علاج سرطان الثدي الذي انتشر إلى الكبد: دليل شامل للجراحة والاستئصال بالترددات الراديوية

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• الخلفية: لماذا يهم هذا البحث
• كيف أُجريت هذه المراجعة
• المريضات وأورامهن
• نتائج جراحة الكبد
• ما العوامل التي تنبئ بنتيجة أفضل؟
• المرض قليل النقائل والجراحة المتكررة
• الجراحة مع العلاج الدوائي مقابل العلاج الدوائي وحده
• المخاطر والمضاعفات والإقامة في المستشفى بعد الجراحة
• الاستئصال بالترددات الراديوية والعلاجات الموضعية الأخرى
• فعالية تكلفة جراحة الكبد
• اتجاهات مستقبلية: الجمع بين العلاجات
• ماذا يعني هذا للمريضات
• القيود: ما لا يمكن لهذه المراجعة إثباته
• توصيات عملية
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• في دراسات مجمعة شملت 605 نساء، كان متوسط البقاء على قيد الحياة بعد جراحة الكبد لعلاج نقائل سرطان الثدي 39.5 شهرًا، وكانت 38% منهن على قيد الحياة بعد 5 سنوات.
• أدى الاستئصال بالترددات الراديوية إلى متوسط بقاء على قيد الحياة قدره 32 شهرًا وبقاء على قيد الحياة لمدة 5 سنوات بنسبة 27%، مع الإقامة في المستشفى لمدة يومين تقريبًا ومعدلات مضاعفات أقل.
• تضمنت السمات المواتية أورامًا أولية إيجابية لمستقبلات الهرمونات، وإزالة كاملة (R0)، وعدم وجود سرطان خارج الكبد، وأورام كبدية صغيرة أو مفردة.
• لم تقارن أي تجربة عشوائية بين جراحة الكبد والعلاج الدوائي وحده؛ فالمرضى الذين يتم اختيارهم للجراحة يميلون إلى أن يكونوا أكثر صحة، لذا يجب تفسير النتائج بحذر.
• تراوحت الوفيات بعد الجراحة بعد جراحة الكبد بين 0% و5%؛ وحدثت مضاعفات لدى حوالي 28%، وكان متوسط الإقامة في المستشفى 8.5 يومًا.

الخلفية: لماذا يهم هذا البحث

سرطان الثدي هو السرطان الأكثر تشخيصًا لدى النساء في جميع أنحاء العالم. في اليابان، تم تشخيص 76,257 حالة سرطان ثدي في عام 2014، وفقًا لخدمة معلومات السرطان في المركز الوطني للسرطان في اليابان. في الولايات المتحدة، تم تشخيص 266,120 حالة سرطان ثدي في عام 2018، وتوفيت 40,920 امرأة بسبب المرض في ذلك العام.

عندما يتم اكتشاف سرطان الثدي مبكرًا، تكون حالة المرضى جيدة بشكل عام. لكن ما يقرب من 20% إلى 30% من جميع النساء المصابات بسرطان الثدي — حوالي 1 من كل 5 إلى 1 من كل 3 — يصبن بمرض نقيلي (سرطان انتشر إلى أعضاء بعيدة). المواقع الرئيسية للانتشار البعيد هي العظام (41.1%)، والرئة (22.4%)، والكبد (7.3%)، والدماغ (7.3%).

الكبد ليس الموقع الأول الأكثر شيوعًا للانتشار، لكنه موقع مهم. نقائل الكبد من سرطان الثدي (BCLM) هي الموقع الأول للمرض النقيلي لدى 5% إلى 20% من المرضى. حوالي نصف جميع المرضى يصابون بنقائل كبدية في مرحلة ما أثناء مرضهم.

سرطان الثدي النقيلي، بصرف النظر عن التكرار الموضعي (السرطان الذي يعود فقط في الموقع الأصلي)، يعتبر غير قابل للشفاء. البقاء على قيد الحياة الإجمالي لعشر سنوات (OS، نسبة المرضى الذين ما زالوا على قيد الحياة بعد 10 سنوات) بين المرضى الذين يتلقون علاجًا جهازيًا (علاج دوائي ينتقل عبر مجرى الدم) يبلغ حوالي 5%، أي حوالي 1 من كل 20. فقط 2% إلى 3% من المرضى يبقون في هدأة كاملة لأكثر من 20 عامًا.

تحسن العلاج الدوائي بشكل مطرد

تحسنت العلاجات الجهازية بمرور الوقت، وقد أدى ذلك إلى تحسين البقاء على قيد الحياة دون تقدم المرض (PFS، الوقت قبل أن ينمو السرطان مرة أخرى) والبقاء على قيد الحياة الإجمالي. منذ التسعينيات، حسّن العلاج الكيميائي النتائج للمرضى المصابين بسرطان الثدي النقيلي. منذ العقد الأول من القرن الحادي والعشرين فصاعدًا، ظهرت خيارات أحدث، بما في ذلك:

• عوامل مستهدفة مضادة لـ HER2 (أدوية تحجب بروتينًا يسمى مستقبل عامل نمو البشرة البشري من النوع 2)، مثل trastuzumab وpertuzumab وT-DM1
• مثبطات mTOR (أدوية تحجب بروتين إشارات النمو المسمى mTOR)
• مثبطات CDK4/6 مجتمعة مع العلاج الهرموني (أدوية تقاطع كيفية انقسام الخلايا السرطانية)
• مثبطات نقاط التفتيش المناعية (أدوية تساعد الجهاز المناعي على مهاجمة السرطان)، مثل atezolizumab، وهو جسم مضاد بشري أحادي النسيلة مضاد لـ PD-L1
• مثبطات PARP لسرطان الثدي النقيلي الإيجابي لـ BRCA والسلبي لـ HER2

نظرًا لوجود العديد من الخيارات الدوائية، لطالما اعتُبرت جراحة نقائل الكبد عدوانية للغاية بالنسبة للعديد من المرضى. عولجت نقائل الكبد تاريخيًا على أنها غير قابلة للشفاء، مع رعاية تلطيفية (علاج لتخفيف الأعراض بدلاً من الشفاء) تهدف إلى تحسين جودة الحياة وإطالة البقاء على قيد الحياة.

هذه النظرة آخذة في التغير. تشير مجموعة متزايدة من الأدلة إلى أن إزالة نقائل الكبد، أو تدميرها بالعلاجات الموضعية، قد يحقق أمرين. أولاً، يمكن أن يكشف عن معلومات نسيجية مهمة. هذه المعلومات هي النوع الفرعي للورم، بما في ذلك مستقبلات الإستروجين ومستقبلات البروجسترون وحالة HER2 للورم النقيلي. ثانيًا، قد يطيل البقاء على قيد الحياة. منذ عام 2000، فحصت العديد من الدراسات العلاج الجراحي لنقائل الكبد من سرطان الثدي (BCLM). كانت تلك الدراسات تميل إلى أن تكون صغيرة، واستخدمت معايير مختلفة لاختيار المرضى الذين خضعوا للجراحة. ومع ذلك، ظهرت بعض الفوائد السريرية. تشير النتائج الأحدث إلى أن المرضى الذين يعانون من نقائل كبدية مفردة أو سرطان الثدي "قليل النقائل" (عدد صغير من النقائل) قد يستفيدون أكثر من العلاجات الموضعية. فحصت هذه المراجعة دواعي ونتائج استئصال الكبد والعلاجات الموضعية الأخرى لنقائل الكبد من سرطان الثدي (BCLM).

كيف أُجري هذا الاستعراض

بحث المؤلفون في قاعدة بيانات PubMed باستخدام المصطلحات "سرطان الثدي" و"نقائل الكبد" و"الجراحة". وقد حقق العلاج الدوائي تقدمًا كبيرًا وتحسنت التقنية الجراحية. وبسبب هذه التطورات، ركز المؤلفون على الدراسات الرئيسية المنشورة بعد عام 2010. وهذا يعني أن الاستعراض يغطي تقريبًا العقدين الممتدين من عام 2000 حتى الوقت الحاضر.

بالنسبة لاستئصال الكبد (الجراحة لإزالة جزء من الكبد)، شمل التحليل النهائي 11 سلسلة بإجمالي 605 مريضًا. وبالنسبة للاستئصال بالترددات الراديوية، غطى الاستعراض 7 تقارير — وُصفت في ملخص المقال بأنها شملت 266 مريضًا وفي متن النص بأنها شملت 225 مريضًا. لخص المؤلفون خصائص الورم الأولي والنتائج السريرية والعوامل الإنذارية (العوامل التي تتنبأ بالنتيجة) عبر هذه الدراسات.

المرضى وأورامهم

نُشرت السلاسل الجراحية الإحدى عشرة بين عامي 2012 و2018. وفي جميعها تقريبًا، بدأت فترة الدراسة حوالي عام 2000 أو بعده، رغم أن سلسلتين بدأتا في ثمانينيات القرن العشرين وضمت كل منهما أكثر من 100 مريض. كان الوسيط (نقطة المنتصف) لعدد المرضى في كل دراسة 43، بمدى يتراوح من 12 إلى 131.

تباينت تصاميم الدراسات. كانت ست دراسات استباقية، أي أنه تمت متابعة المرضى مع تقدم الوقت. وكانت اثنتان بأثر رجعي، أي بالنظر إلى السجلات الموجودة. وكانت ثلاث دراسات للحالات والشواهد، تقارن بين مرضى خضعوا للجراحة ومرضى مشابهين لم يخضعوا لها. كانت تسعة تحليلات أحادية المركز واثنان متعددي المراكز. تألفت خمس سلاسل من مرضى خضعوا للاستئصال بالترددات الراديوية.

خصائص الورم الأولي

كان النوع الأكثر شيوعًا للورم هو السرطانة القنوية الغازية، والتي شكلت وسيطًا قدره 83% من الحالات (بمدى من 12% إلى 92%).

• تم الإبلاغ عن مرحلة الورم (T) ومرحلة العقد اللمفاوية (N) في 7 سلاسل. كان الورم الأولي T1 أو T2 (أورام صغيرة نسبيًا في مرحلة مبكرة) موجودًا في وسيط قدره 83% من الحالات (بمدى من 54% إلى 92%).
• إصابة العقد اللمفاوية: كان لدى حوالي نصف إجمالي المرضى (52.5%، بمدى من 28% إلى 71%) سرطان في العقد اللمفاوية لديهم.
• تم الإبلاغ عن الحالة M (ما إذا كانت النقائل البعيدة موجودة عند التشخيص الأول لسرطان الثدي) في 3 سلاسل فقط. كانت نسب المرضى الذين لديهم نقائل بعيدة بالفعل في وقت تشخيصهم الأصلي 0% و10% و32%.
• تم الإبلاغ عن حالة مستقبلات الهرمون في 9 دراسات. كانت معدلات إيجابية مستقبلات الإستروجين الوسيطة 75% (بمدى من 45% إلى 82%)، وكانت معدلات إيجابية مستقبلات البروجسترون الوسيطة 55% (بمدى من 9% إلى 82%).
• تم الإبلاغ عن حالة HER2 في 7 دراسات. كان HER2 إيجابيًا في 39% من المرضى (بمدى من 14% إلى 55%) في تلك الدراسات.

نتائج جراحة الكبد

الأرقام أدناه مأخوذة من دراسات غير متجانسة يشكل التحيز في الاختيار نقطة ضعف فيها، ويصف المؤلفون فعالية العلاج الموضعي، بما في ذلك جراحة الكبد، لهذه النقائل الكبدية بأنها لا تزال مثيرة للجدل.

• الوقت حتى ظهور النقائل الكبدية: وسيط قدره 34 شهرًا (بمدى من 20 إلى 60 شهرًا) عبر 8 دراسات.
• أكبر حجم لورم الكبد: وسيط قدره 4 سم (بمدى من 1.8 إلى 5.2 سم) عبر 8 تقارير.
• السرطان خارج الكبد (النقائل خارج الكبد، EHM): وسيط قدره 26.5% من المرضى (بمدى من 7% إلى 45%).
• الاستئصال الكبير (إزالة ثلاثة أجزاء كبدية أو أكثر): أُجري في 47% من المرضى (259 من 556)، بوسيط قدره 42.5% لكل دراسة (بمدى من 29% إلى 69%).
• الاستئصال الجراحي الكامل (استئصال R0، أي عدم وجود خلايا سرطانية مرئية عند حافة القطع تحت المجهر): تم الإبلاغ عنه في 9 دراسات، بوسيط قدره 86% (بمدى من 53% إلى 92%).
• عودة السرطان: عاد السرطان لدى 42.5% من المريضات (153 من 360)، بمعدل عودة وسيط لكل دراسة بلغ 40% (بمدى من 14% إلى 52%).
• المتابعة الوسيطة: 55 شهرًا (بمدى من 22 إلى 69 شهرًا).

البقاء على قيد الحياة بعد الجراحة

كان البقاء الوسيط الخالي من المرض (DFS، أي المدة التي تعيشها المريضة دون عودة السرطان) 23 شهرًا (بمدى من 14 إلى 29 شهرًا). وكان البقاء الكلي الوسيط 39.5 شهرًا (بمدى من 26 إلى 82 شهرًا).

كانت معدلات البقاء على قيد الحياة عند النقاط الزمنية المعيارية كما يلي:

• سنة واحدة: 89.5% (بمدى من 80% إلى 100%)
• 3 سنوات: 70% (بمدى من 46% إلى 81%)
• 5 سنوات: 38% (بمدى من 11% إلى 69%) — أي نحو 4 مريضات من كل 10

يحذر المؤلفون من أن هذه الدراسات اختلفت في أعداد المريضات والسمات السريرية ومعايير الاختيار والتصاميم. لذلك يجب تفسير هذه البيانات بحذر.

فيما يتعلق بالعلاج الدوائي قبل الجراحة أو بعدها، وصفت 6 مقالات علاجات جهازية. وشملت هذه العلاجات الهرمونية مع العلاج الكيميائي أو بدونه (doxorubicin، taxol، capecitabine، gemcitabine) و/أو trastuzumab أو lapatinib. ومن المهم أنه لم يتلقَّ أي من المرضى في هذه المراجعة العلاجات الموجهة الأحدث مثل pertuzumab أو مثبطات CDK4/6 أو مثبطات نقاط التفتيش المناعية.

ما العوامل التي تنبئ بنتيجة أفضل؟

تنبأت عدة عوامل باستمرار بمن كانت نتائجهن أفضل بعد الجراحة لاستئصال النقائل الكبدية.

كان سرطان الثدي الأولي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات هو العامل المواتي الأكثر تحديدًا. ربطت سبع دراسات بينه وبين تحسن البقاء الكلي. استخدمت ثلاث منها التحليل متعدد المتغيرات، وهو أسلوب إحصائي يضبط العوامل الأخرى في الوقت نفسه. واستخدمت أربع منها التحليل أحادي المتغير، الذي يفحص عاملًا واحدًا في كل مرة.

ارتبط الاستئصال الكامل للورم (استئصال R0) بتحسن البقاء الكلي في تحليلين متعددي المتغيرات وتحليلين أحاديي المتغيرات.

ارتبطت النقائل خارج الكبد (السرطان خارج الكبد) ببقاء كلي أسوأ في ثلاثة تحليلات متعددة المتغيرات — وكانت المريضات اللواتي انحصر السرطان لديهن في الكبد أفضل حالًا.

تنبأت أورام الكبد الأصغر حجمًا بنتائج أفضل. ارتبطت النقائل الكبدية الأصغر من 3 سم بتحسن البقاء الكلي، بينما ارتبطت الأورام التي يبلغ حجمها 3.5 سم أو أكبر ببقاء أسوأ خالٍ من التقدم، وفقًا لثلاثة تحليلات متعددة المتغيرات. كما أظهر تحليل أحادي المتغير أن حجم الورم كان مهمًا.

كان لعدد الأورام الأقل أهمية أيضًا. وجد تحليل متعدد المتغيرات وآخر أحادي المتغير أن المريضات ذوات النقيلة الكبدية المفردة (الوحيدة) حققن بقاءً كليًا أفضل، وارتبط عدد النقائل بكل من البقاء الخالي من المرض والبقاء الكلي.

كان طول المدة قبل عودة السرطان عاملًا مواتيًا. كانت المريضات اللواتي بلغت الفترة الخالية من المرض لديهن 4 سنوات أو أقل لديهن بقاء كلي وبقاء خالٍ من التقدم أسوأ في التحليل متعدد المتغيرات، وكانت اللواتي تقل مدة بقائهن الخالي من المرض عن سنتين لديهن بقاء كلي أسوأ في التحليل أحادي المتغير.

كانت الاستجابة للعلاج الدوائي قبل الجراحة مهمة أيضًا. قُيّمت الأورام وفق معايير RECIST، وهي القواعد المعيارية لقياس استجابة الأورام للعلاج. ارتبط غياب الاستجابة للعلاج الجهازي قبل الجراحة بالمرض المتفاقم والبقاء الكلي الأسوأ. أفادت إحدى الدراسات بأن المريضات اللواتي حققن استجابة جزئية للعلاج الكيميائي بلغ بقاؤهن الوسيط نحو 80 شهرًا تقريبًا. وبالمقارنة، بلغ نحو 30 شهرًا تقريبًا لدى المريضات اللواتي كانت استجابتهن أقل من جزئية — أي فارق يقارب ثلاثة أضعاف.

أثرت أيضًا سمات الورم الأولي الأخرى — مرحلة T، والنقائل العقدية اللمفاوية، ودرجة الورم (مدى شذوذ مظهر الخلايا) — في البقاء الكلي. كما ظهر العمر في الصورة أيضًا. وجد أحد التحليلات نتائج أفضل لدى المريضات دون سن الخمسين، ووجد آخر نتائج أفضل لدى المريضات فوق سن الخمسين. وهذا يشير إلى أن العمر وحده ليس دليلًا موثوقًا.

المرض قليل النقائل والجراحة المتكررة

تُعرّف الإرشادات الدولية التوافقية الرابعة الصادرة عن المدرسة الأوروبية لطب الأورام والجمعية الأوروبية لطب الأورام لسرطان الثدي المتقدم (ABC 4) المرض قليل النقائل. التعريف هو "مرض نقيلي منخفض الحجم مع عدد وحجم محدودين من الآفات النقيلية (حتى 5 وليس بالضرورة في نفس العضو)." هذا المرض قابل للعلاج الموضعي. يهدف العلاج الموضعي إلى تحقيق حالة هدأة كاملة.

في سرطان القولون والمستقيم، يُعد استئصال نقائل الكبد علاجًا راسخًا. أما بالنسبة لنقائل الكبد الناتجة عن سرطان الثدي، فيظل هذا النهج مثيرًا للجدل، حتى عند وجود عدد قليل فقط من النقائل.

كان لدى أكثر من 50% من المرضى في التقارير التي تمت مراجعتها هنا نقائل كبدية وحيدة. لاحظت إحدى الدراسات وجود عدد أكبر بشكل ملحوظ من الناجين على المدى الطويل بين المرضى الذين لديهم أورام وحيدة، حيث بلغت مدة البقاء على قيد الحياة 60 شهرًا أو أكثر في بعض الحالات.

أبلغت مجموعة بحثية عن سلسلة من المرضى خضعوا لـ "استئصال كبد متكرر" (عملية كبد ثانية). قارنوا مجموعة استئصال الكبد الواحد (120 مريضًا) بمجموعة استئصال الكبد المتكرر (19 مريضًا).

• نقائل الكبد الوحيدة: 39% في مجموعة الجراحة الواحدة مقابل 53% في مجموعة الجراحة المتكررة.
• البقاء على قيد الحياة بعد العملية الأولى: عاش المرضى الذين خضعوا لجراحة متكررة لفترة أطول من أولئك الذين خضعوا لعملية واحدة فقط — 95% و 84% مقابل 50% و 38% في 3 و 5 سنوات (P=0.002).
• متوسط البقاء على قيد الحياة: 35 شهرًا مقابل 100 شهر.
• عدد الأورام: المرضى الذين لديهم نقيلة كبدية واحدة عند الجراحة الأولى كانت معدلات البقاء على قيد الحياة الإجمالية لديهم في 3 و 5 سنوات 76% و 76%، مقارنة بـ 51% و 17% في المرضى الذين لديهم نقائل متعددة (P=0.023).

شملت العوامل التي تنبئ بنتيجة أفضل بعد استئصال الكبد المتكرر فاصلًا زمنيًا يزيد عن سنتين بين تشخيص سرطان الثدي وأول عملية كبد. وشملت العوامل الأخرى استئصالًا محدودًا (أصغر)، ونقائل وحيدة، وحالة مستقبلات البروجسترون الإيجابية، والعلاج الكيميائي المُعطى بعد العملية المتكررة. خلص المؤلفون إلى أن استئصال الكبد المتكرر قد يكون علاجيًا عند دمجه مع العلاج الجهازي.

بحثت دراسة أخرى على وجه التحديد في استئصال نقائل الكبد المعزولة. من بين 29 مريضة، كان لدى 16 (55%) نقيلة كبدية واحدة ولدى 6 (21%) نقيلتان. كان متوسط الوقت من سرطان الثدي إلى تشخيص نقائل الكبد 55 شهرًا (المدى 1 إلى 77 شهرًا). كان معدل البقاء على قيد الحياة لمدة عام واحد 86% في المريضات اللواتي خضعن للجراحة و 37.5% في اللواتي لم يخضعن لها. كان الاستئصال الكامل (R0)، وقلة عدد نقائل الكبد، والفاصل الزمني الأطول قبل ظهور نقائل الكبد عوامل إنذارية مهمة.

تُظهر الدراسات الحديثة أن مجموعات فرعية من هؤلاء المرضى المصابين بمرض قليل النقائل تستفيد من علاج موضعي أو موضعي إقليمي إضافي. هؤلاء المرضى لديهم بقاء محسّن على قيد الحياة بعد الاستئصال الكامل (R0) لنقائل الكبد مقارنة بالعلاج الجهازي وحده.

الجراحة بالإضافة إلى العلاج الدوائي مقابل العلاج الدوائي وحده

حتى الآن، لم تفحص أي تجربة عشوائية مستقبلية (أقوى نوع من الدراسات، حيث يتم تخصيص المرضى عشوائيًا لعلاجات مختلفة) استئصال نقائل الكبد الناتجة عن سرطان الثدي. بدلاً من ذلك، استخدم الباحثون دراسات الحالات والشواهد، حيث تتم مقارنة المرضى الذين عولجوا جراحيًا بمرضى مشابهين تلقوا العلاج الدوائي فقط.

في إحدى هذه الدراسات، تمت مطابقة 51 مريضًا مصابًا بنقائل الكبد من سرطان الثدي بشكل فردي مع مرضى يتلقون علاجًا جهازيًا فقط. لم يكن لدى أي منهم أكثر من 4 نقائل كبدية، وكان لدى معظمهم أقل من 4. تمت مطابقة المرضى حسب العمر، وسنة تشخيص سرطان الثدي، والوقت حتى ظهور النقائل، ومرحلة TNM، وحالة مستقبلات الهرمون، وأمراض الورم. كانت معدلات البقاء على قيد الحياة لمدة 3 سنوات 80.7% في المجموعة المعالجة جراحيًا و 50.9% في المجموعة غير المعالجة جراحيًا (P<0.0001).

استخدمت مقارنة مطابقة ثانية بيانات من مرضى أوروبيين. استندت المطابقة إلى العمر، وعقد التشخيص، والوقت حتى ظهور النقائل، والحجم الأقصى للنقائل، والأورام المفردة مقابل المتعددة، والعلاج الكيميائي، والعلاج الهرموني أو الموجه بعد التشخيص. تم استخدام مطابقة درجة الميل (تقنية إحصائية تنشئ مجموعات ذات خصائص متشابهة واحتمالية مماثلة للخضوع للجراحة).

• متوسط البقاء على قيد الحياة الإجمالي: 82 شهرًا مع الجراحة بالإضافة إلى العلاج الجهازي مقابل 31 شهرًا مع العلاج الجهازي وحده (P<0.001).
• البقاء على قيد الحياة الإجمالي لمدة 3 سنوات: 81% مقابل 69%.
• البقاء على قيد الحياة الإجمالي لمدة 5 سنوات: 33% مقابل 24%.
• خطر الوفاة: كان المرضى الذين عولجوا بالجراحة بالإضافة إلى العلاج الجهازي أقل عرضة للوفاة من أولئك الذين تلقوا العلاج الجهازي وحده (نسبة الخطر 0.28؛ فاصل الثقة 95% من 0.15 إلى 0.52؛ P<0.001). هذا يعني أن خطر الوفاة كان أقل بحوالي 72% في مجموعة الجراحة.

بعبارات بسيطة، عاش المرضى الذين تلقوا علاجًا جهازيًا مشتركًا مع جراحة الكبد أكثر من ضعف المدة مقارنة بأولئك الذين تلقوا العلاج الجهازي وحده.

قارنت دراسة ثالثة للحالات والشواهد 69 مريضًا خضعوا للجراحة و/أو الاستئصال مع 98 مريضًا تلقوا علاجًا دوائيًا فقط، بمتوسط متابعة بلغ 73 شهرًا. كان المرضى في المجموعة الجراحية يميلون إلى وجود أورام إيجابية لمستقبلات الإستروجين وإلى تلقي العلاج الكيميائي المساعد والعلاج الإشعاعي لورم الثدي الأصلي. كان حجم ورم الكبد لديهم أصغر، وكان الوقت حتى تشخيص النقائل الكبدية أطول بشكل ملحوظ (53 شهرًا مقابل 30 شهرًا) في المجموعة الجراحية.

في هذه الدراسة، لم يكن هناك فرق كبير في البقاء الكلي بين مجموعتي العلاج الجراحي والعلاج الجهازي (الوسيط 50 مقابل 45 شهرًا؛ البقاء لخمس سنوات 38% مقابل 39%). ومع ذلك، كان لدى مجموعة العلاج الجراحي متوسط فترة خالية من التكرار بلغ 28.5 شهرًا، وبقي 10 مرضى (15%) خالين من التكرار بعد 5 سنوات. خلص المؤلفون إلى أن العلاج الجراحي للنقائل الكبدية من سرطان الثدي قد يكون قابلًا للتطبيق في مرضى مختارين بعناية، بهدف تقليل العلاج الكيميائي الجهازي أو تجنبه.

المخاطر والمضاعفات ومدة الإقامة في المستشفى بعد الجراحة

كانت الوفيات بعد الجراحة (الوفاة خلال الفترة التي تلي الجراحة مباشرة) 0% في خمسة تقارير، و2% في تقرير واحد، و5% في تقرير واحد. كان متوسط المراضة بعد الجراحة (معدل المضاعفات) 28%، بمدى يتراوح من 18% إلى 42%.

تطورت مضاعفات كبيرة في 3.5% إلى 12% من الحالات وشملت:

• فشل أعضاء متعددة
• تسرب صفراوي (تسرب الصفراء من القنوات الصفراوية في الكبد)
• ناسور صفراوي (اتصال غير طبيعي يشمل القنوات الصفراوية)
• تجمعات سائلة مصابة داخل البطن، مع أو بدون الحاجة إلى تصريف
• الحاجة إلى تصريف عبر الجلد (تصريف السائل من خلال الجلد)

كان متوسط مدة الإقامة في المستشفى بعد جراحة الكبد 8.5 يومًا، بمدى يتراوح من 6 إلى 11 يومًا.

الاستئصال بالترددات الراديوية والعلاجات الموضعية الأخرى

تتوفر عدة علاجات موضعية للنقائل الكبدية من سرطان الثدي. تشمل هذه العلاجات الاستئصال بالترددات الراديوية (RFA، الذي يستخدم الحرارة لتدمير الأورام) والاستئصال بالتبريد (CRA، الذي يستخدم البرودة الشديدة). كما تشمل الاستئصال بالترددات الراديوية التجسيمي (SRFA)، والمعالجة الكثبية (الإشعاع الداخلي)، والتغميد الكيميائي عبر الشريان (TACE، الذي يوصل العلاج الكيميائي مباشرة إلى إمداد الدم في الكبد).

يعتبر الاستئصال بالترددات الراديوية آمنًا وفعالًا بشكل خاص وقد تم الإبلاغ عنه على نطاق واسع للنقائل الكبدية من سرطان الثدي. غطى جزء الاستئصال بالترددات الراديوية من هذه المراجعة 7 تقارير نُشرت من عام 2007 إلى عام 2018، مع دراسات أجريت بين عامي 1996 و 2015.

• عدد المرضى: الوسيط 43 لكل دراسة (المدى 12 إلى 69)؛ يذكر الملخص 266 مريضًا إجمالًا، بينما يذكر متن المراجعة 225.
• عدد الأورام المعالجة: الوسيط 87 لكل دراسة (المدى 13 إلى 135)، بمتوسط 1.9 ورم لكل مريض (المدى 1.1 إلى 2.1).
• طريقة التوجيه: استخدمت سلسلتان الاستئصال بالترددات الراديوية الموجه بالتصوير المقطعي المحوسب؛ واستخدمت خمس سلاسل الاستئصال بالترددات الراديوية الموجه بالموجات فوق الصوتية.
• متوسط حجم النقائل: 2.4 سم (المدى 2 إلى 3.5 سم).
• النقائل خارج الكبد: متوسط 36% من المرضى (تم الإبلاغ عنها بنسبة تصل إلى 40% إلى 83% عبر السلاسل).
• معدل الاستجابة الكاملة: الوسيط 86% (المدى 67% إلى 97%).
• النقيلة الكبدية المنفردة: الوسيط 55.5% من المرضى (المدى 26% إلى 62%).

البقاء على قيد الحياة بعد الاستئصال بالترددات الراديوية

كانت مدة المتابعة الوسيطة في هذه التقارير 24 شهرًا. كان البقاء على قيد الحياة الخالي من المرض الوسيط 11 شهرًا، وكان البقاء على قيد الحياة الكلي الوسيط 32 شهرًا، وكانت معدلات البقاء على قيد الحياة الكلي في 3 و5 سنوات 43% و27% — أي حوالي 3 من كل 10 مرضى على قيد الحياة في 5 سنوات.

كانت معدلات المضاعفات مع الاستئصال بالترددات الراديوية أقل منها مع الاستئصال الجراحي. أبلغت أربع دراسات عن معدلات مضاعفات كبرى بلغت 0%. وأبلغت الدراسات الأخرى عن معدلات 1.1% و2.3% و6.9%. شملت المضاعفات نزيفًا حادًا داخل الكبد (نزيف داخل الكبد) وإصابة في القناة الصفراوية. كما شملت خثارًا (تجلطًا) في الفرع البابي، وإنتانًا (استجابة عدوى شديدة في كامل الجسم)، والتهاب المرارة (التهاب في المرارة). كانت فترة الاستشفاء الوسيطة يومين (المدى 1 إلى 5 أيام).

تكرار الاستئصال بالترددات الراديوية وحجم الورم

وصف أحد التقارير مريضًا خضع لثلاث جلسات من الاستئصال بالترددات الراديوية، محققًا تحكمًا موضعيًا لمدة 47 شهرًا. وجدت دراسة أخرى تقدمًا موضعيًا للورم في 15 من 111 نقيلة عند 3 أشهر من المتابعة، وتلقى خمسة مرضى في تلك الدراسة استئصالًا متكررًا بالترددات الراديوية.

حجم الورم مهم مع الاستئصال بالترددات الراديوية. أبلغت مجموعة واحدة أن النقيلة الكبدية الأكبر من 2.5 سم كانت مرتبطة بنتائج سيئة. وأبلغت مجموعة أخرى عن 69 مريضًا لديهم 135 نقيلة كبدية: حدث تقدم موضعي للورم في 8 مرضى، بعد 4 إلى 8 أشهر من الاستئصال بالترددات الراديوية. كانت معدلات التقدم الموضعي وفقًا لهامش الأنسجة السليمة حول الورم المعالج:

• هامش من 0 إلى 5 مم: تقدم في 38.9%
• هامش أكثر من 5 إلى 10 مم: تقدم في 3.6%
• هامش أكثر من 10 مم: تقدم في 0%

من بين المرضى الثمانية الذين تقدمت أورامهم، احتاج 7 إلى استئصال متكرر بالترددات الراديوية.

كيف يُقارن الاستئصال بالترددات الراديوية بالجراحة

تختلف السمات السريرية التي تجعل المريض مرشحًا جيدًا للاستئصال بالترددات الراديوية عن تلك التي تفضل الجراحة. يُستخدم الاستئصال بالترددات الراديوية عادةً للأورام الأصغر وفي المرضى الذين لديهم معدل أعلى من السرطان خارج الكبد: متوسط حجم الورم 2.4 سم مقابل 4.0 سم للجراحة، و46% مقابل 27% مع نقائل خارج الكبد. تتمثل مزايا الاستئصال بالترددات الراديوية في معدل نجاحه التقني العالي، وانخفاض معدل المضاعفات، وقصر مدة الإقامة في المستشفى، وإمكانية تكراره.

الفعالية من حيث التكلفة لجراحة الكبد

التكلفة اعتبار مهم في رعاية مرضى السرطان. قيّمت مجموعة بحثية واحدة الفعالية من حيث التكلفة لاستئصال الكبد باستخدام نموذج ماركوف. نموذج ماركوف هو نموذج رياضي يحاكي كيفية تنقل المرضى بين الحالات الصحية بمرور الوقت. جمعت المجموعة هذا مع محاكاة مونت كارلو، وهي طريقة تختبر العديد من السيناريوهات المحتملة في وقت واحد. قارنوا ثلاث مجموعات:

1. استئصال الكبد يليه علاج جهازي تقليدي بعد الجراحة
2. العلاج الجهازي التقليدي وحده
3. العلاج الموجه الأحدث وحده

خلص المؤلفون إلى أن استئصال الكبد قد يكون أكثر فعالية من حيث التكلفة من العلاج الجهازي وحده. وينطبق هذا بشكل خاص على المرضى الإيجابيين لمستقبلات الإستروجين و/أو الذين يتلقون علاجات جهازية أحدث.

اتجاهات مستقبلية: الجمع بين العلاجات

بالنسبة للاستئصال بالترددات الراديوية، فإن الجمع بين هذا الإجراء وعلاجات أخرى مثل مثبطات نقاط التفتيش المناعية قد يعزز الاستجابة المناعية المضادة للأورام في الجسم. يمكن لكل من العلاج الإشعاعي والاستئصال بالترددات الراديوية عند دمجهما مع مثبطات نقاط التفتيش المناعية أن يحفزا استجابة مضادة للأورام عن بُعد — وهو تأثير يؤدي فيه علاج ورم واحد إلى انكماش أورام في أماكن أخرى من الجسم. يُطلق على هذا اسم تأثير التحضير المناعي الأبسكوبالي (أي "تحضير" الجهاز المناعي ليتجاوز الموقع المعالج). لا تزال الأبحاث في هذا المجال قيد التطور.

ماذا يعني هذا للمرضى

تشير هذه المراجعة إلى أن إزالة أو استئصال نقائل الكبد الناتجة عن سرطان الثدي يمكن أن يوفر بقاءً ذا معنى للمرضى المختارين بعناية. كان متوسط البقاء الكلي بعد الجراحة 39.5 شهرًا، وكان 38% من المرضى — أي حوالي 4 من كل 10 — على قيد الحياة بعد 5 سنوات. مع العلاج الجهازي وحده، يبلغ البقاء على قيد الحياة لمدة 10 سنوات حوالي 5%.

الملامح الأكثر ملاءمة هي لمريضة كان سرطان الثدي الأصلي لديها إيجابيًا لمستقبلات الهرمون. تكون أورام الكبد لدى المريضة صغيرة ومنفردة، ولم ينتشر السرطان خارج الكبد. يمكن للجراح إزالة كل المرض المرئي بهوامش نظيفة. حققت المريضات اللواتي يتمتعن بهذه السمات أفضل النتائج عبر تحليلات متعددة.

يوفر الاستئصال بالترددات الراديوية بديلاً أقل توغلاً مع إقامة أقصر في المستشفى — بمتوسط يومين مقابل 8.5 أيام للجراحة — ومعدلات مضاعفات أقل. ومع ذلك، كان البقاء على قيد الحياة بعد الاستئصال بالترددات الراديوية أقصر: بمتوسط 32 شهرًا وبقاء لمدة 5 سنوات بنسبة 27%. ميزة الاستئصال بالترددات الراديوية هي أنه يمكن تكراره إذا ظهرت أورام جديدة.

توفر جراحة الكبد أيضًا أنسجة لفحص حالة مستقبلات الورم النقيلي (مستقبلات الإستروجين، ومستقبلات البروجسترون، وHER2)، مما يمكن أن يوجه خيارات العلاج الدوائي اللاحقة. هذه فائدة تتجاوز البقاء على قيد الحياة وحده.

القيود: ما لا يمكن لهذه المراجعة إثباته

تنطبق عدة تحفظات مهمة على هذه النتائج. أولاً، لم تكن هناك تجارب عشوائية مستقبلية لجراحة الكبد لعلاج نقائل الكبد الناتجة عن سرطان الثدي. بدون التوزيع العشوائي، لا يمكن للأطباء التأكد من أن الجراحة نفسها هي التي تسببت في البقاء الأطول. فالمرضى الذين يتم اختيارهم للجراحة يميلون إلى أن يكونوا أكثر صحة ولديهم سرطان أقل انتشارًا منذ البداية.

ثانيًا، تباينت الدراسات في هذه المراجعة بشكل كبير. فقد شملت أعدادًا مختلفة من المرضى (12 إلى 131)، واستخدمت معايير اختيار مختلفة، وكانت لها تصاميم وفترات متابعة مختلفة. يذكر المؤلفون بوضوح أنه يجب تفسير البيانات بعناية لهذه الأسباب.

ثالثًا، تمت مطابقة المرضى الجراحيين في دراسات الحالات والشواهد ولكن لم يتم توزيعهم عشوائيًا، ولا يمكن للمطابقة أبدًا أن تأخذ في الاعتبار كل اختلاف بين المجموعات.

رابعًا، لم يتلق أي من المرضى في هذه المراجعة أحدث العلاجات الدوائية، مثل pertuzumab أو مثبطات CDK4/6 أو مثبطات نقاط التفتيش المناعية. نظرًا لأن هذه الأدوية تحسن النتائج من تلقاء نفسها، فقد تختلف الفائدة النسبية للجراحة لدى المرضى الذين يعالجون اليوم.

خامسًا، بيانات الاستئصال بالترددات الراديوية محدودة. كان الإبلاغ عن المضاعفات غير متسق، وكانت المتابعة قصيرة (بمتوسط 24 شهرًا)، وكانت بعض السلاسل صغيرة.

أخيرًا، كانت أعداد المرضى في مراجعة الاستئصال بالترددات الراديوية نفسها غير متسقة — حيث يذكر الملخص 266 مريضًا بينما يذكر نص المقال 225، مما يعكس الجودة غير المتكافئة للأدبيات الأساسية.

توصيات عملية

بناءً على هذه المراجعة، قد يرغب المرضى المصابون بسرطان الثدي الذي انتشر إلى الكبد في النظر في ما يلي:

1. اسأل عما إذا كنت تستوفي المعايير المواتية. أفضل المرشحين لديهم أورام أولية إيجابية لمستقبلات الهرمون. كما أن لديهم نقائل كبدية صغيرة (أقل من 3 سم) أو منفردة، ولا يوجد سرطان خارج الكبد، وأورام يمكن إزالتها بالكامل بهوامش نظيفة.
2. اسأل عن هدف العلاج. في المرضى المختارين، قد تقلل الجراحة أو الاستئصال من الحاجة إلى العلاج الكيميائي الجهازي المستمر أو تؤخرها.
3. ناقش فحص الأنسجة. توفر جراحة الكبد نسيجًا ورميًا يمكن أن يؤكد حالة المستقبلات (مستقبلات الإستروجين، ومستقبلات البروجسترون، وHER2) للمرض النقيلي، مما قد يغير خطة العلاج الدوائي الخاصة بك.
4. وازن المخاطر. حدثت الوفيات بعد الجراحة في 0% إلى 5% من المرضى عبر التقارير، وحدثت المضاعفات في حوالي 28% (نطاق 18% إلى 42%). حدثت المضاعفات الكبرى في 3.5% إلى 12%. كانت الإقامة النموذجية في المستشفى 8.5 أيام.
5. يُؤخذ الاستئصال بالترددات الراديوية في الاعتبار إذا لم تكن الجراحة مناسبة. يتمتع الاستئصال بالترددات الراديوية بمعدل نجاح تقني مرتفع، ومعدلات مضاعفات أقل، ومدة إقامة وسطية في المستشفى تبلغ نحو يومين، ويمكن تكراره. ويُستخدم عمومًا للأورام الأصغر حجمًا.
6. اسأل عن الإجراءات المتكررة. في إحدى السلاسل، حقق المرضى الذين خضعوا لعملية كبد ثانية بقاءً أفضل بشكل كبير من أولئك الذين خضعوا لعملية واحدة فقط (وسطي 100 مقابل 35 شهرًا؛ و95% و84% مقابل 50% و38% على قيد الحياة عند 3 و5 سنوات).
7. اطلب الرعاية في مركز ذي خبرة. كانت تسع من الدراسات الجراحية الإحدى عشرة تحليلات أحادية المركز، وتعتمد النتائج اعتمادًا كبيرًا على الخبرة الجراحية واختيار المرضى.

الأسئلة الشائعة

من قد يكون مرشحًا جيدًا للجراحة لاستئصال سرطان الثدي الذي انتشر إلى الكبد؟

في الدراسات المستعرضة، كانت أكثر السمات ملاءمةً هي سرطان ثدي أصلي إيجابي لمستقبلات الهرمونات. ومن السمات الملائمة الأخرى أورام الكبد الصغيرة (أقل من 3 سم) أو المفردة. ومن السمات الملائمة الأخرى عدم وجود سرطان خارج الكبد والأورام التي يمكن استئصالها بالكامل بهوامش نظيفة. حقق المرضى الذين لديهم هذه السمات نتائج أفضل في تحليلات متعددة، لكن لم تقارن أي تجربة عشوائية الجراحة بالعلاج الدوائي وحده.

ما البقاء الذي يمكن أن أتوقعه بعد جراحة الكبد لنقائل سرطان الثدي الكبدية؟

في السلاسل الجراحية المجمعة، كان البقاء الكلي الوسطي 39.5 شهرًا، وكان 38% من المرضى — نحو 4 من كل 10 — على قيد الحياة عند 5 سنوات. تأتي هذه الأرقام من دراسات تضم مجموعات مرضى ومعايير اختيار مختلفة، ولم يتلقَّ أي من المرضى أحدث العلاجات الدوائية، لذا يجب تفسيرها بحذر.

كيف يُقارن الاستئصال بالترددات الراديوية بالجراحة لهذه الأورام الكبدية؟

يستخدم الاستئصال بالترددات الراديوية الحرارة لتدمير الأورام دون جراحة. في التقارير المستعرضة، كان البقاء الوسطي بعد الاستئصال بالترددات الراديوية 32 شهرًا وكان البقاء عند 5 سنوات 27%، مقارنةً بـ 39.5 شهرًا و38% بعد الجراحة. الاستئصال بالترددات الراديوية أقل توغلًا، ويتطلب نحو يومين في المستشفى، وله معدلات مضاعفات أقل، ويمكن تكراره، لكنه يُستخدم عمومًا للأورام الأصغر حجمًا.

ما المخاطر ومدة التعافي بعد جراحة الكبد لنقائل سرطان الثدي؟

في التقارير، حدثت الوفيات بعد الجراحة لدى 0% إلى 5% من المرضى. وحدثت المضاعفات لدى نحو 28% (بمدى 18% إلى 42%)، مع مضاعفات كبرى لدى 3.5% إلى 12%. وكانت مدة الإقامة الوسطية في المستشفى 8.5 يومًا (بمدى 6 إلى 11 يومًا). تأتي هذه الأرقام من مرضى مختارين في دراسات دون توزيع عشوائي.

هل يمكن أن تفيد جراحة الكبد إذا كان السرطان قد انتشر خارج الكبد؟

في الدراسات المستعرضة، ارتبط وجود سرطان خارج الكبد ببقاء كلي أضعف في ثلاثة تحليلات متعددة المتغيرات. وكان أداء المرضى الذين انحصر سرطانهم في الكبد أفضل. ومع ذلك، خضع بعض المرضى الذين لديهم نقائل خارج الكبد للجراحة، وتباينت الدراسات في طريقة اختيار المرضى، لذا تختلف الحالات الفردية.

ماذا يعني البقاء الوسطي البالغ 39.5 شهرًا؟

يعني البقاء الوسطي أن نصف المرضى في السلاسل الجراحية المجمعة عاشوا أكثر من 39.5 شهرًا وعاش النصف الآخر أقل. وهو لا يتنبأ بنتيجة أي شخص بعينه. وتراوح المدى عبر الدراسات بين 26 و82 شهرًا، وتأتي هذه النتائج من مرضى مختارين، وليس من تجربة عشوائية.

هل تُؤخذ عملية كبد ثانية في الاعتبار أحيانًا؟

في إحدى السلاسل، عاش المرضى الذين خضعوا لاستئصال كبد متكرر (عملية كبد ثانية) أطول من أولئك الذين خضعوا لعملية واحدة فقط. كان البقاء الوسطي 100 شهر مقابل 35 شهرًا. وعند 3 و5 سنوات، كان 95% و84% مقابل 50% و38% على قيد الحياة. كانت هذه مقارنة صغيرة، والجراحة المتكررة ليست مناسبة للجميع.

متى ينبغي للمريضة المصابة بسرطان ثدي انتشر إلى الكبد أن تطلب رأيًا ثانيًا بشأن جراحة الكبد أو الاستئصال؟

يستحق طلب الرأي الثاني عندما يكون الكبد هو الموقع الوحيد للانتشار. ويستحق طلب الرأي الثاني أيضًا عندما تكون الأورام صغيرة (أقل من 3 سم) أو منفردة. ويستحق طلب الرأي الثاني أيضًا عندما يكون السرطان الأصلي إيجابيًا لمستقبلات الهرمونات. ترتبط هذه السمات بأطول بقاء بعد الجراحة. كما يفيد ذلك عندما يكون من غير الواضح ما إذا كانت الجراحة أو الاستئصال بالترددات الراديوية أو العلاج الدوائي وحده هو المناسب، إذ لم تقارن أي تجربة عشوائية بينها. ويمكن لمراجعة السجلات والتصوير أن توضح ما إذا كان يمكن استئصال كل الورم المرئي بالكامل. توفر شبكة المحققين التشخيصيين آراءً ثانيةً خبيرةً مستقلة.

معلومات المصدر

Original article title: Surgical therapy for breast cancer liver metastases

Publication details: Translational Cancer Research, 2020; volume 9, number 8, pages 5053–5062. doi: 10.21037/tcr-20-1598. Submitted March 20, 2020; accepted May 15, 2020.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It summarizes a review of published studies and does not replace personalized medical advice from your oncology team.