Postneoadjuvante Therapie bei frühem Brustkrebs: Was passiert, wenn nach der Chemotherapie Krebs zurückbleibt?

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Warum die Behandlung nach der voroperativen Chemotherapie wichtig ist
• Erklärung wichtiger Begriffe
• Wie diese Übersichtsarbeit erstellt wurde
• Wie häufig die Behandlung den Tumor beseitigt? Raten nach Krebs-Subtyp
• Dreifach-negatives Mammakarzinom: Chemotherapie, zielgerichtete Medikamente und Immuntherapie
• HER2-positives Mammakarzinom: T-DM1 und darüber hinaus
• Hormonrezeptorpositives, HER2-negatives Mammakarzinom: CDK 4/6-Inhibitoren
• Laufende klinische Studien: Was wird derzeit untersucht?
• Wichtige Ergebnisse auf einen Blick
• Klinische Bedeutung: Was bedeutet dies für Patientinnen und Patienten?
• Einschränkungen: Was diese Forschung uns nicht sagen kann
• Empfehlungen und praktische Ratschläge
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Patientinnen und Patienten mit Resttumor nach der voroperativen Chemotherapie haben ein höheres Risiko für einen Rückfall; diejenigen, die eine pathologische Komplettremission erreichen, haben niedrigere Raten für Rückfälle und Todesfälle.
• Capecitabine ist der Standard bei dreifach-negativem Mammakarzinom mit Resttumor; in der Untergruppe von 286 Patientinnen mit dreifach-negativem Mammakarzinin in der CREATE-X-Studie verbesserte es das 5-Jahres-rezidivfreie und das Gesamtüberleben.
• T-DM1 ist der Standard bei HER2-positivem Resttumor; in der KATHERINE-Studie mit 1.486 Patientinnen betrug das 3-Jahres-invasive rezidivfreie Überleben 88,3 % im Vergleich zu 77,0 % unter Trastuzumab.
• Basierend auf einer absoluten Verbesserung des 4-Jahres-Gesamtüberlebens um 3,4 Prozentpunkte kann eine einjährige Behandlung mit Olaparib für Patientinnen mit Keimbahn-BRCA-Mutationen und hohem Rezidivrisiko empfohlen werden.
• Mehr als zwanzig laufende Studien testen neue Medikamente, Kombinationen und ctDNA-gesteuerte Strategien; fragen Sie Ihr Onkologieteam, ob Sie für eine dieser Studien in Frage kommen.

Hintergrund: Warum die Behandlung nach der präoperativen Chemotherapie wichtig ist

Brustkrebs ist die häufigste Krebserkrankung bei Frauen weltweit. Allein in Europa werden jedes Jahr mehr als 450.000 neue Fälle diagnostiziert. Die meisten Patientinnen — etwa 65 % — werden in einem frühen Stadium diagnostiziert, was bedeutet, dass die Erkrankung potenziell mit lokalen Standardbehandlungen (Operation und Strahlentherapie) sowie systemischen Behandlungen (Medikamente, die über den Blutkreislauf wirken) geheilt werden kann.

Dennoch erleiden bis zu 30 % der Patientinnen einen Rückfall des Krebses nach der Operation. Der Rückfall kann lokal (in der Nähe des ursprünglichen Ortes) oder fern (Metastasen, d. h. Ausbreitung auf andere Organe) erfolgen.

Eine vor der Operation verabreichte Chemotherapie wird als neoadjuvante Chemotherapie (NAC) bezeichnet. Sie wurde erstmals bei Tumoren eingesetzt, die sich nicht operativ entfernen ließen, bei lokal fortgeschrittenen Erkrankungen oder bei entzündlichem Brustkrebs. Heute ist sie Standard in der Behandlung vieler Formen von frühem Brustkrebs. Dieser Überblick nennt drei Hauptgründe, warum Ärzte heute vor der Operation und nicht danach eine Chemotherapie einsetzen:

1. Sie kann den Tumor verkleinern (ein Prozess, der als Downstaging bezeichnet wird), was zu besseren operativen Ergebnissen mit weniger ausgedehnter Brustoperation und weniger ausgedehnter Entfernung der Lymphknoten in der Achselhöhle (axilläre Chirurgie) führt.
2. Sie ermöglicht es Ärzten, zu testen, wie gut neue Medikamente bei einer lebenden Patientin wirken, indem sie die Veränderung der Tumorgröße während der Behandlung beobachten.
3. Sie erlaubt es Ärzten, die weitere medikamentöse Behandlung je nach Ansprechen des Tumors zu erhöhen oder zu verringern.

Die umfangreichsten Belege für diesen Ansatz stammen aus einer Metaanalyse der Gruppe Collaborative Trials in Neoadjuvant Breast Cancer. Eine Metaanalyse ist eine Studie, die Ergebnisse vieler Studien zusammenführt. Die Gruppe wurde von Cortazar und Kollegen geleitet. Diese Analyse umfasste 11.955 Patientinnen. Sie ergab, dass Patientinnen, die nach der neoadjuvanten Chemotherapie eine pathologische Komplettremission erreichten, ein besseres langfristiges Überleben hatten als Patientinnen mit Resttumor. Der Zusammenhang war bei den aggressiveren Krebs-Subtypen — dreifach-negativem Mammakarzinom (TNBC) und HER2-positiven, hormonrezeptornegativen Tumoren — sogar noch stärker.

Dies führt nach der Operation zu zwei sehr unterschiedlichen Patientengruppen. Patientinnen, bei denen der Tumor verschwunden ist, kommen möglicherweise für eine Deeskalation (Verringerung der Behandlung) in Frage. Patientinnen mit noch vorhandenem Tumor haben ein höheres Risiko und können von einer zusätzlichen Behandlung nach der neoadjuvanten Phase profitieren — dem Schwerpunkt dieses Überblicks.

Erläuterung wichtiger Begriffe

Zum Verständnis des Überblicks sind einige Definitionen erforderlich. Jeder der unten aufgeführten Begriffe wird in den beschriebenen Studien wiederholt verwendet.

• Pathologische Komplettremission (pCR) — im bei der Operation entfernten Gewebe sind keine nachweisbaren invasiven Krebszellen gefunden worden. Patientinnen, die eine pCR erreichen, haben ein geringeres Risiko für einen Rückfall des Krebses.
• Resttumor (RD) — im chirurgischen Präparat sind noch Krebszellen vorhanden.
• Adjuvante Behandlung — nach der Operation durchgeführte Behandlung.
• Post-neoadjuvante Situation — die Zeit nach der neoadjuvanten Therapie und der Operation, in der Patientinnen mit Resttumor möglicherweise eine zusätzliche Behandlung erhalten.
• Hazard Ratio (HR) — eine Zahl, die das Risiko zwischen zwei Gruppen vergleicht. Ein HR unter 1,0 bedeutet, dass die Behandlungsgruppe besser abgeschnitten hat. Zum Beispiel bedeutet ein HR von 0,50, dass das Risiko eines Ereignisses etwa halbiert wurde.
• Residual-Cancer-Burden-(RCB)-Index — ein Bewertungssystem, das Messwerte des Haupttumors (seine Größe und die Dichte der Krebszellen darin) sowie Lymphknotenmetastasen (wie viele Knoten betroffen sind und wie groß die Ablagerungen sind) kombiniert. Es ordnet Präparate in vier Klassen ein: RCB 0 (entspricht der pCR), RCB I, RCB II und RCB III. Ein höherer RCB-Score bedeutet mehr verbliebene Erkrankung und ein höheres Rezidivrisiko.

Die Übersicht weist zudem darauf hin, dass verbliebene Erkrankung mittels verschiedener Biomarker zur Risikobewertung beurteilt werden kann. Biomarker sind biologische Messwerte. Zu diesen Biomarkern gehören Ki67, ein Marker für die Zellteilungsrate, sowie TILs (tumorinfiltrierende Lymphozyten), also Immunzellen, die im Tumor selbst zu finden sind. Weitere Biomarker sind der RCB-Index, Genexpressionsmuster und genetische Veränderungen.

Wie diese Übersicht erstellt wurde

Es handelt sich um eine narrative Übersicht — eine strukturierte Zusammenfassung bestehender Evidenz statt einer neuen Studie. Die Autoren durchsuchten wichtige wissenschaftliche Datenbanken, darunter PubMed, sowie Konferenzbeiträge der führenden onkologischen Kongresse.

Die Suche deckte Daten bis zum 1. August 2022 ab. Die Übersicht beschreibt zwei Kategorien von Therapien: Strategien, die bereits für den klinischen Einsatz zugelassen sind, und solche, die noch in klinischen Studien untersucht werden. Die Autoren fassen abgeschlossene, die Praxis ändernde Studien sowie laufende Phase-II- und Phase-III-Studien in zusammenfassenden Tabellen zusammen.

Wie häufig wird der Tumor durch die Behandlung eliminiert? Raten nach Krebs-Subtyp

Die Wahrscheinlichkeit, nach neoadjuvanter Therapie eine pCR zu erreichen, unterscheidet sich je nach Krebs-Subtyp deutlich. Das Verständnis dieser Zahlen hilft zu erklären, warum manche Patientinnen nach der Operation mehr Behandlung benötigen und andere weniger.

• Hormonrezeptorpositiv, HER2-negativ (HR+/HER2−) ist der häufigste Subtyp und tritt bei etwa 70 % der Patientinnen auf. Die pCR-Rate ist hier am niedrigsten: 8,3 %.
• HER2-positiv und hormonrezeptorpositiv (HER2+/HR+) macht insgesamt etwa 20 % der Fälle aus. Die pCR-Rate beträgt 18,7 %.
• HER2-positiv und hormonrezeptornegativ (HER2+/HR−) weist eine pCR-Rate von 38,9 % auf.
• Dreifach-negatives Mammakarzinom (TNBC) tritt bei etwa 10 % der Patientinnen auf und hat eine pCR-Rate von 31,1 %.

Diese Zahlen stammen aus einer Metaanalyse von Houssami und Kollegen, die 2012 im European Journal of Cancer veröffentlicht wurde. Das Muster ist klar: Je aggressiver die Subtypen sind, desto besser sprechen sie auf eine Chemotherapie in Bezug auf die Tumoreliminierung an. Patientinnen jedoch, die bei diesen Subtypen keine pCR erreichen, haben das höchste Rezidivrisiko.

Dreifach-negatives Mammakarzinom: Chemotherapie, zielgerichtete Medikamente und Immuntherapie

TNBC ist ein aggressiver Subtyp des Mammakarzinoms mit begrenzten Behandlungsoptionen. Die neoadjuvante Kombinationschemotherapie bleibt der Standard für das frühe TNBC bei Tumoren größer als 2 cm oder bei positiven Lymphknoten.

Nur sehr seltene histologische Subtypen — wie sekretorische oder adenoid-zystische Karzinome, die ein niedriges Rezidivrisiko aufweisen — oder sehr frühe Tumoren der Kategorie T1aN0 können möglicherweise auf eine Chemotherapie verzichten.

Die pCR-Raten bei TNBC haben in den vergangenen Jahrzehnten dank neuer Therapiestrategien kontinuierlich zugenommen. Zwei Neuerungen stechen hervor:

• Die Zugabe von Carboplatin zum neoadjuvanten Regime verbesserte die pCR-Raten signifikant: 37 % bei einem Regime ohne Carboplatin gegenüber 52 % bei einem Regime mit Carboplatin.
• Die Zugabe von Pembrolizumab (ein Immun-Checkpoint-Inhibitor) zur neoadjuvanten Chemotherapie erhöhte die pCR-Rate auf bis zu 65 %.

Trotz dieser Verbesserungen erreichen ein erheblicher Anteil der Patientinnen mit TNBC nach Abschluss der neoadjuvanten Chemotherapie keine pCR, und diese Patientinnen sind einem höheren Rezidivrisiko ausgesetzt. Daher wurden mehrere Medikamente im post-neoadjuvanten Setting getestet.

Capecitabin: Die erste zugelassene post-neoadjuvante Behandlung

Die CREATE-X-Studie war die erste Phase-III-Studie, die einen Nutzen durch die Gabe von zusätzlichem Capecitabine (ein orales Chemotherapeutikum) nach Abschluss der neoadjuvanten Chemotherapie nachweisen konnte. In dieser Studie wurden 910 Patientinnen mit HER2-negativer Erkrankung und Resttumor nach neoadjuvanter Chemotherapie mit Anthracyclinen und Taxanen randomisiert entweder einer Beobachtung (keine weitere Behandlung) oder sechs bis acht Zyklen adjuvanter Capecitabine-Therapie zugeordnet.

Sowohl das ereignisfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben waren in der Capecitabine-Gruppe signifikant besser, und der Nutzen war in der TNBC-Subgruppe besonders stark. Hier sind die detaillierten Ergebnisse:

• Alle HER2-negativen Patientinnen (910): 5-Jahres-ereignisfreies Überleben 74,1 % mit Capecitabine versus 67,6 % ohne adjuvante Therapie (HR 0,70); 5-Jahres-Gesamtüberleben 89,2 % versus 83,6 % (HR 0,59).
• TNBC-Subgruppe (286 Patientinnen): 5-Jahres-ereignisfreies Überleben 69,8 % versus 56,1 % (HR 0,58, 95-%-Konfidenzintervall 0,39–0,87); 5-Jahres-Gesamtüberleben 78,8 % versus 70,3 % (HR 0,52, 95-%-KI 0,30–0,90).

Die post-neoadjuvante Capecitabine-Therapie ist heute der Standard für Patientinnen mit TNBC, die nach Abschluss der neoadjuvanten Chemotherapie einen Resttumor aufweisen.

Olaparib für Patientinnen mit erblichen BRCA-Mutationen

Unter den Patientinnen mit TNBC bilden diejenigen, die Keimbahnmutationen (erbliche Mutationen) in BRCA1 oder BRCA2 tragen, eine eigene Hochrisiko-Subgruppe. Die OlympiA-Studie testete ein Jahr orale Olaparib-Therapie bei Patientinnen mit hochrisktem HER2-negativem frühem Mammakarzinom und einer Keimbahn-BRCA-Mutation. Olaparib ist ein PARP-Inhibitor, ein Arzneimittel, das ein DNA-Reparaturenzym blockiert, auf das Krebszellen angewiesen sind. Olaparib wurde entweder nach der Operation oder nach der neoadjuvanten Behandlung verabreicht.

Die zweite vorab festgelegte Analyse des Gesamtüberlebens zeigte 4-Jahres-Überlebensraten von 89,8 % mit Olaparib versus 86,4 % mit Placebo. Das entspricht einer absoluten Verbesserung von 3,4 Prozentpunkten (HR 0,68, 98,5-%-KI 0,47–0,97; p=0,009).

Die aktualisierten Ergebnisse für das invasionsfreie Überleben und das fernmetastasenfreie Überleben entsprachen den früheren Befunden. Beide zugunsten von Olaparib:

• Invasionsfreies Überleben: HR 0,63 (95-%-KI 0,50–0,78).
• Fernmetastasenfreies Überleben: HR 0,61 (95-%-KI 0,48–0,77).
• 3-Jahres-fernmetastasenfreies Überleben in der HER2-negativen/TNBC-Gruppe (1.509 Patientinnen): 86,5 % mit Olaparib versus 79,1 % mit Placebo (HR 0,61).

Ansätze, die nicht funktioniert haben

Nicht jede getestete Strategie war erfolgreich, und der Bericht dokumentiert diese negativen Ergebnisse klar.

In der BRE12-158-Studie wurden Resttumoren nach neoadjuvanter Chemotherapie mit einem Next-Generation-Sequencing-Assay (ein Test, der den genetischen Code des Tumors liest) sequenziert. Die Patientinnen wurden dann randomisiert entweder vier Zyklen genomisch zielgerichteter Therapie — Behandlung, die auf die spezifischen Mutationen abgestimmt war — versus der Wahltherapie des behandelnden Arztes erhalten. Die Studie kann nicht nachweisen, dass die personalisierte Therapie der Standardtherapie überlegen ist.

Eine anschließende Phase-III-Studie der ECOG-ACRIN-Gruppe testete post-neoadjuvantes Carboplatin oder Cisplatin gegen Capecitabine bei TNBC-Patientinnen mit Resttumor. Auch diese Studie kann keine Überlegenheit der Platinpräparate zeigen. Tatsächlich sprachen die Zahlen für Capecitabine: Das 3-Jahres-invasionsfreie Überleben betrug 42,8 % mit Platin versus 53,5 % mit Capecitabine (HR 1,16, was ein höheres Ereignisrisiko bei Platin bedeutet).

Immuntherapie beim frühen TNBC

Die Immuntherapie hat die Behandlung mehrerer Krebsarten, einschließlich des Mammakarzinoms, verändert. Mehrere klinische Studien beim frühen TNBC haben Verbesserungen der pCR-Raten gezeigt, wenn die Immuntherapie zur Standardchemotherapie hinzugefügt wird.

KEYNOTE-522 bewertete die Zugabe von Pembrolizumab zur neoadjuvanten Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel, gefolgt von Doxorubicin-Cyclophosphamid, bei Patientinnen mit TNBC im Stadium II–III (1.174 eingeschlossene Patientinnen).

• pCR-Rate: 64,8 % mit Pembrolizumab versus 51,2 % ohne (95-%-KI 5,4–21,8; p<0,001), was das primäre Studienendpunkt war.
• Das geschätzte ereignisfreie Überleben nach 36 Monaten: 84,5 % in der Pembrolizumab-Gruppe versus 76,8 % in der Standardgruppe (HR 0,63, 95 %-KI 0,48–0,82; p<0,001) — eine absolute Verbesserung um 7,7 Prozentpunkte.

Aufgrund dieser Ergebnisse hat die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA Pembrolizumab in Kombination mit neoadjuvanter Chemotherapie, gefolgt von einer adjuvanten Behandlung mit Pembrolizumab allein, für hochriskantes frühstadiiges TNBC zugelassen. Bemerkenswerterweise war dies die einzige Studie, die ein Platinpräparat im chemotherapeutischen Grundschema enthielt.

IMpassion031 wurde ebenfalls bei TNBC im Stadium II–III durchgeführt (455 Patientinnen), verwendete jedoch einen anderen Immun-Checkpoint-Inhibitor, Atezolizumab, in Kombination mit nab-Paclitaxel und ohne Carboplatin in der neoadjuvanten Phase. Atezolizumab wurde ein Jahr nach der Operation fortgesetzt. Die Zugabe von Atezolizumab führte zu einer statistisch signifikanten Erhöhung der pCR-Rate: 57,6 % versus 41,1 % (95 %-KI 5,9–27,1; p=0,0044). Die Studie war jedoch weder konzipiert noch mit ausreichender Fallzahl ausgestattet, um ereignisfreies Überleben, rezidivfreies Überleben oder Gesamtüberleben zu bewerten. Diese Ergebnisse liegen noch nicht vor. Die Medianwerte für diese Endpunkte wurden in keinem Fall erreicht.

Gepar-Nuevo testete einen dritten Immun-Checkpoint-Inhibitor, Durvalumab, zusammen mit nab-Paclitaxel, gefolgt von einer standardmäßigen anthracyclinbasierten Chemotherapie bei Patientinnen mit TNBC. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt der Verbesserung der pCR nicht. Dennoch verbesserte die Zugabe von Durvalumab das 3-jährige invasive rezidivfreie Überleben von 76,9 % auf 84,9 % und das Gesamtüberleben von 83,2 % auf 95,1 %. Interessanterweise wurde die Immuntherapie in der adjuvanten Phase nicht fortgesetzt. Die Autoren weisen darauf hin, dass die Studie nicht mit ausreichender Fallzahl ausgestattet war, um einen Überlebensunterschied nachzuweisen, sodass diese Ergebnisse weiterer Bestätigung bedürfen.

Die PD-L1-Expression (ein Protein, das an Tumorzellen gemessen wird) ist ein etablierter prädiktiver Biomarker im fortgeschrittenen (metastasierten) Setting, trennt jedoch in der frühen Erkrankung keine Ansprechenden von Nicht-Ansprechenden. Sowohl Patientinnen mit PD-L1-positiven als auch PD-L1-negativen Tumoren profitierten von der Zugabe von Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Der Nutzen der Immuntherapie bei früher Erkrankung scheint unabhängig vom PD-L1-Status zu sein, obwohl PD-L1-positive Tumoren eher ansprechen.

Drei offene Fragen beim TNBC

Die Autoren identifizieren drei wesentliche Fragen, die zukünftige Studien im post-neoadjuvanten Setting beantworten müssen:

1. Was ist das beste chemotherapeutische Grundschema zur Kombination mit Immuntherapie?
2. Wie können Capecitabin und Olaparib in die Behandlung integriert werden, wenn nach der neoadjuvanten Chemotherapie residuale Erkrankung vorliegt?
3. Ist es möglich, die Immuntherapie zu deeskalieren, sobald eine pCR erreicht wurde?

Die erste Frage ist relevant, da das Chemotherapieregime beeinflussen kann, wie gut die Immuntherapie wirkt. In der Phase-II-Studie TONIC wurden Patientinnen mit fortgeschrittenem TNBC randomisiert, um zwei Wochen Induktionstherapie entweder mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Cisplatin oder Bestrahlung zu erhalten, gefolgt von Nivolumab. Patientinnen, die Doxorubicin und Cisplatin als Induktion erhielten, zeigten die höchsten Gesamtansprechraten: 35 % bzw. 23 %. Konsistent damit wurde in der NeoTRIP-Studie, die die Zugabe von Atezolizumab zu einem anthracyclinfreien Chemotherapieregime in der neoadjuvanten Phase testete, keine Steigerung der pCR beobachtet. Diese Effekte können subtil sein und sich aus indirekten Vergleichen zwischen Studien schwer beurteilen lassen. Die Daten deuten jedoch darauf hin, dass die Wahl des chemotherapeutischen Grundschemas einen erheblichen Einfluss auf die Wirksamkeit der Immuntherapie haben könnte.

Für die zweite Frage liegen im frühen Setting noch keine Daten vor. In der aktuellen Praxis kann die adjuvante Behandlung von Patientinnen mit residualem Tumorrest entsprechend dem residualen Krebslast-Index, dem gesamten Rezidivrisiko und dem BRCA-Keimbahnstatus angepasst werden:

• Bei Patientinnen mit hohem Rezidivrisiko kann es angemessen sein, adjuvantes Capecitabin zu verabreichen, wenn residuale Erkrankung vorliegt, und Pembrolizumab fortzusetzen, wenn es während der neoadjuvanten Behandlung begonnen wurde.
• Bei BRCA-mutierten Patientinnen wird Olaparib für ein Jahr empfohlen, wenn das Rezidivrisiko hoch ist.
• Bei Patientinnen mit niedriger residualer Krebslast und niedrigem gesamten Rezidivrisiko kann die Fortsetzung von Pembrolizumab allein eine angemessene Option sein, wenn während der neoadjuvanten Phase keine immunbedingten Nebenwirkungen auftraten.

Die ungelöste Frage ist, ob ein PARP-Inhibitor zu Pembrolizumab hinzugefügt werden sollte, wenn Pembrolizumab in der neoadjuvanten Phase verwendet wird. Die potenziellen Nebenwirkungen dieser Kombination müssen sorgfältig abgewogen werden, da im frühen Setting noch keine robusten Daten vorliegen.

Zur dritten Frage zeigte KEYNOTE-522, dass die Zugabe von Pembrolizumab für Patientinnen, die eine pCR erreichten, mit nur einer 2 %igen Verbesserung des 3-jährigen ereignisfreien Überlebens verbunden war, während bei Patientinnen ohne pCR ein 10 %-iger Unterschied beobachtet wurde. Dies hat die Frage aufgeworfen, ob die adjuvante Behandlung für Patientinnen reduziert werden könnte, die mit der Chemo-Immuntherapie eine pCR erreichen. Da jedoch prospektive Evidenz fehlt, sollte Pembrolizumab in der adjuvanten Behandlung auch bei Patientinnen mit pCR weiterhin als Standardtherapie betrachtet werden.

HER2-positiver Brustkrebs: T-DM1 und darüber hinaus

Für Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs, die nach der neoadjuvanten Chemotherapie residuale Erkrankung aufweisen, ist der etablierte post-neoadjuvante Standard T-DM1 (Trastuzumab-Emtansin), ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ein Wirkstoff, der eine chemotherapeutische Substanz mit einem Antikörper verbindet, der HER2-positive Krebszellen gezielt anspricht).

Die KATHERINE-Studie rekrutierte 1.486 Patientinnen mit residualem invasivem Tumor nach neoadjuvanter Behandlung und verglich T-DM1 mit Trastuzumab allein. Das 3-jährige invasive rezidivfreie Überleben betrug 88,3 % mit T-DM1 versus 77,0 % mit Trastuzumab (HR 0,50) — eines der größten Behandlungseffekte, die in diesem Setting berichtet wurden.

Die ExteNET-Studie testete eine erweiterte adjuvante Neratinib-Therapie (ein orales HER2-Zielmedikament) versus Placebo. In der Gesamtpopulation von 2.840 Patientinnen und Patienten:

• 5-jährige invasivereignisfreies Überleben: 90,8 % versus 85,7 % (HR 0,58).
• 8-jähriges Gesamtüberleben: 91,5 % versus 89,4 % (HR 0,79).

Das Nutzen-Signal war am stärksten bei den 1.334 Patientinnen und Patienten mit hormonrezeptorpositiver Erkrankung, die Neratinib innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Trastuzumab-Therapie begonnen hatten.

Mehrere laufende Studien treiben dieses Feld weiter voran. DESTINY-Breast05 vergleicht das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat der nächsten Generation T-DXd (Trastuzumab Deruxtecan) mit T-DM1 bei Patientinnen und Patienten mit Resttumor nach neoadjuvanter Behandlung, wobei das invasivereignisfreie Überleben als Endpunkt dient. DESTINY-Breast11 testet T-DXd im neoadjuvanten Setting. CompassHER2-RD fügt Tucatinib (ein orales HER2-Inhibitor) zu T-DM1 hinzu, während Astefania T-DM1 mit der Immuntherapie Atezolizumab kombiniert.

Auch eine Dosisreduktion (De-Eskalation) wird untersucht. DECRESCENDO weist die Behandlung basierend auf der verbleibenden Resttumorlast zu — Patientinnen und Patienten mit RCB 0 erhalten Pertuzumab und Trastuzumab, jene mit RCB 1 erhalten T-DM1, und jene mit RCB 2 oder höher erhalten eine anthracyclinbasierte Chemotherapie gefolgt von T-DM1. PHERGAIN-2 testet eine chemotherapiefreie, auf dem pathologischen Komplettremission (pCR) basierte Strategie. Andere Studien testen das orale HER2-Medikament Pyrotinib im post-neoadjuvanten Setting (ATP und NCT04973319).

Hormonrezeptorpositives, HER2-negatives Mammakarzinom: CDK 4/6-Inhibitoren

Hormonrezeptorpositives, HER2-negatives Krankheitsbild ist die häufigste Subtyp, und seine post-neoadjuvanten Behandlungsoptionen haben sich in letzter Zeit erweitert. Die Hauptklasse der untersuchten Medikamente sind die CDK 4/6-Inhibitoren — Medikamente, die zwei Proteine (CDK 4 und CDK 6) blockieren, die den Zellteilungsprozess von Krebszellen unterstützen.

Zwei Studien testeten Palbociclib, und keine zeigte einen klaren Nutzen:

• PALLAS (5.796 Patientinnen und Patienten): Palbociclib plus endokrine Therapie versus alleinige endokrine Therapie. 4-jähriges invasivereignisfreies Überleben: 84,2 % versus 84,5 % (HR 0,96).
• PENELOPE-B (1.250 Patientinnen und Patienten): Palbociclib versus Placebo. 3-jähriges invasivereignisfreies Überleben: 81,2 % versus 77,7 % (HR 0,93).

Im Gegensatz dazu zeigte Abemaciclib — ein anderer CDK 4/6-Inhibitor — einen Nutzen in der MonarchE-Studie:

• Gesamtpopulation (5.637 Patientinnen und Patienten): 3-jähriges invasivereignisfreies Überleben 88,8 % mit Abemaciclib plus endokrine Therapie versus 83,4 % mit alleiniger endokrine Therapie (HR 0,69); 3-jähriges fernrezidivfreies Überleben 90,3 % versus 86,1 % (HR 0,68).
• Patientinnen und Patienten, die zuvor eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten hatten (2.087 Patientinnen und Patienten): 3-jähriges invasivereignisfreies Überleben HR 0,69.

Olaparib spielt ebenfalls eine Rolle in diesem Subtyp. In der hormonrezeptorpositiven Untergruppe der OlympiA-Studie (325 Patientinnen und Patienten) betrug das 3-jährige invasivereignisfreie Überleben 83,5 % mit Olaparib versus 77,2 % mit Placebo (HR 0,70).

Auch Immuntherapien werden hier erforscht. CheckMate 7FL (NCT04109066) testet Nivolumab, der der Chemotherapie bei Hochrisiko-Frühstadium hinzugefügt wird, vor und nach der Operation, gefolgt von einer endokrine Therapie. Eine parallele Studie (NCT03725059) bewertet Pembrolizumab in derselben Population. Die RSBNAT-Studie stratifiziert die Behandlung gemäß dem Rezidivrisiko, das aus mehreren Genen berechnet wird.

Laufende klinische Studien: Was wird derzeit getestet?

Der Überblick katalogisiert mehr als zwanzig laufende Phase-II- und Phase-III-Studien im post-neoadjuvanten Setting. Highlights umfassen:

• SASCIA (NCT04595565, Phase III): vergleicht das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Sacituzumab Govitecan mit der Wahl des Arztes zwischen Capecitabin oder platinbasierter Chemotherapie bei Patientinnen und Patienten mit HER2-negativem Krankheitsbild und TNBC mit Resttumor nach neoadjuvanter Chemotherapie.
• SWOG S1418/BR006 (NCT02954874, Phase III): Beobachtung versus Pembrolizumab bei Hochrisiko-Patientinnen und -Patienten nach neoadjuvanter Chemotherapie.
• A-Brave (NCT02926196, Phase III): Immuntherapie mit Avelumab versus Beobachtung bei Hochrisikopatientinnen nach neoadjuvanter Chemotherapie.
• ASPRIA (NCT04434040, Phase II): Sacituzumab plus Atezolizumab bei Patientinnen mit Resttumor und nachweisbarer zirkulierender TumordNA nach neoadjuvanter Chemotherapie. Das primäre Endpunkt ist die Rate der nicht mehr messbaren ctDNA nach sechs Zyklen.
• BreastImmune03 (NCT03818685, Phase II): Strahlentherapie plus Nivolumab und Ipilimumab versus Strahlentherapie plus Capecitabin bei Resttumor.
• PERSEVERE (NCT04849364, Phase II): Zuweisung der Behandlung basierend auf dem genomischen Weg mittels ctDNA-Ergebnissen, mit Talazoparib, Atezolizumab, Inavolisib oder Capecitabin in verschiedenen Kombinationen.
• PHOENIX (NCT03740893, Phase IIa): Testet den ATR-Kinase-Inhibitor AZD6738, Olaparib und Durvalumab bei Resttumor, wobei die Veränderung des Ki67-Proliferationsindex als Endpunkt dient.
• APOLLO (NCT04501523, Phase II): Nutzt ctDNA zur Steuerung der Behandlung mit dem Anti-PD-1-Antikörper Tislelizumab plus Capecitabin, Capecitabin allein oder einer Nachbeobachtung.
• OXEL (NCT03487666, Phase II): Nivolumab, Capecitabin oder die Kombination beider Wirkstoffe.
• ZEST (NCT04915755, Phase III): Niraparib versus Placebo bei Patientinnen mit nachweisbarer ctDNA nach Operation oder adjuvanter Therapie, einschließlich solcher mit BRCA-Mutationen.
• COGNITION-GUIDE (NCT05332561, Phase II): Eine siebenarmige "Umbrella"-Studie mit genomikgesteuerter Therapie — einschließlich Immuntherapie, PARP-Inhibitoren, Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten, PI3K-Inhibitoren, AKT-Inhibitoren und Anti-HER2-Therapie — bei Hochrisikopatientinnen mit Resttumor.

Weitere kleinere Studien testen Atorvastatin mit oder ohne Capecitabin und messen zirkulierende Tumorzellen nach sechs Monaten. Andere Studien untersuchen T-DM1 in Kombination mit einem Impfstoff (TPIV100) sowie Sargramostim. Weitere Studien testen Epirubicin oder Pirarubicin versus Cyclophosphamid sowie platinbasierte Chemotherapie versus Capecitabin. Zusätzlich werden Studien zur Vitamin-D-Supplementierung bei Patientinnen mit Vitamin-D-Mangel vor und nach der neoadjuvanten Behandlung durchgeführt.

Wichtige Ergebnisse auf einen Blick

• Patientinnen, die nach neoadjuvanter Chemotherapie eine pCR erreichen, haben niedrigere Raten an Rückfällen und Todesfällen; Patientinnen mit Resttumor sind die Zielgruppe für eine zusätzliche Behandlung.
• Capecitabin ist für Patientinnen mit TNBC und Resttumor nach neoadjuvanter Chemotherapie zugelassen. In der TNBC-Untergruppe der CREATE-X-Studie reduzierte es das 5-Jahres-Risiko für ein rezidivfreies Überleben um 42 % (HR 0,58) und das Risiko für das Gesamtüberleben um 48 % (HR 0,52).
• T-DM1 ist für Patientinnen mit HER2-positivem Brustkrebs und Resttumor zugelassen. Die KATHERINE-Studie zeigte ein invasives rezidivfreies Überleben nach 3 Jahren von 88,3 % versus 77,0 % (HR 0,50).
• Olaparib über einen Zeitraum von einem Jahr bringt Patientinnen mit Keimbahn-BRCA-Mutationen einen Nutzen, mit einer absoluten Verbesserung des 4-Jahres-Gesamtüberlebens um 3,4 Prozentpunkte (89,8 % vs. 86,4 %).
• Pembrolizumab verbesserte die pCR-Rate (64,8 % vs. 51,2 %) und das ereignisfreie Überleben nach 36 Monaten (84,5 % vs. 76,8 %) bei Hochrisiko-Frühstadien von TNBC.
• Abemaciclib verbesserte das invasive rezidivfreie Überleben nach 3 Jahren bei hormonrezeptorpositivem Brustkrebs (88,8 % vs. 83,4 %, HR 0,69), während Palbociclib dies nicht tat.
• Platin-Chemotherapie und genomisches Matching könnten Capecitabin oder die Standardtherapie bei TNBC mit Resttumor nicht übertreffen.

Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patientinnen?

Die Phase nach der neoadjuvanten Behandlung hat sich zu einem der dynamischsten Bereiche in der Brustkrebsbehandlung entwickelt. Für Patientinnen hat dies eine direkte praktische Bedeutung: Die Menge des bei der Operation verbleibenden Tumors wird nun genutzt, um zu entscheiden, ob eine zusätzliche Behandlung hinzugefügt wird.

Wenn Sie an einem dreifach-negativen Mammakarzinom erkrankt sind und nach der neoadjuvanten Chemotherapie noch Tumorgewebe verbleibt, kann Ihnen Capecitabin angeboten werden. Wenn Sie eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation tragen, kann ein Jahr Olaparib empfohlen werden. Bei HER2-positiver Erkrankung mit Resttumor ist T-DM1 der Standard. Wenn Ihr Krebs hormonrezeptorpositiv und HER2-negativ ist und Hochrisikomerkmale wie positive Lymphknoten aufweist, kann eine Kombination aus Abemaciclib und einer endokrinen Therapie zur Diskussion stehen.

Patienten, die eine pathologische Komplettremission erreichen, stehen vor einer anderen Gesprächssituation. Ihr Risiko ist geringer, und eine Reduktion der Behandlung (De-Eskalation) kann angesprochen werden – die Überprüfung betont jedoch Vorsicht. Das Management eines Patienten mit pathologischer Komplettremission ist multifaktoriell und erfordert eine multidisziplinäre Besprechung. Das Entfernen zu vieler Behandlungsbestandteile könnte schädlich sein.

Die Überprüfung hebt auch die wachsende Rolle von Biomarkern zur Anpassung der Entscheidungen hervor. Dazu gehören Ki67, tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs), der RCB-Index, Genexpressionsprofile, genetische Veränderungen und zirkulierende TumordNA – Fragmente der TumordNA, die im Blut nachweisbar sind. Mehrere laufende Studien sind speziell darauf ausgelegt, ctDNA zu nutzen, um zu bestimmen, wer mehr Behandlung erhält und wer sicher weniger Behandlung erhalten kann.

Einschränkungen: Was diese Forschung uns nicht sagen kann

Es bleiben mehrere wichtige Lücken bestehen.

Erstens sind viele der Überlebensdaten zur Immuntherapie noch unreif. In IMpassion031 geben die Autoren explizit an, dass die Studie nicht dafür ausgelegt war, das ereignisfreie Überleben, das rezidivfreie Überleben oder das Gesamtüberleben zu bewerten. Für diese Endpunkte wurden noch keine Medianwerte erreicht.

Zweitens stammen einige ermutigende Ergebnisse aus Studien, die nicht dazu konzipiert waren, einen Überlebensvorteil nachzuweisen. Die Befunde von Gepar-Nuevo stammen aus einer Studie, die ihren primären Endpunkt der Verbesserung der pathologischen Komplettremission nicht erreichte. Die Studie war nicht dafür ausgelegt, einen Unterschied im Überleben zu erkennen. Die Befunde zeigten ein verbessertes invasives rezidivfreies Überleben nach 3 Jahren von 76,9 % auf 84,9 % und das Gesamtüberleben von 83,2 % auf 95,1 %. Die Autoren fordern eine weitere Bestätigung.

Drittens identifiziert der PD-L1-Test, der die Entscheidungen zur Immuntherapie bei fortgeschrittener Erkrankung lenkt, nicht, wer im frühen Stadium profitieren wird. Dies erschwert die Patientenauswahl.

Viertens sind Vergleiche zwischen Studien indirekt. Die Beobachtungen von TONIC und NeoTRIP darüber, welches Chemotherapeutikum-Basisregime am besten mit der Immuntherapie funktioniert, stammen aus verschiedenen Studien und nicht aus einem direkten Vergleich. Die Überprüfung weist darauf hin, dass extrem große Studien erforderlich wären, um diese Frage endgültig zu beantworten.

Schließlich fehlen für mehrere wichtige klinische Fragen – wie die Kombination eines PARP-Inhibitors mit Pembrolizumab – robuste Daten im frühen Stadium. Die Autoren der Überprüfung erkennen auch an, dass ihre Überprüfung auf Literatur und Konferenzbeiträgen basiert, die bis zum 1. August 2022 verfügbar waren, sodass die Schlussfolgerungen die damalige Evidenz widerspiegeln.

Empfehlungen und praktische Ratschläge

1. Verstehen Sie Ihren Status des Resttumors. Fragen Sie Ihr Onkologieteam, ob Sie eine pathologische Komplettremission erreicht haben oder ob Resttumor gefunden wurde, und wie hoch der RCB-Score war. Dieses Ergebnis bestimmt die nächste Behandlungsentscheidung.
2. Fragen Sie nach einer Keimbahn-Genetiktestung, wenn Sie an einem dreifach-negativen Mammakarzinom oder einem anderen Hochrisikomermal erkrankt sind, da der Status der BRCA1/2-Mutation bestimmt, ob Olaparib eine Option ist.
3. Erörtern Sie Ihre subtypspezifischen Optionen nach der neoadjuvanten Therapie: Capecitabin für dreifach-negatives Mammakarzinom mit Resttumor, T-DM1 für HER2-positiven Resttumor, Abemaciclib plus endokrine Therapie für Hochrisiko-hormonrezeptorpositive Erkrankung.
4. Fragen Sie, ob Sie für eine klinische Studie in Frage kommen. Mehr als zwanzig Studien rekrutieren aktiv und testen neue Medikamente, Kombinationen und ctDNA-gesteuerte Strategien.
5. Erwarten Sie eine multidisziplinäre Besprechung, wenn Sie eine pathologische Komplettremission erreicht haben, da die Entscheidung zur Reduktion der Behandlung nicht einfach ist und Eingaben aus Chirurgie, Strahlentherapie, Pathologie und medizinischer Onkologie erfordert.
6. Melden Sie alle immunbedingten Nebenwirkungen während der Immuntherapie, da diese beeinflussen, ob das Medikament nach der Operation fortgesetzt werden kann.

Häufig gestellte Fragen

Was bedeutet es, wenn nach der Chemotherapie vor der Operation noch Tumorreste vorhanden sind?

Im bei der Operation entfernten Gewebe verbleibende Krebszellen werden als Resttumor bezeichnet. Patienten mit Resttumor haben ein höheres Risiko, dass die Krebskrankheit zurückkehrt, als diejenigen, deren Tumor vollständig verschwunden ist. Daher kann nach der Operation eine zusätzliche Behandlung diskutiert werden. Die Menge des verbliebenen Tumors wird nun verwendet, um zu entscheiden, ob mehr Behandlung hinzugefügt wird.

Was ist eine pathologische Komplettremission (pCR)?

Eine pathologische Komplettremission bedeutet, dass im bei der Operation entfernten Gewebe keine nachweisbaren invasiven Krebszellen gefunden wurden. Patientinnen und Patienten, die eine pCR erreichen, haben ein geringeres Risiko, dass der Krebs zurückkehrt. In einer gepoolten Analyse von 11.955 Patientinnen und Patienten hatten diejenigen, die nach der Chemotherapie vor der Operation eine pCR erzielten, ein besseres langfristiges Überleben als Patientinnen und Patienten mit verbliebenem Tumor.

Welche zusätzliche Behandlung könnte mir bei einem dreifach-negativen Mammakarzinom mit verbliebenem Tumor nach der voroperativen Chemotherapie angeboten werden?

Capecitabine, ein orales Chemotherapeutikum, ist heute Standard für Patientinnen und Patienten mit dreifach-negativem Mammakarzinom und residualem Krankheitsbefall nach der voroperativen Chemotherapie. In der CREATE-X-Studie an 910 Patientinnen und Patienten mit HER2-negativem Befund wies die Untergruppe der 286 Patientinnen und Patienten mit dreifach-negativem Mammakarzinom bei Gabe von Capecitabine ein besseres ereignisfreies Überleben und Gesamtüberleben auf als bei keiner weiteren Behandlung.

Ich habe ein HER2-positives Mammakarzinom und es verblieb Tumor im Operationsgebiet. Was ist die Standard-Zusatzbehandlung?

T-DM1 (Trastuzumab emtansine) ist die etablierte Behandlung nach der Operation für Patientinnen und Patienten mit HER2-positivem Befund und residualem Krankheitsbefall. In der KATHERINE-Studie an 1.486 Patientinnen und Patienten betrug das invasive ereignisfreie Überleben nach drei Jahren mit T-DM1 88,3 % gegenüber 77,0 % mit Trastuzumab allein. T-DM1 koppelt eine chemotherapeutische Wirkstoffkomponente an einen Antikörper, der HER2-positive Krebszellen gezielt anspricht.

Ändert eine BRCA-Mutation meine Behandlungsoptionen nach der Operation?

Ja. Wenn Sie eine vererbte BRCA1- oder BRCA2-Mutation tragen, kann bei hohem Rezidivrisiko ein Jahr Therapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib empfohlen werden. In der OlympiA-Studie betrug das vierjährige Gesamtüberleben mit Olaparib 89,8 % gegenüber 86,4 % mit Placebo, was einer absoluten Verbesserung von 3,4 Prozentpunkten entspricht. Fragen Sie Ihr Behandlungsteam nach einem Keimbahn-Genetiktest.

Was bedeutet ein Hazard Ratio (HR) unter 1,0 in diesen Studien?

Ein Hazard Ratio vergleicht das Risiko zwischen zwei Gruppen. Ein Wert unter 1,0 bedeutet, dass die Behandlungsgruppe besser abgeschnitten hat. Beispielsweise bedeutet ein Hazard Ratio von 0,50, dass das Risiko für ein Ereignis etwa halbiert wurde. In der KATHERINE-Studie betrug das Hazard Ratio für das invasive ereignisfreie Überleben mit T-DM1 versus Trastuzumab 0,50.

Kann die Behandlung nach der Operation reduziert werden, wenn mein Tumor vollständig verschwunden ist?

Eine Reduktion der Behandlung kann bei Erreichen einer pCR erwogen werden, da Ihr Risiko geringer ist. Die Überprüfung betont jedoch die Vorsicht: Das Management einer Patientin oder eines Patienten mit pCR ist multifaktoriell und erfordert eine multidisziplinäre Diskussion; das Weglassen zu vieler Behandlungsbestandteile könnte schädlich sein. Mangels prospektiver Evidenz gilt die Fortsetzung der Therapie mit Pembrolizumab nach der Operation auch bei Patientinnen und Patienten mit pCR weiterhin als Standard.

Wenn nach der voroperativen Chemotherapie beim frühen Mammakarzinom noch Tumor verbleibt, wann sollte ich eine zweite Meinung zur Behandlung nach der Operation einholen?

Wenn bei der Operation residualer Krankheitsbefall verbleibt, hängt der nächste Schritt vom Subtyp und dem Risiko ab. Die Optionen sind Capecitabine bei dreifach-negativem Befund, T-DM1 bei HER2-positivem Befund, Abemaciclib plus endokrine Therapie bei hohem Risiko bei hormonrezeptorpositivem Befund sowie ein Jahr Olaparib bei Keimbahn-BRCA-Mutationen. Da sich diese Optionen unterscheiden und mehr als zwanzig Studien rekrutieren, kann eine zweite Meinung helfen, Ihren Status des residualen Krankheitsbefalls, den RCB-Score und die Ergebnisse der Keimbahn-Testung zu bestätigen. Eine zweite Meinung kann auch klären, welche zusätzliche Behandlung passt. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Post-Neoadjuvant Treatment Strategies for Patients with Early Breast Cancer

Publication details: Published in Cancers (MDPI), 2022, volume 14, article 5467. DOI: 10.3390/cancers14215467. Published online 7 November 2022. This is an open-access article distributed under the Creative Commons Attribution (CC BY) license.

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for educational purposes and does not replace individual medical advice. Patients should discuss their own treatment options with their oncology team.