nur an der ursprünglichen Stelle zurückkehrt) als unheilbar. Die 10-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS, der Anteil der Patientinnen, die 10 Jahre später noch leben) bei Patientinnen mit systemischer Therapie (medikamentöse Behandlung, die über den Blutkreislauf wirkt) liegt bei etwa 5 %, also etwa 1 von 20. Nur 2 % bis 3 % der Patientinnen bleiben länger als 20 Jahre in vollständiger Remission.

Die medikamentöse Therapie hat sich stetig verbessert

Systemische Behandlungen haben im Laufe der Zeit an Wirksamkeit gewonnen, was das progressionsfreie Überleben (PFS, Zeit bis zum Wiederauftreten des Krebses) und das Gesamtüberleben verbessert hat. Seit den 1990er Jahren hat die Chemotherapie die Ergebnisse für Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom verbessert. Ab den 2000er Jahren sind neue Optionen hinzugekommen, darunter:

• Gezielte Anti-HER2-Arzneimittel (Medikamente, die ein Protein namens humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor Typ 2 blockieren), wie Trastuzumab, Pertuzumab und T-DM1
• mTOR-Inhibitoren (Medikamente, die ein wachstumssignalisierendes Protein namens mTOR blockieren)
• CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit hormoneller Therapie (Medikamente, die unterbrechen, wie Krebszellen sich teilen)
• Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Medikamente, die das Immunsystem dabei unterstützen, Krebs anzugreifen), wie Atezolizumab, ein humanisierter monoklonaler Anti-PD-L1-Antikörper
• PARP-Inhibitoren bei BRCA-positivem, HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom

Da so viele medikamentöse Optionen zur Verfügung stehen, wurde die Operation von Lebermetastasen lange Zeit als zu aggressiv für viele Patientinnen angesehen. Lebermetastasen wurden historisch als unheilbar betrachtet, wobei die palliative Versorgung (Behandlung zur Linderung der Symptome statt zur Heilung) darauf abzielte, die Lebensqualität zu verbessern und das Überleben zu verlängern.

Diese Ansicht ändert sich. Eine wachsende Zahl von Belegen deutet darauf hin, dass die Entfernung von Lebermetastasen oder deren Zerstörung durch lokale Therapien zwei Dinge bewirken kann. Erstens kann sie wichtige Gewebeinformationen offenbaren. Diese Informationen umfassen den Tumorsubtyp, einschließlich des Status des Östrogenrezeptors, des Progesteronrezeptors und des HER2-Status des metastasierten Tumors. Zweitens kann sie das Überleben verlängern. Seit dem Jahr 2000 haben viele Studien die chirurgische Behandlung von BCLM untersucht. Diese Studien waren tendenziell klein und verwendeten unterschiedliche Kriterien zur Auswahl der Patientinnen für eine Operation. Dennoch zeigten sich einige klinische Vorteile. Neuere Ergebnisse deuten darauf hin, dass Patientinnen mit einzelnen Lebermetastasen oder „oligo-metastasiertem“ Brustkrebs (eine geringe Anzahl von Metastasen) am meisten von lokalen Therapien profitieren könnten. Diese Übersicht hat die Indikationen und Ergebnisse der Leberresektion und anderer lokaler Behandlungen für BCLM untersucht.

Wie diese Übersicht erstellt wurde

Die Autoren durchsuchten die PubMed-Datenbank mit den Begriffen "Mammakarzinom", "Lebermetastasen" und "Chirurgie". Die medikamentöse Therapie hat große Fortschritte erzielt, und auch die chirurgischen Techniken haben sich verbessert. Aufgrund dieser Entwicklungen konzentrierten sich die Autoren auf wichtige Studien, die nach 2010 veröffentlicht wurden. Das bedeutet, dass die Übersicht etwa die zwei Jahrzehnte von 2000 bis zur Gegenwart abdeckt.

Für die Leberresektion (chirurgische Entfernung eines Teils der Leber) umfasste die Endanalyse 11 Serien mit insgesamt 605 Patienten. Für die Radiofrequenzablation deckte die Übersicht 7 Berichte ab — in der Zusammenfassung des Artikels als 266 Patienten beschrieben und im Haupttext als 225 Patienten angegeben. Die Autoren fassten die Merkmale des Primärtumors, die klinischen Ergebnisse und die prognostischen Faktoren (Faktoren, die das Ergebnis vorhersagen) über diese Studien zusammen.

Die Patienten und ihre Tumore

Die 11 chirurgischen Serien wurden zwischen 2012 und 2018 veröffentlicht. In fast allen von ihnen begann der Untersuchungszeitraum um oder nach dem Jahr 2000, obwohl zwei Serien in den 1980er Jahren begannen und jede mehr als 100 Patienten einschloss. Die Medianzahl (Mittelwert) der Patienten pro Studie betrug 43, mit einer Spannweite von 12 bis 131.

Die Studiendesigns variierten. Sechs Studien waren prospektiv, was bedeutet, dass die Patienten im Zeitverlauf verfolgt wurden. Zwei waren retrospektiv und blickten auf bestehende Aufzeichnungen zurück. Drei waren Fall-Kontroll-Studien, die Patienten, die eine Operation hatten, mit ähnlichen Patienten verglichen, die keine Operation erhielten. Neun waren Einzelzentrum-Analysen und zwei waren Multizentrum-Analysen. Fünf Serien bestanden aus Patienten, die eine Radiofrequenzablation erhalten hatten.

Merkmale des Primärtumors

Die häufigste Tumortyp war das invasiv-dukale Karzinom, das einen Median von 83 % der Fälle ausmachte (Spannweite 12 % bis 92 %).

• Tumor-Stadium (T) und Lymphknoten-Stadium (N) wurden in 7 Serien berichtet. Ein T1- oder T2-Primärtumor (relativ kleine, frühstadiöse Tumore) war in einem Median von 83 % der Fälle vorhanden (Spannweite 54 % bis 92 %).
• Lymphknotenbefall: etwa die Hälfte der Gesamtzahl der Patienten (52,5 %, Spannweite 28 % bis 71 %) hatte Krebs in ihren Lymphknoten.
• M-Status (ob Fernmetastasen bei der ersten Diagnose eines Mammakarzinoms vorhanden waren) wurde nur in 3 Serien berichtet. Die Anteile der Patienten, die zum Zeitpunkt ihrer ursprünglichen Diagnose bereits Fernmetastasen hatten, betrugen 0 %, 10 % und 32 %.
• Hormonrezeptor-Status wurde in 9 Studien berichtet. Die Medianraten für Östrogenrezeptor-positive Fälle lagen bei 75 % (Spannweite 45 % bis 82 %) und die Medianraten für Progesteronrezeptor-positive Fälle bei 55 % (Spannweite 9 % bis 82 %).
• HER2-Status wurde in 7 Studien berichtet. HER2 war in 39 % der Patienten (Spannweite 14 % bis 55 %) in diesen Studien positiv.

Ergebnisse der Leberchirurgie

Die folgenden Zahlen stammen aus heterogenen Studien, bei denen die Auswahlverzerrung eine Schwäche darstellt, und die Autoren bezeichnen die Wirksamkeit lokaler Behandlungen, einschließlich der Leberchirurgie, bei diesen Lebermetastasen weiterhin als kontrovers.

• Zeit bis zur Entwicklung von Lebermetastasen: ein Median von 34 Monaten (Spannweite 20 bis 60 Monate) über 8 Studien.
• Größte Lebertumorgröße: ein Median von 4 cm (Spannweite 1,8 bis 5,2 cm) über 7 Berichte.
• Krebs außerhalb der Leber (extrahepatische Metastasen, EHM): ein Median von 26,5 % der Patienten (Spannweite 7 % bis 45 %).
• Major-Resektion (Entfernung von drei oder mehr Lebersegmenten): bei 47 % der Patienten durchgeführt (259 von 556), mit einem Median von 42,5 % pro Studie (Spannweite 29 % bis 69 %).
• Komplette chirurgische Entfernung (R0-Resektion, was bedeutet, dass unter dem Mikroskop keine Krebszellen am Schnittrand sichtbar sind): in 9 Studien berichtet, mit einem Median von 86 % (Spannweite 53 % bis 92 %).
• Rückfall des Krebses: Bei 42,5 % der Patientinnen und Patienten (153 von 360) trat der Krebs erneut auf; die mittlere Rückfallrate pro Studie betrug 40 % (Spannweite 14 % bis 52 %).
• Mittlere Nachbeobachtungszeit: 55 Monate (Spannweite 22 bis 69 Monate).

Überleben nach der Operation

Das mittlere krankheitsfreie Überleben (DFS, Zeit ohne Rückfall des Krebses) betrug 23 Monate (Spannweite 14 bis 29 Monate). Das mittlere Gesamtüberleben betrug 39,5 Monate (Spannweite 26 bis 82 Monate).

Das Überleben zu den standardmäßigen Zeitpunkten belief sich auf:

• 1 Jahr: 89,5 % (Spannweite 80 % bis 100 %)
• 3 Jahre: 70 % (Spannweite 46 % bis 81 %)
• 5 Jahre: 38 % (Spannweite 11 % bis 69 %) — etwa 4 von 10 Patientinnen und Patienten

Die Autorinnen und Autoren weisen darauf hin, dass diese Studien unterschiedliche Patientenzahlen, verschiedene klinische Merkmale, unterschiedliche Auswahlkriterien und verschiedene Studiendesigns aufwiesen. Die Daten müssen daher sorgfältig interpretiert werden.

In Bezug auf die medikamentöse Behandlung vor oder nach der Operation beschrieben 6 Artikel systemische Therapien. Dazu gehörten hormonelle Behandlungen mit oder ohne Chemotherapie (Doxorubicin, Taxol, Capecitabine, Gemcitabin) und/oder Trastuzumab oder Lapatinib. Wichtig ist, dass keine der Patientinnen und Patienten in dieser Übersicht neuere zielgerichtete Therapien wie Pertuzumab, CDK4/6-Inhibitoren oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten hatte.

Welche Faktoren sagen ein besseres Ergebnis voraus?

Mehrere Faktoren sagten konsistent vorher, wer nach der Operation zur Entfernung von Lebermetastasen besser abschnitt.

Hormonrezeptor-positive primäre Brustkrebserkrankung war der am häufigsten identifizierte günstige Faktor. Sieben Studien verknüpften sie mit einem besseren Gesamtüberleben. Drei verwendeten eine multivariate Analyse, ein statistisches Verfahren, das andere Faktoren gleichzeitig berücksichtigt. Vier verwendeten eine univariate Analyse, bei der jeweils nur ein Faktor betrachtet wurde.

Vollständige Entfernung des Tumors (R0-Resektion) war in zwei multivariaten und zwei univariaten Analysen mit einem besseren Gesamtüberleben verbunden.

Extrahepatische Metastasen (Krebs außerhalb der Leber) waren in drei multivariaten Analysen mit einem schlechteren Gesamtüberleben verknüpft — Patientinnen und Patienten, bei denen der Krebs auf die Leber beschränkt war, schnitten besser ab.

Kleinere Lebertumore sagten bessere Ergebnisse voraus. Lebermetastasen mit einem Durchmesser von weniger als 3 cm waren mit einem besseren Gesamtüberleben verbunden, während Tumoren von 3,5 cm oder größer in drei multivariaten Analysen mit einem schlechteren progressionsfreien Überleben verknüpft waren. Eine univariate Analyse zeigte ebenfalls, dass die Tumorgröße eine Rolle spielte.

Weniger Tumore spielten ebenfalls eine Rolle. Eine multivariate und eine univariate Analyse ergaben, dass Patientinnen und Patienten mit einzelnen (solitären) Lebermetastasen ein besseres Gesamtüberleben hatten, und die Anzahl der Metastasen war sowohl mit dem DFS als auch mit dem OS verknüpft.

Längere Zeit bis zum Rückfall des Krebses war günstig. Patientinnen und Patienten mit einer krankheitsfreien Intervallzeit von 4 Jahren oder weniger hatten in der multivariaten Analyse ein schlechteres OS und PFS, und diejenigen mit einem DFS von unter 2 Jahren hatten in der univariaten Analyse ein schlechteres OS.

Ansprechen auf die medikamentöse Therapie vor der Operation spielte ebenfalls eine Rolle. Die Tumore wurden nach den RECIST-Kriterien, den Standardregeln zur Messung des Ansprechens von Tumoren auf die Behandlung, bewertet. Kein Ansprechen auf die präoperative systemische Therapie war mit fortschreitender Erkrankung und einem schlechteren Gesamtüberleben verbunden. Eine Studie berichtete, dass Patientinnen und Patienten, die ein partielles Ansprechen auf die Chemotherapie zeigten, eine mittlere Überlebenszeit von fast 80 Monaten hatten. Dies steht im Vergleich zu etwa 30 Monaten für Patientinnen und Patienten, deren Ansprechen weniger als partiell war — fast eine Verdreifachung des Unterschieds.

Andere Merkmale des primären Tumors — T-Stadium, Lymphknotenmetastasen und Tumorgrad (wie abnormal die Zellen aussehen) — beeinflussten ebenfalls das Gesamtüberleben. Das Alter spielte ebenfalls eine Rolle. Eine Analyse fand bessere Ergebnisse bei Patientinnen und Patienten unter 50 Jahren, und eine andere fand bessere Ergebnisse bei Patientinnen und Patienten über 50 Jahren. Dies deutet darauf hin, dass das Alter allein kein verlässlicher Leitfaden ist.

Oligometastasierte Erkrankung und wiederholte Operation

Die 4. internationalen Konsensleitlinien der ESO-ESMO für fortgeschrittenes Mammakarzinom (ABC 4) definieren die oligometastasierte Erkrankung. Die Definition lautet: „oligometastasierte Erkrankung mit geringer Tumorlast und begrenzter Anzahl sowie Größe der metastatischen Läsionen (bis zu 5, nicht notwendigerweise im selben Organ).“ Eine solche Erkrankung ist potenziell für eine lokale Behandlung geeignet. Das Ziel der lokalen Behandlung ist das Erreichen eines kompletten Remissionsstatus.

Bei kolorektalem Karzinom ist die Entfernung von Lebermetastasen eine etablierte Behandlungsform. Bei Lebermetastasen des Mammakarzinoms bleibt dieser Ansatz kontrovers, selbst wenn nur wenige Metastasen vorliegen.

Mehr als 50 % der Patienten in den hier ausgewerteten Berichten hatten isolierte Lebermetastasen. Eine Studie verzeichnete signifikant mehr Langzeitüberlebende unter den Patienten mit einzelnen Tumoren, wobei das Überleben in einigen Fällen 60 Monate oder länger betrug.

Eine Forschungsgruppe berichtete über eine Serie von Patienten, die sich einer „wiederholten Leberresektion“ (einer zweiten Leberoperation) unterzogen haben. Sie verglichen eine Gruppe mit einmaliger Leberresektion (120 Patienten) mit einer Gruppe nach wiederholter Leberresektion (19 Patienten).

• Isolierte Lebermetastasen: 39 % in der Gruppe mit einmaliger Operation vs. 53 % in der Gruppe nach wiederholter Operation.
• Überleben nach der ersten Operation: Patienten, die sich einer wiederholten Operation unterzogen, lebten länger als diejenigen, die nur eine Operation hatten — 95 % und 84 % vs. 50 % und 38 % nach 3 und 5 Jahren (P=0,002).
• Medianes Überleben: 35 Monate vs. 100 Monate.
• Anzahl der Tumoren: Patienten mit einer einzelnen Lebermetastase bei der ersten Operation hatten 3- und 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten von 76 % bzw. 76 %, verglichen mit 51 % bzw. 17 % bei Patienten mit multiplen Metastasen (P=0,023).

Faktoren, die ein besseres Ergebnis nach wiederholter Leberresektion vorhersagen, umfassten ein Zeitintervall von mehr als 2 Jahren zwischen der Diagnose des Mammakarzinoms und der ersten Leberoperation. Weitere Faktoren waren eine begrenzte (kleinere) Resektion, isolierte Metastasen, positiver Progesteronrezeptor-Status und Chemotherapie nach der wiederholten Operation. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die wiederholte Leberresektion in Kombination mit einer systemischen Therapie potenziell kurativ sein kann.

Eine weitere Studie untersuchte spezifisch die Resektion isolierter Lebermetastasen. Unter 29 Patientinnen hatten 16 (55 %) eine einzelne Lebermetastase und 6 (21 %) zwei. Die mediane Zeit vom Mammakarzinom zur Diagnose der Lebermetastasen betrug 55 Monate (Spannweite 1 bis 77 Monate). Die 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 86 % bei Patientinnen, die sich einer Operation unterzogen hatten, und bei 37,5 % bei denen, die keine Operation erhielten. Eine komplette Entfernung (R0), weniger Lebermetastasen und ein längeres Intervall bis zum Auftreten der Lebermetastasen waren signifikante prognostische Faktoren.

Neuere Studien zeigen, dass Subgruppen dieser Patienten mit oligometastasierter Erkrankung von einer zusätzlichen lokalen oder lokoregionären Behandlung profitieren. Diese Patientinnen haben ein verbessertes Überleben nach kompletter (R0) Entfernung der Lebermetastasen im Vergleich zu einer alleinigen systemischen Therapie.

Operation plus medikamentöse Therapie vs. alleinige medikamentöse Therapie

Bisher hat keine prospektive randomisierte Studie (die stärkste Art der Untersuchung, bei der Patienten zufällig verschiedenen Behandlungen zugeordnet werden) die Entfernung von Lebermetastasen des Mammakarzinoms untersucht. Stattdessen haben Forscher Fall-Kontroll-Studien verwendet, bei denen chirurgisch behandelte Patienten mit ähnlichen Patienten verglichen wurden, die nur eine medikamentöse Therapie erhielten.

In einer solchen Studie wurden 51 Patientinnen mit Lebermetastasen des Mammakarzinoms einzeln mit Patientinnen abgeglichen, die ausschließlich eine systemische Therapie erhielten. Keine hatte mehr als 4 Lebermetastasen, und die meisten hatten weniger als 4. Die Patienten wurden für Alter, Jahr der Diagnose des Mammakarzinoms, Zeit bis zum Auftreten von Metastasen, TNM-Stadium, Hormonrezeptorstatus und Tumorphathologie abgeglichen. Die 3-Jahres-Überlebensraten betrugen 80,7 % in der chirurgisch behandelten Gruppe und 50,9 % in der nicht-chirurgisch behandelten Gruppe (P<0,0001).

Ein zweiter abgeglicher Vergleich nutzte Daten von europäischen Patientinnen. Der Abgleich basierte auf Alter, Diagnosejahrzehnt, Zeit bis zum Auftreten von Metastasen, maximaler Größe der Metastasen, einzelnen vs. multiplen Tumoren, Chemotherapie sowie hormoneller oder gezielter Therapie nach der Diagnose. Es wurde ein Propensity-Score-Matching (eine statistische Technik, die Gruppen mit ähnlichen Merkmalen und einer ähnlichen Wahrscheinlichkeit für eine Operation erzeugt) verwendet.

• Medianes Gesamtüberleben: 82 Monate mit Operation plus systemischer Therapie vs. 31 Monate mit alleiniger systemischer Therapie (P<0,001).
• 3-Jahres-Gesamtüberleben: 81 % vs. 69 %.
• 5-Jahres-Gesamtüberleben: 33 % vs. 24 %.
• Sterberisiko: Patientinnen, die mit einer Operation plus systemischer Therapie behandelt wurden, hatten ein geringeres Risiko zu versterben als diejenigen, die nur eine systemische Therapie erhielten (Hazard Ratio 0,28; 95 %-Konfidenzintervall 0,15 bis 0,52; P<0,001). Das bedeutet, dass das Sterberisiko in der Operationsgruppe um etwa 72 % niedriger war.

Einfach ausgedrückt lebten Patientinnen und Patienten, die eine systemische Therapie in Kombination mit einer Leberoperation erhielten, mehr als doppelt so lange wie diejenigen, die nur eine systemische Therapie bekamen.

Eine dritte Fall-Kontroll-Studie verglich 69 Patientinnen und Patienten, die sich einer Operation und/oder Ablation unterzogen hatten, mit 98 Patientinnen und Patienten, die nur eine medikamentöse Behandlung erhielten; die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 73 Monate. Die Patientinnen und Patienten in der Operationsgruppe wiesen tendenziell östrogenrezeptor-positive Tumoren auf und hatten für ihren ursprünglichen Brusttumor adjuvante Chemotherapie und Strahlentherapie erhalten. Ihr Lebertumorumfang war kleiner, und die Zeit bis zur Diagnose von Lebermetastasen war in der Operationsgruppe signifikant länger (53 Monate gegenüber 30 Monate).

In dieser Studie gab es keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben zwischen der Operationsgruppe und der Gruppe mit systemischer Therapie (Median 50 gegenüber 45 Monate; 5-Jahres-Überlebensrate 38 % gegenüber 39 %). Die Gruppe mit chirurgischer Behandlung hatte jedoch eine mediane rezidivfreie Intervallzeit von 28,5 Monaten, und 10 Patientinnen und Patienten (15 %) blieben nach 5 Jahren rezidivfrei. Die Autorinnen und Autoren kamen zu dem Schluss, dass die chirurgische Behandlung von BCLM bei sorgfältig ausgewählten Patientinnen und Patienten in Betracht gezogen werden kann, mit dem Ziel, eine systemische Chemotherapie zu minimieren oder zu vermeiden.

Risiken, Komplikationen und Krankenhausaufenthalt nach der Operation

Die postoperative Mortalität (Tod in der unmittelbaren Zeit nach der Operation) betrug in fünf Berichten 0 %, in einem Bericht 2 % und in einem weiteren Bericht 5 %. Die mittlere postoperative Morbidität (Rate der Komplikationen) lag bei 28 %, mit einer Spanne von 18 % bis 42 %.

Schwere Komplikationen traten in 3,5 % bis 12 % der Fälle auf und umfassten:

• Multiorganversagen
• Biliäre Leckage (Austritt von Galle aus den Gallengängen der Leber)
• Biliäre Fistel (eine abnorme Verbindung, die die Gallengänge betrifft)
• Infizierte intraabdominelle Flüssigkeitsansammlungen, mit oder ohne Notwendigkeit einer Drainage
• Notwendigkeit einer perkutanen Drainage (Abfluss von Flüssigkeit durch die Haut)

Der mediane Krankenhausaufenthalt nach der Leberoperation betrug 8,5 Tage, mit einer Spanne von 6 bis 11 Tagen.

Radiofrequenzablation und andere lokale Behandlungen

Für Lebermetastasen bei Brustkrebs stehen verschiedene lokale Behandlungen zur Verfügung. Dazu gehören die Radiofrequenzablation (RFA, die Hitze zur Zerstörung von Tumoren nutzt) und die Kryotherapie (CRA, die extreme Kälte einsetzt). Ebenso gehören dazu die stereotaktische Radiofrequenzablation (SRFA), die Brachytherapie (interne Strahlentherapie) und die transarterielle Chemoembolisation (TACE, die Chemotherapie direkt in die Blutversorgung der Leber bringt).

Die RFA ist besonders sicher und wirksam und wurde für BCLM weitgehend berichtet. Der Teil dieser Übersicht zur RFA umfasste 7 Berichte, die von 2007 bis 2018 veröffentlicht wurden, wobei die Studien zwischen 1996 und 2015 durchgeführt wurden.

• Anzahl der Patientinnen und Patienten: Median 43 pro Studie (Spanne 12 bis 69); das Abstract berichtet von insgesamt 266 Patientinnen und Patienten, während der Hauptteil der Übersicht 225 angibt.
• Anzahl der behandelten Tumoren: Median 87 pro Studie (Spanne 13 bis 135), durchschnittlich 1,9 Tumoren pro Patientin oder Patienten (Spanne 1,1 bis 2,1).
• Leitmethode: Zwei Serien verwendeten computertomographiegestützte RFA; fünf verwendeten ultraschallgestützte RFA.
• Mittlere Größe der Metastasen: 2,4 cm (Spanne 2 bis 3,5 cm).
• Extrahepatische Metastasen: ein Durchschnitt von 36 % der Patientinnen und Patienten (berichtet als bis zu 40 % bis 83 % über die Serien hinweg).
• Vollständiges Ansprechen: Median 86 % (Spannweite 67 % bis 97 %).
• Solitäres Lebermetastase: Median 55,5 % der Patienten (Spannweite 26 % bis 62 %).

Überleben nach RFA

Die mediane Nachbeobachtungszeit in diesen Berichten betrug 24 Monate. Das mediane krankheitsfreie Überleben betrug 11 Monate, das mediane Gesamtüberleben 32 Monate, und die 3- und 5-Jahres-Gesamtüberlebensraten lagen bei 43 % bzw. 27 % — etwa 3 von 10 Patienten waren nach 5 Jahren noch am Leben.

Die Komplikationsraten bei der RFA waren niedriger als nach einer chirurgischen Resektion. Vier Studien berichteten über schwere Komplikationsraten von 0 %. Die anderen Studien meldeten Raten von 1,1 %, 2,3 % und 6,9 %. Zu den Komplikationen gehörten schwere intrahepatische Blutungen (Blutungen innerhalb der Leber) und Verletzungen des Gallengangs. Zudem traten Thrombosen (Gerinnselbildung) im Pfortaderast, Sepsis (eine schwere systemische Infektionsreaktion) und Cholezystitis (Entzündung der Gallenblase) auf. Die mediane Krankenhausaufenthaltsdauer betrug 2 Tage (Spannweite 1 bis 5 Tage).

Wiederholte RFA und Tumorgöße

Ein Bericht beschrieb einen Patienten, der drei RFA-Sitzungen erhielt und damit für 47 Monate eine lokale Kontrolle erreichte. Eine andere Studie fand bei einer Nachbeobachtungszeit von 3 Monaten ein lokales Tumorfortschreiten bei 15 von 111 Metastasen; fünf Patienten in dieser Studie erhielten eine wiederholte RFA.

Die Tumorgöße spielt bei der RFA eine Rolle. Eine Gruppe berichtete, dass eine Lebermetastase mit einem Durchmesser größer als 2,5 cm mit ungünstigen Ergebnissen verbunden war. Eine andere Studie untersuchte 69 Patienten mit 135 Lebermetastasen: Bei 8 Patienten trat ein lokales Tumorfortschreiten auf, 4 bis 8 Monate nach der RFA. Die Raten des lokalen Fortschreitens in Abhängigkeit vom Saum aus gesundem Gewebe um den behandelten Tumor herum waren:

• 0 bis 5 mm Saum: 38,9 % zeigten ein Fortschreiten
• Mehr als 5 bis 10 mm Saum: 3,6 % zeigten ein Fortschreiten
• Mehr als 10 mm Saum: 0 % zeigten ein Fortschreiten

Von den 8 Patienten mit einem Tumorfortschreiten benötigten 7 eine wiederholte RFA.

Vergleich von RFA und Chirurgie

Die klinischen Merkmale, die einen Patienten zu einem guten Kandidaten für eine RFA machen, unterscheiden sich von denen, die für eine Operation sprechen. Die RFA wird typischerweise bei kleineren Tumoren und bei Patienten mit einer höheren Rate an Krebs außerhalb der Leber eingesetzt: eine durchschnittliche Tumorgöße von 2,4 cm gegenüber 4,0 cm bei der Chirurgie sowie 46 % gegenüber 27 % mit extrahepatischen Metastasen. Die Vorteile der RFA sind ihre hohe technische Erfolgsrate, die niedrige Komplikationsrate, der kurze Krankenhausaufenthalt und die Möglichkeit der Wiederholung.

Kosteneffektivität der Leberchirurgie

Die Kosten sind ein wichtiger Aspekt in der Krebsbehandlung. Eine Forschungsgruppe bewertete die Kosteneffektivität der Leberresektion mithilfe eines Markov-Modells. Ein Markov-Modell ist ein mathematisches Modell, das simuliert, wie Patienten im Laufe der Zeit zwischen Gesundheitszuständen wechseln. Die Gruppe kombinierte dies mit einer Monte-Carlo-Simulation, einer Methode, die viele mögliche Szenarien gleichzeitig testet. Sie verglichen drei Gruppen:

1. Leberresektion gefolgt von konventioneller systemischer Therapie nach der Operation
2. Alleinige konventionelle systemische Therapie
3. Alleinige neuere zielgerichtete Therapie

Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass eine Leberresektion potenziell kosteneffektiver ist als die alleinige systemische Therapie. Dies gilt insbesondere für Patienten, die positiv für den Östrogenrezeptor sind und/oder neuere systemische Therapien erhalten.

Zukünftige Richtungen: Kombination von Behandlungen

Bei der RFA kann die Kombination des Eingriffs mit anderen Therapien, wie Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die antitumorale Immunantwort des Körpers stärken. Sowohl eine Strahlentherapie als auch eine RFA in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren können eine distale antitumorale Antwort auslösen — ein Effekt, bei dem die Behandlung eines Tumors dazu führt, dass sich Tumoren an anderen Stellen im Körper zurückbilden. Dies wird als abkopaler immunologischer Priming-Effekt bezeichnet (eine „Primierung“ des Immunsystems, die über den behandelten Bereich hinausgeht). Die Forschung auf diesem Gebiet ist noch im Entwicklungsstadium.

Was bedeutet das für Patientinnen und Patienten?

Diese Übersicht zeigt, dass die Entfernung oder Ablation von Lebermetastasen eines Mammakarzinoms bei sorgfältig ausgewählten Patientinnen und Patienten einen bedeutsamen Überlebensvorteil bieten kann. Die mediane Gesamtüberlebenszeit nach der Operation betrug 39,5 Monate, und 38 % der Patientinnen und Patienten — etwa 4 von 10 — waren nach 5 Jahren noch am Leben. Bei einer alleinigen systemischen Therapie liegt die 10-Jahres-Überlebensrate bei etwa 5 %.

Das günstigste Profil weist eine Patientin auf, deren ursprüngliches Mammakarzinom hormoneempfänglich war. Die Lebertumore der Patientin sind klein und solitär, und das Krebsleiden hat sich nicht außerhalb der Leber ausgebreitet. Der Chirurg kann alle sichtbaren Tumoren mit klaren Rändern entfernen. Patientinnen mit diesen Merkmalen hatten in mehreren Analysen die besten Ergebnisse.

Die RFA bietet eine weniger invasive Alternative mit einem kürzeren Krankenhausaufenthalt — ein Median von 2 Tagen im Vergleich zu 8,5 Tagen bei der Operation — und einer niedrigeren Komplikationsrate. Das Überleben nach der RFA war jedoch kürzer: ein Median von 32 Monaten und eine 5-Jahres-Überlebensrate von 27 %. Der Vorteil der RFA besteht darin, dass sie wiederholt werden kann, wenn neue Tumore auftreten.

Die Leberchirurgie liefert zudem Gewebe zur Untersuchung des Rezeptorstatus des metastasierten Tumors (Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor und HER2), was die Auswahl der späteren medikamentösen Behandlung leiten kann. Dies ist ein Nutzen, der über das Überleben hinausgeht.

Einschränkungen: Was diese Übersicht nicht beweisen kann

Für diese Ergebnisse gelten mehrere wichtige Einschränkungen. Erstens gab es keine prospektiven randomisierten Studien zur Leberchirurgie bei Lebermetastasen eines Mammakarzinoms. Ohne Randomisierung können Ärztinnen und Ärzte nicht sicher sein, dass die Operation selbst für das längere Überleben verantwortlich war. Patientinnen und Patienten, die sich einer Operation unterziehen, sind tendenziell gesünder und haben von Anfang an ein weniger ausgebreitetes Krebsleiden.

Zweitens variierten die Studien in dieser Übersicht stark. Sie schlossen unterschiedlich viele Patientinnen und Patienten ein (12 bis 131), verwendeten unterschiedliche Auswahlkriterien und hatten verschiedene Designs und Nachbeobachtungszeiträume. Die Autorinnen und Autoren weisen ausdrücklich darauf hin, dass die Daten aus diesen Gründen sorgfältig interpretiert werden müssen.

Drittens wurden chirurgisch behandelte Patientinnen und Patienten in den Fall-Kontroll-Studien gematcht, aber nicht randomisiert, und das Matching kann niemals alle Unterschiede zwischen den Gruppen ausgleichen.

Viertens erhielt keine der Patientinnen und Patienten in dieser Übersicht die neuesten medikamentösen Therapien, wie pertuzumab, CDK4/6-Inhibitoren oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Da diese Medikamente die Ergebnisse allein bereits verbessern, kann sich der relative Nutzen einer Operation bei heute behandelten Patientinnen und Patienten unterscheiden.

Fünftens sind die RFA-Daten begrenzt. Die Meldung von Komplikationen war inkonsistent, die Nachbeobachtung war kurz (ein Median von 24 Monaten), und einige Serien waren klein.

Schließlich waren die Patientenzahlen für die RFA-Übersicht selbst inkonsistent — das Abstract berichtet von 266 Patientinnen und Patienten, der Haupttext von 225, was die ungleiche Qualität der zugrunde liegenden Literatur widerspiegelt.

Praktische Empfehlungen

Basierend auf dieser Übersicht sollten Patientinnen und Patienten mit einem Mammakarzinom, das sich auf die Leber ausgebreitet hat, folgende Punkte in Betracht ziehen:

1. Fragen Sie, ob Sie die günstigen Kriterien erfüllen. Die besten Kandidatinnen und Kandidaten haben hormoneempfängliche Primärtumore. Zudem weisen sie kleine (unter 3 cm) oder einzelne Lebermetastasen auf, kein Krebsleiden außerhalb der Leber und Tumore, die vollständig mit klaren Rändern entfernt werden können.
2. Fragen Sie nach dem Behandlungsziel. Bei ausgewählten Patientinnen und Patienten kann eine Operation oder Ablation den Bedarf an einer kontinuierlichen systemischen Chemotherapie verringern oder hinauszögern.
3. Diskutieren Sie die Gewebeuntersuchung. Die Leberchirurgie liefert Tumorgewebe, das den Rezeptorstatus (Östrogenrezeptor, Progesteronrezeptor, HER2) der metastasierten Erkrankung bestätigen kann, was Ihren medikamentösen Behandlungsplan verändern könnte.
4. Wägen Sie die Risiken ab. Postoperative Todesfälle traten in 0 % bis 5 % der Patientinnen und Patienten über verschiedene Berichte hinweg auf, und Komplikationen traten bei etwa 28 % auf (Bereich 18 % bis 42 %). Schwere Komplikationen traten in 3,5 % bis 12 % auf. Der typische Krankenhausaufenthalt betrug 8,5 Tage.
5. Erwägen Sie eine RFA, wenn eine Operation nicht geeignet ist. Die RFA weist eine hohe technische Erfolgsrate, niedrigere Komplikationsraten, eine mittlere Krankenhausverweildauer von etwa 2 Tagen auf und kann wiederholt werden. Sie wird im Allgemeinen für kleinere Tumoren eingesetzt.
6. Fragen Sie nach wiederholten Eingriffen. In einer Serie hatten Patienten, die einen zweiten Lebereingriff durchliefen, eine deutlich bessere Überlebensrate als diejenigen, die nur einen einzigen hatten (median 100 vs. 35 Monate; 95 % und 84 % vs. 50 % und 38 % lebend nach 3 und 5 Jahren).
7. Suchen Sie Behandlung in einem erfahrenen Zentrum. Neun der elf chirurgischen Studien waren Einzelzentralanalysen, und die Ergebnisse hängen stark von der chirurgischen Expertise und der Patientenauswahl ab.

Häufig gestellte Fragen

Wer könnte ein guter Kandidat für eine Operation zur Entfernung von Brustkrebs sein, der auf die Leber übertragen wurde?

In den überprüften Studien waren die günstigsten Merkmale ein hormonrezeptor-positiver ursprünglicher Brustkrebs. Weitere günstige Merkmale waren kleine (unter 3 cm) oder einzelne Lebertumoren. Weitere günstige Merkmale waren kein Krebs außerhalb der Leber und Tumoren, die mit klaren Rändern vollständig entfernt werden können. Patienten mit diesen Merkmalen hatten in mehreren Analysen bessere Ergebnisse, aber keine randomisierte Studie hat eine Operation mit einer alleinigen medikamentösen Therapie verglichen.

Welche Überlebensrate kann ich nach einer Leberoperation bei Brustkrebs-Lebermetastasen erwarten?

In der zusammengefassten chirurgischen Serie betrug das mediane Gesamtüberleben 39,5 Monate, und 38 % der Patienten — etwa 4 von 10 — waren nach 5 Jahren noch am Leben. Diese Zahlen stammen aus Studien mit unterschiedlichen Patientengruppen und Auswahlkriterien, und keine der Patientinnen erhielt die neuesten medikamentösen Therapien; daher sind sie sorgfältig zu interpretieren.

Wie verhält sich Radiofrequenzablation (RFA) im Vergleich zur Operation bei diesen Lebertumoren?

Die RFA nutzt Hitze, um Tumoren ohne Operation zu zerstören. In den überprüften Berichten betrug das mediane Überleben nach RFA 32 Monate und die 5-Jahres-Überlebensrate 27 %, im Vergleich zu 39,5 Monaten und 38 % nach einer Operation. Die RFA ist weniger invasiv, erfordert etwa 2 Tage im Krankenhaus, weist niedrigere Komplikationsraten auf und kann wiederholt werden, wird aber im Allgemeinen für kleinere Tumoren eingesetzt.

Welche Risiken und die Erholungszeit nach einer Leberoperation bei Brustkrebs-Metastasen?

In den Berichten trat eine postoperative Todesfälle in 0 % bis 5 % der Patienten auf. Komplikationen traten bei etwa 28 % (Bereich 18 % bis 42 %) auf, mit schweren Komplikationen in 3,5 % bis 12 %. Die mediane Krankenhausverweildauer betrug 8,5 Tage (Bereich 6 bis 11 Tage). Diese Zahlen stammen von ausgewählten Patienten in Studien ohne Randomisierung.

Kann eine Leberoperation helfen, wenn mein Krebs außerhalb der Leber gestreut hat?

In den überprüften Studien war Krebs außerhalb der Leber in drei multivariaten Analysen mit einem schlechteren Gesamtüberleben verbunden. Patienten, deren Krebs auf die Leber beschränkt war, schnitten besser ab. Einige Patienten mit extrahepatischen Metastasen unterzogen sich jedoch dennoch einer Operation, und die Studien variierten darin, wie sie Patienten auswählten, sodass individuelle Situationen unterschiedlich sind.

Was bedeutet ein medianes Überleben von 39,5 Monaten?

Medianes Überleben bedeutet, dass die Hälfte der Patienten in der zusammengefassten chirurgischen Serie länger als 39,5 Monate lebte und die andere Hälfte weniger. Es sagt nicht das Ergebnis einer einzelnen Person voraus. Der Bereich über die Studien hinweg lag zwischen 26 und 82 Monaten, und diese Ergebnisse stammen von ausgewählten Patienten, nicht aus einer randomisierten Studie.

Wird eine zweite Leberoperation jemals in Betracht gezogen?

In einer Serie lebten Patienten, die eine wiederholte Hepatektomie (eine zweite Leberoperation) durchliefen, länger als diejenigen, die nur eine einzige hatten. Das mediane Überleben betrug 100 Monate gegenüber 35 Monaten. Nach 3 und 5 Jahren waren 95 % und 84 % versus 50 % und 38 % am Leben. Dies war ein kleiner Vergleich, und eine wiederholte Operation ist nicht für jeden geeignet.

Wann sollte eine Patientin mit Brustkrebs, der auf die Leber übertragen wurde, eine zweite Meinung zur Leberoperation oder Ablation einholen?

Eine zweite Meinung ist sinnvoll, wenn die Leber die einzige Stelle der Streuung ist. Eine zweite Meinung ist auch sinnvoll, wenn die Tumoren klein (unter 3 cm) oder solitär sind. Eine zweite Meinung ist auch sinnvoll, wenn der ursprüngliche Krebs hormonrezeptor-positiv war. Diese Merkmale sind mit dem längsten Überleben nach einer Operation verbunden. Es hilft auch, wenn unklar ist, ob eine Operation, Radiofrequenzablation oder alleinige medikamentöse Therapie angemessen ist, da keine randomisierte Studie diese verglichen hat. Eine Überprüfung der Unterlagen und Bildgebung kann klären, ob alle sichtbaren Tumoren vollständig entfernt werden können. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Surgical therapy for breast cancer liver metastases

Publication details: Translational Cancer Research, 2020; volume 9, number 8, pages 5053–5062. doi: 10.21037/tcr-20-1598. Submitted March 20, 2020; accepted May 15, 2020.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It summarizes a review of published studies and does not replace personalized medical advice from your oncology team.