Trattamento del tumore al seno con metastasi epatiche: una guida completa alla chirurgia e all'ablazione a radiofrequenza

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Contesto: perché questa ricerca è importante
• Come è stata condotta questa revisione
• Le pazienti e i loro tumori
• Risultati della chirurgia epatica
• Quali fattori predicono un esito migliore?
• Malattia oligometastatica e chirurgia ripetuta
• Chirurgia più terapia farmacologica rispetto alla sola terapia farmacologica
• Rischi, complicanze e degenza ospedaliera dopo l'intervento chirurgico
• Ablazione con radiofrequenza e altri trattamenti locali
• Costo-efficacia della chirurgia epatica
• Direzioni future: combinare i trattamenti
• Cosa significa questo per le pazienti
• Limiti: cosa questa revisione non può dimostrare
• Raccomandazioni pratiche
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• In studi aggregati su 605 donne, la sopravvivenza mediana dopo intervento chirurgico al fegato per metastasi da carcinoma mammario è stata di 39,5 mesi e il 38% era vivo a 5 anni.
• L'ablazione con radiofrequenza ha prodotto una sopravvivenza mediana di 32 mesi e una sopravvivenza a 5 anni del 27%, con circa 2 giorni di ricovero e tassi di complicanze inferiori.
• Le caratteristiche favorevoli includevano tumori primari con recettori ormonali positivi, rimozione completa (R0), assenza di cancro al di fuori del fegato e tumori epatici piccoli o singoli.
• Nessuno studio randomizzato ha confrontato la chirurgia epatica con la sola terapia farmacologica; le pazienti selezionate per l'intervento tendono a essere più sane, quindi i risultati devono essere interpretati con cautela.
• La mortalità postoperatoria dopo chirurgia epatica è stata dallo 0% al 5%; le complicanze si sono verificate in circa il 28% dei casi e la degenza ospedaliera mediana è stata di 8,5 giorni.

Contesto: perché questa ricerca è importante

Il cancro della mammella è il tumore più frequentemente diagnosticato nelle donne in tutto il mondo. In Giappone, nel 2014 sono stati diagnosticati 76.257 casi di cancro della mammella, secondo il Cancer Information Service del National Cancer Center of Japan. Negli Stati Uniti, nel 2018 sono stati diagnosticati 266.120 casi di cancro della mammella e 40.920 donne sono morte a causa della malattia in quell'anno.

Quando il cancro della mammella viene individuato precocemente, le pazienti generalmente hanno una buona prognosi. Ma circa il 20%-30% di tutte le donne con diagnosi di cancro della mammella — circa 1 su 5 fino a 1 su 3 — sviluppa malattia metastatica (cancro che si è diffuso a organi distanti). Le sedi principali di diffusione a distanza sono l'osso (41,1%), il polmone (22,4%), il fegato (7,3%) e il cervello (7,3%).

Il fegato non è la sede più comune di prima diffusione, ma è una sede importante. Le metastasi epatiche da carcinoma mammario (BCLM) rappresentano la prima sede di malattia metastatica nel 5%-20% delle pazienti. Circa la metà di tutte le pazienti sviluppa metastasi epatiche a un certo punto della malattia.

Il carcinoma mammario metastatico, a parte la recidiva locale (cancro che ritorna solo nella sede originaria), è considerato incurabile. La sopravvivenza globale a dieci anni (OS, la proporzione di pazienti ancora vive 10 anni dopo) tra le pazienti trattate con terapia sistemica (trattamento farmacologico che viaggia attraverso il flusso sanguigno) è di circa il 5%, circa 1 su 20. Solo il 2%-3% delle pazienti rimane in remissione completa per più di 20 anni.

La terapia farmacologica è migliorata costantemente

I trattamenti sistemici sono migliorati nel tempo e questo ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS, tempo prima che il cancro ricresca) e la sopravvivenza globale. Dagli anni '90, la chemioterapia ha migliorato gli esiti per le pazienti con carcinoma mammario metastatico. Dagli anni 2000 in poi sono comparse opzioni più recenti, tra cui:

• Agenti anti-HER2 mirati (farmaci che bloccano una proteina chiamata recettore del fattore di crescita epidermico umano di tipo 2), come trastuzumab, pertuzumab e T-DM1
• Inibitori di mTOR (farmaci che bloccano una proteina di segnalazione della crescita chiamata mTOR)
• Inibitori di CDK4/6 combinati con terapia ormonale (farmaci che interrompono il modo in cui le cellule tumorali si dividono)
• Inibitori dei checkpoint immunitari (farmaci che aiutano il sistema immunitario ad attaccare il cancro), come atezolizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato anti-PD-L1
• Inibitori di PARP per il carcinoma mammario metastatico BRCA-positivo e HER2-negativo

Poiché esistono così tante opzioni farmacologiche, la chirurgia per le metastasi epatiche è stata a lungo considerata troppo aggressiva per molte pazienti. Le metastasi epatiche sono state storicamente trattate come incurabili, con cure palliative (trattamento per alleviare i sintomi piuttosto che curare) finalizzate a migliorare la qualità della vita e a prolungare la sopravvivenza.

Questa visione sta cambiando. Un numero crescente di evidenze suggerisce che la rimozione delle metastasi epatiche, o la loro distruzione con terapie locali, può fare due cose. In primo luogo, può rivelare importanti informazioni tissutali. Tali informazioni riguardano il sottotipo tumorale, incluso lo stato del recettore degli estrogeni, del recettore del progesterone e di HER2 del tumore metastatico. In secondo luogo, può prolungare la sopravvivenza. Dal 2000, molti studi hanno esaminato il trattamento chirurgico delle BCLM. Tali studi tendevano a essere piccoli e utilizzavano criteri diversi per selezionare le pazienti da sottoporre a intervento. Tuttavia, sono emersi alcuni benefici clinici. Risultati più recenti suggeriscono che le pazienti con metastasi epatiche solitarie o carcinoma mammario "oligo-metastatico" (un numero limitato di metastasi) possono trarre il massimo beneficio dalle terapie locali. Questa revisione ha esaminato le indicazioni e gli esiti della resezione epatica e di altri trattamenti locali per le BCLM.

Come è stata condotta questa revisione

Gli autori hanno cercato nel database PubMed utilizzando i termini "cancro al seno", "metastasi epatiche" e "chirurgia". La terapia farmacologica ha fatto grandi progressi e la tecnica chirurgica è migliorata. Grazie a questi progressi, gli autori si sono concentrati sui principali studi pubblicati dopo il 2010. Ciò significa che la revisione copre all'incirca i due decenni dal 2000 ad oggi.

Per la resezione epatica (intervento chirurgico per rimuovere parte del fegato), l'analisi finale ha incluso 11 serie per un totale di 605 pazienti. Per l'ablazione con radiofrequenza, la revisione ha coperto 7 rapporti — descritti nell'abstract dell'articolo come 266 pazienti e nel corpo del testo come 225 pazienti. Gli autori hanno riassunto le caratteristiche del tumore primario, gli esiti clinici e i fattori prognostici (fattori che predicono l'esito) in questi studi.

I pazienti e i loro tumori

Le 11 serie chirurgiche sono state pubblicate tra il 2012 e il 2018. In quasi tutte, il periodo di studio è iniziato intorno o dopo il 2000, sebbene due serie siano iniziate negli anni '80 e ciascuna abbia incluso più di 100 pazienti. Il numero mediano (punto centrale) di pazienti per studio era di 43, con un intervallo da 12 a 131.

I disegni degli studi variavano. Sei studi erano prospettici, il che significa che i pazienti sono stati seguiti nel tempo. Due erano retrospettivi, esaminando le cartelle cliniche esistenti. Tre erano studi caso-controllo, che confrontavano pazienti sottoposti a intervento chirurgico con pazienti simili che non lo avevano subito. Nove erano analisi monocentriche e due erano analisi multicentriche. Cinque serie consistevano in pazienti sottoposti ad ablazione con radiofrequenza.

Caratteristiche del tumore primario

Il tipo di tumore più comune era il carcinoma duttale invasivo, che rappresentava una mediana dell'83% dei casi (intervallo dal 12% al 92%).

• Lo stadio del tumore (T) e lo stadio dei linfonodi (N) sono stati riportati in 7 serie. Un tumore primario T1 o T2 (tumori relativamente piccoli, in stadio iniziale) era presente in una mediana dell'83% dei casi (intervallo dal 54% al 92%).
• Coinvolgimento dei linfonodi: circa la metà del totale dei pazienti (52,5%, intervallo dal 28% al 71%) aveva un cancro nei linfonodi.
• Lo stato M (se erano presenti metastasi a distanza quando il cancro al seno è stato diagnosticato per la prima volta) è stato riportato solo in 3 serie. Le proporzioni di pazienti che avevano già metastasi a distanza al momento della diagnosi originale erano 0%, 10% e 32%.
• Lo stato dei recettori ormonali è stato riportato in 9 studi. I tassi mediani di positività al recettore degli estrogeni erano del 75% (intervallo dal 45% all'82%), e i tassi mediani di positività al recettore del progesterone erano del 55% (intervallo dal 9% all'82%).
• Lo stato di HER2 è stato riportato in 7 studi. HER2 era positivo nel 39% dei pazienti (intervallo dal 14% al 55%) in quegli studi.

Risultati della chirurgia epatica

I numeri seguenti provengono da studi eterogenei in cui il bias di selezione è un punto debole, e gli autori definiscono ancora controversa l'efficacia del trattamento locale, inclusa la chirurgia epatica, per queste metastasi epatiche.

• Tempo allo sviluppo di metastasi epatiche: una mediana di 34 mesi (intervallo da 20 a 60 mesi) in 8 studi.
• Dimensione del tumore epatico più grande: una mediana di 4 cm (intervallo da 1,8 a 5,2 cm) in 8 rapporti.
• Cancro al di fuori del fegato (metastasi extraepatiche, EHM): una mediana del 26,5% dei pazienti (intervallo dal 7% al 45%).
• Resezione maggiore (rimozione di tre o più segmenti epatici): eseguita nel 47% dei pazienti (259 su 556), con una mediana del 42,5% per studio (intervallo dal 29% al 69%).
• Rimozione chirurgica completa (resezione R0, che significa nessuna cellula cancerosa visibile al margine di taglio al microscopio): riportata in 9 studi, con una mediana dell'86% (intervallo dal 53% al 92%).
• Recidiva del cancro: nel 42,5% dei pazienti (153 su 360) il cancro si è ripresentato, con un tasso di recidiva mediano per studio del 40% (intervallo dal 14% al 52%).
• Follow-up mediano: 55 mesi (intervallo da 22 a 69 mesi).

Sopravvivenza dopo l'intervento chirurgico

La sopravvivenza libera da malattia mediana (DFS, tempo di vita senza che il cancro si ripresenti) è stata di 23 mesi (intervallo da 14 a 29 mesi). La sopravvivenza globale mediana è stata di 39,5 mesi (intervallo da 26 a 82 mesi).

La sopravvivenza ai controlli standard è stata:

• 1 anno: 89,5% (intervallo dall'80% al 100%)
• 3 anni: 70% (intervallo dal 46% all'81%)
• 5 anni: 38% (intervallo dall'11% al 69%) — circa 4 pazienti su 10

Gli autori avvertono che questi studi presentavano numeri di pazienti, caratteristiche cliniche, criteri di selezione e disegni differenti. I dati devono pertanto essere interpretati con cautela.

Per quanto riguarda il trattamento farmacologico prima o dopo l'intervento chirurgico, 6 articoli descrivevano terapie sistemiche. Queste includevano il trattamento ormonale con o senza chemioterapia (doxorubicina, taxolo, capecitabina, gemcitabina) e/o trastuzumab o lapatinib. È importante notare che nessuno dei pazienti in questa revisione aveva ricevuto le terapie mirate più recenti come pertuzumab, gli inibitori di CDK4/6 o gli inibitori dei checkpoint immunitari.

Quali fattori predicono un esito migliore?

Diversi fattori hanno predetto in modo coerente chi ha avuto risultati migliori dopo l'intervento chirurgico per rimuovere le metastasi epatiche.

Il cancro al seno primario positivo per i recettori ormonali è stato il fattore favorevole identificato più frequentemente. Sette studi lo hanno collegato a una migliore sopravvivenza globale. Tre hanno utilizzato l'analisi multivariata, un metodo statistico che corregge per altri fattori contemporaneamente. Quattro hanno utilizzato l'analisi univariata, esaminando un fattore alla volta.

La rimozione completa del tumore (resezione R0) è stata associata a una migliore sopravvivenza globale in due analisi multivariate e due univariate.

Le metastasi extraepatiche (cancro al di fuori del fegato) sono state collegate a una sopravvivenza globale peggiore in tre analisi multivariate — i pazienti il cui cancro era confinato al fegato hanno avuto risultati migliori.

Tumori epatici più piccoli hanno predetto risultati migliori. Le metastasi epatiche inferiori a 3 cm sono state associate a una migliore sopravvivenza globale, mentre i tumori di 3,5 cm o più grandi sono stati collegati a una peggiore sopravvivenza libera da progressione, secondo tre analisi multivariate. Anche un'analisi univariata ha mostrato che la dimensione del tumore era importante.

Un numero inferiore di tumori era anch'esso importante. Un'analisi multivariata e una univariata hanno rilevato che i pazienti con metastasi epatiche solitarie (singole) avevano una migliore sopravvivenza globale, e il numero di metastasi era collegato sia alla DFS che alla OS.

Un tempo più lungo prima che il cancro si ripresentasse era favorevole. I pazienti il cui intervallo libero da malattia era di 4 anni o meno avevano una OS e una PFS peggiori nell'analisi multivariata, e quelli con DFS inferiore a 2 anni avevano una OS peggiore nell'analisi univariata.

Anche la risposta alla terapia farmacologica prima dell'intervento chirurgico era importante. I tumori sono stati valutati con i criteri RECIST, le regole standard per misurare come i tumori rispondono al trattamento. La mancata risposta alla terapia sistemica pre-operatoria era associata a malattia progressiva e a una peggiore sopravvivenza globale. Uno studio ha riportato che i pazienti che avevano avuto una risposta parziale alla chemioterapia avevano una sopravvivenza mediana di quasi 80 mesi. Questo dato è stato confrontato con circa 30 mesi per i pazienti la cui risposta era inferiore a una risposta parziale — una differenza di quasi tre volte.

Anche altre caratteristiche del tumore primario — stadio T, metastasi linfonodali e grado del tumore (quanto anormali appaiono le cellule) — hanno influenzato la sopravvivenza globale. Anche l'età è comparsa nel quadro. Un'analisi ha rilevato esiti migliori nei pazienti sotto i 50 anni, e un'altra ha rilevato esiti migliori nei pazienti sopra i 50 anni. Ciò suggerisce che l'età da sola non è una guida affidabile.

Malattia oligometastatica e chirurgia ripetuta

Le 4e Linee guida internazionali di consenso ESO-ESMO per il carcinoma mammario avanzato (ABC 4) definiscono la malattia oligometastatica. La definizione è "malattia metastatica a basso volume con numero e dimensioni limitati di lesioni metastatiche (fino a 5 e non necessariamente nello stesso organo)". Tale malattia è potenzialmente suscettibile di trattamento locale. Il trattamento locale è finalizzato al raggiungimento di uno stato di remissione completa.

Nel cancro del colon-retto, la rimozione delle metastasi epatiche è un trattamento ben consolidato. Per le metastasi epatiche da carcinoma mammario, questo approccio rimane controverso, anche quando sono presenti solo poche metastasi.

Oltre il 50% delle pazienti nelle segnalazioni qui esaminate presentava metastasi epatiche solitarie. Uno studio ha rilevato un numero significativamente maggiore di sopravvissute a lungo termine tra le pazienti con tumori solitari, con una sopravvivenza che ha raggiunto i 60 mesi o più in alcuni casi.

Un gruppo di ricerca ha riportato una serie di pazienti sottoposte a "epatectomia ripetuta" (un secondo intervento al fegato). Hanno confrontato un gruppo con epatectomia singola (120 pazienti) con un gruppo con epatectomia ripetuta (19 pazienti).

• Metastasi epatiche solitarie: 39% nel gruppo con intervento singolo rispetto al 53% nel gruppo con intervento ripetuto.
• Sopravvivenza dopo il primo intervento: le pazienti che sono state successivamente sottoposte a un intervento ripetuto sono vissute più a lungo di quelle che hanno subito un solo intervento — 95% e 84% rispetto a 50% e 38% a 3 e 5 anni (P=0,002).
• Sopravvivenza mediana: 35 mesi rispetto a 100 mesi.
• Numero di tumori: le pazienti con una singola metastasi epatica al primo intervento hanno mostrato tassi di sopravvivenza globale a 3 e 5 anni del 76% e 76%, rispetto al 51% e 17% nelle pazienti con metastasi multiple (P=0,023).

I fattori predittivi di un esito migliore dopo epatectomia ripetuta includevano un intervallo di tempo superiore a 2 anni tra la diagnosi di carcinoma mammario e il primo intervento al fegato. Altri fattori erano una resezione limitata (più piccola), metastasi solitarie, stato positivo del recettore del progesterone e chemioterapia somministrata dopo l'intervento ripetuto. Gli autori hanno concluso che l'epatectomia ripetuta è potenzialmente curativa se combinata con la terapia sistemica.

Un altro studio ha esaminato specificamente la resezione di metastasi epatiche isolate. Tra 29 pazienti di sesso femminile, 16 (55%) presentavano una metastasi epatica e 6 (21%) ne presentavano due. Il tempo mediano dal carcinoma mammario alla diagnosi di metastasi epatiche era di 55 mesi (intervallo da 1 a 77 mesi). Il tasso di sopravvivenza a 1 anno era dell'86% nelle pazienti sottoposte a intervento chirurgico e del 37,5% in quelle non operate. La rimozione completa (R0), un minor numero di metastasi epatiche e un intervallo più lungo prima della comparsa delle metastasi epatiche sono risultati fattori prognostici significativi.

Studi recenti mostrano che sottogruppi di queste pazienti con malattia oligometastatica traggono beneficio da un trattamento locale o locoregionale aggiuntivo. Queste pazienti presentano una sopravvivenza migliore dopo la rimozione completa (R0) delle metastasi epatiche rispetto al solo trattamento sistemico.

Chirurgia più terapia farmacologica rispetto alla sola terapia farmacologica

Ad oggi, nessuno studio randomizzato prospettico (il tipo di studio più robusto, in cui le pazienti vengono assegnate casualmente a trattamenti diversi) ha esaminato la rimozione delle metastasi epatiche da carcinoma mammario. Invece, i ricercatori hanno utilizzato studi caso-controllo, in cui le pazienti trattate chirurgicamente vengono confrontate con pazienti simili che hanno ricevuto solo la terapia farmacologica.

In uno di questi studi, 51 pazienti con metastasi epatiche da carcinoma mammario sono state abbinate individualmente a pazienti che ricevevano solo trattamento sistemico. Nessuna presentava più di 4 metastasi epatiche e la maggior parte ne presentava meno di 4. Le pazienti sono state abbinate per età, anno di diagnosi del carcinoma mammario, tempo alla comparsa delle metastasi, stadio TNM, stato dei recettori ormonali e patologia tumorale. I tassi di sopravvivenza a 3 anni sono stati 80,7% nel gruppo trattato chirurgicamente e 50,9% nel gruppo non trattato chirurgicamente (P<0,0001).

Un secondo confronto abbinato ha utilizzato dati di pazienti europee. L'abbinamento si basava su età, decennio della diagnosi, tempo alla comparsa delle metastasi, dimensione massima delle metastasi, tumori singoli rispetto a multipli, chemioterapia e terapia ormonale o mirata dopo la diagnosi. È stato utilizzato il matching per propensity score (una tecnica statistica che crea gruppi con caratteristiche simili e una probabilità simile di essere sottoposti a intervento chirurgico).

• Sopravvivenza globale mediana: 82 mesi con chirurgia più terapia sistemica rispetto a 31 mesi con la sola terapia sistemica (P<0,001).
• Sopravvivenza globale a 3 anni: 81% rispetto a 69%.
• Sopravvivenza globale a 5 anni: 33% rispetto a 24%.
• Rischio di morte: le pazienti trattate con chirurgia più terapia sistemica avevano una minore probabilità di morire rispetto a quelle trattate con la sola terapia sistemica (hazard ratio 0,28; intervallo di confidenza al 95% da 0,15 a 0,52; P<0,001). Ciò significa che il rischio di morte era circa il 72% inferiore nel gruppo sottoposto a intervento chirurgico.

In parole povere, i pazienti che hanno ricevuto una terapia sistemica combinata con la chirurgia epatica hanno vissuto più del doppio rispetto a quelli trattati con la sola terapia sistemica.

Un terzo studio caso-controllo ha confrontato 69 pazienti sottoposti a intervento chirurgico e/o ablazione con 98 pazienti che hanno ricevuto solo trattamento medico, con un follow-up mediano di 73 mesi. I pazienti del gruppo chirurgico tendevano ad avere tumori positivi per il recettore degli estrogeni e ad aver ricevuto chemioterapia e radioterapia adiuvanti per il tumore mammario originale. Il volume del tumore epatico era più piccolo e il tempo alla diagnosi delle metastasi epatiche era significativamente più lungo (53 mesi vs. 30 mesi) nel gruppo chirurgico.

In questo studio, non vi era alcuna differenza significativa nella sopravvivenza globale tra il gruppo chirurgico e quello della terapia sistemica (mediana 50 vs. 45 mesi; sopravvivenza a 5 anni 38% vs. 39%). Tuttavia, il gruppo di trattamento chirurgico aveva un intervallo mediano libero da recidiva di 28,5 mesi e 10 pazienti (15%) sono rimasti liberi da recidiva dopo 5 anni. Gli autori hanno concluso che il trattamento chirurgico delle metastasi epatiche da carcinoma mammario potrebbe essere applicabile in pazienti accuratamente selezionati, con l'obiettivo di ridurre al minimo o evitare la chemioterapia sistemica.

Rischi, complicanze e degenza ospedaliera dopo l'intervento chirurgico

La mortalità postoperatoria (decesso nel periodo immediatamente successivo all'intervento) è stata dello 0% in cinque rapporti, del 2% in un rapporto e del 5% in un rapporto. La morbilità postoperatoria mediana (tasso di complicanze) è stata del 28%, con un intervallo dal 18% al 42%.

Complicanze maggiori si sono sviluppate nel 3,5%-12% dei casi e includevano:

• Insufficienza multiorgano
• Perdita biliare (fuoriuscita di bile dai dotti biliari del fegato)
• Fistola biliare (una connessione anomala che coinvolge i dotti biliari)
• Raccolte di liquido intra-addominali infette, con o senza necessità di drenaggio
• Necessità di drenaggio percutaneo (drenaggio del liquido attraverso la pelle)

La degenza ospedaliera mediana dopo l'intervento chirurgico al fegato è stata di 8,5 giorni, con un intervallo da 6 a 11 giorni.

Ablazione con radiofrequenza e altri trattamenti locali

Sono disponibili diversi trattamenti locali per le metastasi epatiche da carcinoma mammario. Questi includono l'ablazione con radiofrequenza (RFA, che utilizza il calore per distruggere i tumori) e la crioablazione (CRA, che utilizza il freddo estremo). Includono anche l'ablazione con radiofrequenza stereotassica (SRFA), la brachiterapia (radioterapia interna) e la chemioembolizzazione transarteriosa (TACE, che somministra la chemioterapia direttamente nell'apporto sanguigno del fegato).

La RFA è particolarmente sicura ed efficace ed è stata ampiamente riportata per le metastasi epatiche da carcinoma mammario. La parte di questa revisione dedicata alla RFA ha coperto 7 rapporti pubblicati dal 2007 al 2018, con studi condotti tra il 1996 e il 2015.

• Numero di pazienti: mediana 43 per studio (intervallo da 12 a 69); l'abstract riporta 266 pazienti in totale, mentre il corpo della revisione ne riporta 225.
• Numero di tumori trattati: mediana 87 per studio (intervallo da 13 a 135), in media 1,9 tumori per paziente (intervallo da 1,1 a 2,1).
• Metodo di guida: due serie hanno utilizzato RFA guidata da tomografia computerizzata; cinque hanno utilizzato RFA guidata da ecografia.
• Dimensione media delle metastasi: 2,4 cm (intervallo da 2 a 3,5 cm).
• Metastasi extraepatiche: una media del 36% dei pazienti (riportato fino al 40%-83% nelle diverse serie).
• Tasso di risposta completa: mediana 86% (intervallo da 67% a 97%).
• Metastasi epatica solitaria: mediana 55,5% dei pazienti (intervallo da 26% a 62%).

Sopravvivenza dopo RFA

Il follow-up mediano in questi studi è stato di 24 mesi. La sopravvivenza libera da malattia mediana è stata di 11 mesi, la sopravvivenza globale mediana è stata di 32 mesi e i tassi di sopravvivenza globale a 3 e 5 anni sono stati del 43% e del 27% — circa 3 pazienti su 10 vivi a 5 anni.

I tassi di complicanze con la RFA sono stati inferiori rispetto alla resezione chirurgica. Quattro studi hanno riportato tassi di complicanze maggiori pari allo 0%. Gli altri hanno riportato tassi dell'1,1%, del 2,3% e del 6,9%. Le complicanze includevano grave sanguinamento intraepatico (sanguinamento all'interno del fegato) e lesioni al dotto biliare. Includevano inoltre trombosi (coagulo) del ramo portale, sepsi (una grave risposta infettiva sistemica) e colecistite (infiammazione della cistifellea). Il periodo di ospedalizzazione mediano è stato di 2 giorni (intervallo da 1 a 5 giorni).

Ripetizione della RFA e dimensioni del tumore

Uno studio ha descritto un paziente sottoposto a tre sessioni di RFA, ottenendo un controllo locale per 47 mesi. Un altro studio ha rilevato una progressione tumorale locale in 15 delle 111 metastasi a 3 mesi di follow-up, e cinque pazienti in quello studio hanno ricevuto una RFA ripetuta.

Le dimensioni del tumore sono importanti con la RFA. Un gruppo ha riportato che una metastasi epatica superiore a 2,5 cm era associata a esiti sfavorevoli. Un altro ha riportato dati su 69 pazienti con 135 metastasi epatiche: la progressione tumorale locale si è verificata in 8 pazienti, da 4 a 8 mesi dopo la RFA. I tassi di progressione locale in base al margine di tessuto sano attorno al tumore trattato sono stati:

• Margine da 0 a 5 mm: progressione nel 38,9%
• Margine superiore a 5 fino a 10 mm: progressione nel 3,6%
• Margine superiore a 10 mm: progressione nello 0%

Tra gli 8 pazienti i cui tumori sono progrediti, 7 hanno richiesto una RFA ripetuta.

Confronto tra RFA e chirurgia

Le caratteristiche cliniche che rendono un paziente un buon candidato per la RFA differiscono da quelle che favoriscono la chirurgia. La RFA è tipicamente utilizzata per tumori più piccoli e in pazienti con un tasso più elevato di cancro al di fuori del fegato: una dimensione tumorale media di 2,4 cm rispetto a 4,0 cm per la chirurgia, e il 46% rispetto al 27% con metastasi extraepatiche. I vantaggi della RFA sono l'elevato tasso di successo tecnico, il basso tasso di complicanze, la breve degenza ospedaliera e la possibilità di essere ripetuta.

Costo-efficacia della chirurgia epatica

Il costo è una considerazione importante nella cura del cancro. Un gruppo di ricerca ha valutato la costo-efficacia della resezione epatica utilizzando un modello di Markov. Un modello di Markov è un modello matematico che simula come i pazienti si spostano tra diversi stati di salute nel tempo. Il gruppo ha combinato questo con la simulazione Monte-Carlo, un metodo che verifica molti scenari possibili contemporaneamente. Hanno confrontato tre gruppi:

1. Resezione epatica seguita da terapia sistemica convenzionale dopo l'intervento chirurgico
2. Sola terapia sistemica convenzionale
3. Sola terapia mirata più recente

Gli autori hanno concluso che la resezione epatica è potenzialmente più costo-efficace rispetto alla sola terapia sistemica. Ciò è particolarmente vero nei pazienti positivi per il recettore degli estrogeni e/o che stanno ricevendo terapie sistemiche più recenti.

Direzioni future: combinare i trattamenti

Per la RFA, la combinazione della procedura con altre terapie come gli inibitori dei checkpoint immunitari può rafforzare la risposta immunitaria antitumorale dell'organismo. Sia la radioterapia sia la RFA combinate con inibitori dei checkpoint immunitari possono innescare una risposta antitumorale a distanza, un effetto per cui il trattamento di un tumore provoca la riduzione di tumori in altre parti del corpo. Questo fenomeno è chiamato effetto priming immunitario abscopale (un "innesco" del sistema immunitario che si estende oltre il sito trattato). La ricerca in questo ambito è ancora in evoluzione.

Cosa significa per i pazienti

Questa revisione suggerisce che la rimozione o l'ablazione delle metastasi epatiche da carcinoma mammario può offrire una sopravvivenza significativa per pazienti accuratamente selezionati. La sopravvivenza globale mediana dopo l'intervento chirurgico è stata di 39,5 mesi e il 38% dei pazienti, circa 4 su 10, era vivo a 5 anni. Con la sola terapia sistemica, la sopravvivenza a 10 anni è di circa il 5%.

Il profilo più favorevole è quello di una paziente il cui carcinoma mammario originario era positivo per il recettore degli estrogeni. I tumori epatici della paziente sono piccoli e solitari e il cancro non si è diffuso al di fuori del fegato. Il chirurgo può rimuovere tutta la malattia visibile con margini liberi. Le pazienti con queste caratteristiche hanno mostrato i migliori esiti in molteplici analisi.

La RFA offre un'alternativa meno invasiva con una degenza ospedaliera più breve, una mediana di 2 giorni rispetto a 8,5 giorni per la chirurgia, e tassi di complicanze inferiori. Tuttavia, la sopravvivenza dopo RFA è stata più breve: una mediana di 32 mesi e una sopravvivenza a 5 anni del 27%. Il vantaggio della RFA è che può essere ripetuta se compaiono nuovi tumori.

La chirurgia epatica fornisce inoltre tessuto per analizzare lo stato recettoriale del tumore metastatico (recettore degli estrogeni, recettore del progesterone e HER2), che può guidare le successive scelte di trattamento farmacologico. Questo è un beneficio che va oltre la sola sopravvivenza.

Limiti: cosa non può dimostrare questa revisione

Diverse importanti avvertenze si applicano a questi risultati. In primo luogo, non sono stati condotti studi randomizzati prospettici sulla chirurgia epatica per metastasi epatiche da carcinoma mammario. Senza randomizzazione, i medici non possono essere certi che sia stato l'intervento chirurgico in sé a causare la sopravvivenza più lunga. Le pazienti scelte per la chirurgia tendono a essere più sane e ad avere un cancro meno esteso fin dall'inizio.

In secondo luogo, gli studi inclusi in questa revisione variavano ampiamente. Hanno arruolato un numero diverso di pazienti (da 12 a 131), utilizzato criteri di selezione diversi e avuto disegni e periodi di follow-up differenti. Gli autori affermano chiaramente che i dati devono essere interpretati con cautela per questi motivi.

In terzo luogo, le pazienti chirurgiche negli studi caso-controllo sono state appaiate ma non randomizzate, e il matching non può mai tenere conto di ogni differenza tra i gruppi.

In quarto luogo, nessuna delle pazienti incluse in questa revisione ha ricevuto le terapie farmacologiche più recenti, come pertuzumab, inibitori di CDK4/6 o inibitori dei checkpoint immunitari. Poiché questi farmaci migliorano gli esiti di per sé, il beneficio relativo della chirurgia potrebbe essere diverso nelle pazienti trattate oggi.

In quinto luogo, i dati sulla RFA sono limitati. La segnalazione delle complicanze era incoerente, il follow-up era breve (una mediana di 24 mesi) e alcune serie erano piccole.

Infine, il numero di pazienti per la revisione sulla RFA stessa era incoerente: l'abstract riporta 266 pazienti e il testo principale ne riporta 225, il che riflette la qualità disomogenea della letteratura sottostante.

Raccomandazioni pratiche

Sulla base di questa revisione, le pazienti con carcinoma mammario che si è diffuso al fegato potrebbero voler considerare quanto segue:

1. Chieda se soddisfa i criteri favorevoli. Le migliori candidate hanno tumori primari positivi per il recettore degli estrogeni. Hanno anche metastasi epatiche piccole (sotto i 3 cm) o singole, nessun cancro al di fuori del fegato e tumori che possono essere completamente rimossi con margini liberi.
2. Chieda qual è l'obiettivo del trattamento. In pazienti selezionate, la chirurgia o l'ablazione possono ridurre o ritardare la necessità di chemioterapia sistemica continua.
3. Discuta l'analisi del tessuto. La chirurgia epatica fornisce tessuto tumorale che può confermare lo stato recettoriale (recettore degli estrogeni, recettore del progesterone, HER2) della malattia metastatica, il che potrebbe modificare il Suo piano di trattamento farmacologico.
4. Valuti i rischi. Il decesso postoperatorio si è verificato nello 0%-5% delle pazienti nelle diverse pubblicazioni e le complicanze si sono verificate in circa il 28% (intervallo dal 18% al 42%). Le complicanze maggiori si sono verificate nel 3,5%-12%. La degenza ospedaliera tipica è stata di 8,5 giorni.
5. Consideri la RFA se la chirurgia non è indicata. La RFA ha un alto tasso di successo tecnico, tassi di complicanze inferiori, una degenza ospedaliera mediana di circa 2 giorni e può essere ripetuta. È generalmente utilizzata per tumori più piccoli.
6. Chieda informazioni sulle procedure ripetute. In una serie, i pazienti sottoposti a un secondo intervento al fegato hanno avuto una sopravvivenza nettamente migliore rispetto a quelli che ne hanno avuto uno solo (mediana 100 vs. 35 mesi; vivi a 3 e 5 anni: 95% e 84% vs. 50% e 38%).
7. Si rivolga a un centro esperto. Nove degli 11 studi chirurgici erano analisi monocentriche e gli esiti dipendono fortemente dall'esperienza chirurgica e dalla selezione dei pazienti.

Domande frequenti

Chi potrebbe essere un buon candidato per un intervento chirurgico volto a rimuovere il carcinoma mammario che si è diffuso al fegato?

Negli studi esaminati, le caratteristiche più favorevoli erano un carcinoma mammario originale positivo per il recettore degli ormoni. Altre caratteristiche favorevoli erano tumori epatici piccoli (sotto i 3 cm) o singoli. Altre caratteristiche favorevoli erano l'assenza di tumore al di fuori del fegato e tumori che possono essere completamente rimossi con margini liberi. I pazienti con queste caratteristiche hanno avuto esiti migliori in molteplici analisi, ma nessuno studio randomizzato ha confrontato la chirurgia con la sola terapia farmacologica.

Quale sopravvivenza posso aspettarmi dopo un intervento chirurgico al fegato per metastasi epatiche da carcinoma mammario?

Nelle serie chirurgiche aggregate, la sopravvivenza globale mediana era di 39,5 mesi e il 38% dei pazienti — circa 4 su 10 — era vivo a 5 anni. Questi numeri provengono da studi con gruppi di pazienti e criteri di selezione diversi, e nessuno dei pazienti ha ricevuto le più recenti terapie farmacologiche, quindi devono essere interpretati con cautela.

Come si confronta l'ablazione con radiofrequenza (RFA) con la chirurgia per questi tumori epatici?

La RFA utilizza il calore per distruggere i tumori senza intervento chirurgico. Nei rapporti esaminati, la sopravvivenza mediana dopo RFA era di 32 mesi e la sopravvivenza a 5 anni era del 27%, rispetto a 39,5 mesi e al 38% dopo la chirurgia. La RFA è meno invasiva, richiede circa 2 giorni di ricovero, ha tassi di complicanze inferiori e può essere ripetuta, ma è generalmente utilizzata per tumori più piccoli.

Quali sono i rischi e i tempi di recupero dopo un intervento chirurgico al fegato per metastasi da carcinoma mammario?

Nei rapporti, il decesso postoperatorio si è verificato nello 0%-5% dei pazienti. Le complicanze si sono verificate in circa il 28% (intervallo 18%-42%), con complicanze maggiori nel 3,5%-12%. La degenza ospedaliera mediana era di 8,5 giorni (intervallo 6-11 giorni). Questi dati provengono da pazienti selezionati in studi senza randomizzazione.

La chirurgia epatica può essere d'aiuto se il tumore si è diffuso al di fuori del fegato?

Negli studi esaminati, la presenza di tumore al di fuori del fegato era associata a una sopravvivenza globale inferiore in tre analisi multivariate. I pazienti il cui tumore era confinato al fegato hanno avuto esiti migliori. Tuttavia, alcuni pazienti con metastasi extraepatiche sono stati comunque operati e gli studi variavano nel modo in cui selezionavano i pazienti, quindi le situazioni individuali differiscono.

Cosa significa una sopravvivenza mediana di 39,5 mesi?

La sopravvivenza mediana significa che metà dei pazienti nelle serie chirurgiche aggregate ha vissuto più di 39,5 mesi e metà ha vissuto meno. Non predice l'esito di una singola persona. L'intervallo tra gli studi era di 26-82 mesi e questi risultati provengono da pazienti selezionati, non da uno studio randomizzato.

Un secondo intervento al fegato viene mai preso in considerazione?

In una serie, i pazienti sottoposti a epatectomia ripetuta (un secondo intervento al fegato) hanno vissuto più a lungo di quelli che ne hanno avuto uno solo. La sopravvivenza mediana era di 100 mesi contro 35 mesi. A 3 e 5 anni, il 95% e l'84% contro il 50% e il 38% erano vivi. Si trattava di un confronto su piccola scala e la chirurgia ripetuta non è adatta a tutti.

Quando un paziente con carcinoma mammario diffuso al fegato dovrebbe richiedere un secondo parere sulla chirurgia epatica o sull'ablazione?

Vale la pena richiedere un secondo parere quando il fegato è l'unica sede di diffusione. Vale la pena richiedere un secondo parere anche quando i tumori sono piccoli (sotto i 3 cm) o solitari. Vale la pena richiedere un secondo parere anche quando il carcinoma originale era positivo per il recettore degli ormoni. Queste caratteristiche sono associate alla sopravvivenza più lunga dopo la chirurgia. È utile anche quando non è chiaro se siano appropriate la chirurgia, l'ablazione con radiofrequenza o la sola terapia farmacologica, poiché nessuno studio randomizzato le ha confrontate. Una revisione della documentazione e delle immagini può chiarire se tutto il tumore visibile può essere completamente rimosso. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri esperti indipendenti.

Fonte delle informazioni

Original article title: Surgical therapy for breast cancer liver metastases

Publication details: Translational Cancer Research, 2020; volume 9, number 8, pages 5053–5062. doi: 10.21037/tcr-20-1598. Submitted March 20, 2020; accepted May 15, 2020.

Nota: Questo articolo di facile consultazione per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. Riassume una revisione di studi pubblicati e non sostituisce il parere medico personalizzato del Suo team oncologico.